A evolução de terapias baseadas em corticosteroides para o tratamento da asma

Defesa de Trabalho de Conclusão de Curso

Aluno: Thalles Diório Peixoto
Orientadora: Profa. Dra. Carlota de
Oliveira Rangel Yagui

“A diferença entre um remédio e um veneno está só na dosagem”
Paracelso – Médico e físico do séc. XVI

INTRODUÇÃO

OBJETIVO

MATERIAIS E MÉTODOS

RESULTADOS

CONCLUSÃO

 Asma: doença inflamatória crônica das vias
aéreas
 Afeta cerca de 300 milhões de pessoas no
mundo
 Brasil: 8º lugar em
prevalência

 Corticosteroides:
◦ Potentes anti-inflamatórios
◦ Classe terapêutica estudada para o tratamento da
asma desde 1900
◦ Diversos avanços na classe durante o séc. XX, tanto
molecularmente quanto nos dispositivos de
veiculação e mesmo evoluções ambientais
◦ Tratamento de escolha para a maioria dos pacientes
asmáticos

O objetivo do presente trabalho é revisar e analisar
criticamente a literatura científica sobre a evolução
do uso de corticosteroides no tratamento da asma,
discorrendo e analisando o rico histórico de
mudanças e progressos dessa classe terapêutica ao
longo da cronologia médica e farmacêutica global,
com intuito de inferir a viabilidade de novos
tratamentos com tais moléculas nessa patologia.

 Revisão da literatura internacional e guidelines
 Bases de Dados
◦ Pubmed/Medline
◦ ISI Web of Knowledge
◦ SCOPUS

 Palavras-chave:  Critérios (Inclusão)
◦ Asthma ◦ De 1990 até 2012
◦ Corticosteroids ◦ Idiomas aceitos:
◦ Inhaler  inglês, português, espanhol
ou italiano
◦ Metered-dose inhaler
◦ Hydrofluoroalkane  Critérios (Exclusão)
◦ Foco puramente ambiental
◦ Chlorofluorocarbon na discussão sobre os
◦ Epidemiology propelentes CFC e HFA
◦ Artigos sobre questões
anatômicas da asma
◦ Tratamentos
não medicamentosos

 Corticosteroides na asma:
◦ Mais potente e efetivo tratamento disponível para
asma atualmente
◦ Amplo espectro de ação anti-inflamatória nas vias
aéreas
◦ Seu uso constante auxilia a reduzir as consequências
fisiológicas da asma (edema de
mucosa, hipersecreção e remodelamento das vias
aéreas)

 Cortisol:
◦ Hormônio corticosteroide humano, produzido pela
glândula suprarrenal
◦ Diretamente envolvido na resposta ao estresse
◦ Uso farmacológico: potente imunossupressor e anti-
inflamatório
◦ A cortisona (derivado desse hormônio) foi a
molécula pioneira para comprovação da alta eficácia
dessa classe no tratamento sintomático de doenças
inflamatórias, dentre elas a asma

 Uso de terapias anti-inflamatórias na asma:
◦ Corticosteroides inalatórios (CIs) – mais potente e
efetivo grupo de moléculas
◦ Estabilizadores de mastócitos – Ex. cromoglicato
sódico (tratamento de crianças com asma leve)
◦ Antagonistas de receptores de leucotrienos – Ex.
montelucaste (têm como alvo a síntese e a atividade
desses mediadores inflamatórios essenciais)

Tabela 1: Medicações recomendadas de acordo com a intensidade da asma em adultos e crianças maiores de 5 anos.
Grau de Outras opções
Medicação de controle diário
intensidade de tratamento

Etapa 1
Não necessário ---
Intermitente*

• Teofilina de liberação
Etapa 2 Corticoide inalatório (CI) de lenta;
Leve Persistente baixa dose • Cromona;
• Modificador de leucotrieno

• CI média dose + teofilina
de liberação lenta, ou
• CI média dose + β2
Etapa 3
CI de média dose agonista de longa ação, ou
Moderada Persistente
• CI alta dose, ou
• CI dose média +
modificador de leucotrieno

CI dose elevada + um ou mais
dos seguintes, se necessário:
Etapa 4 - teofilina de liberação lenta;
---
Grave Persistente - β2 agonista de longa ação;
- modificador de leucotrieno;
- glicocorticoide oral.
Em todos os níveis: em adição ao medicamento de controle diário, β2 agonista de curta ação pode ser necessário para alívio dos
sintomas, mas não devem ser usados mais do que 3 a 4 vezes ao dia. A educação do paciente é necessária em todas as etapas.
* Pacientes com asma intermitente, mas exacerbações graves, devem ser tratados como tendo asma moderada persistente.

Fonte: Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. 2011.

 Benefícios clínicos dos CIs:
◦ Melhoram os sintomas da asma e a função pulmonar
◦ Diminuem a necessidade de medicações de resgate
◦ Diminuem os índices de exacerbações agudas e
assistência emergencial, quando o paciente faz uso
regular da terapêutica com CIs
◦ Reduz a evolução das alterações da mucosa
(remodelamento das vias aéreas)

 Segurança e biodisponibilidade dos CIs:
◦ Anos 50: uso pela via intramuscular: baixa
segurança devido aos efeitos do cortisol sistêmico
◦ Atualmente: predomínio da terapia inalatória
 Ainda hoje existem tratamentos com corticosteroides
orais na asma, pricipalmente naqueles pacientes que
são sensíveis à terapêutica inalatória e em crises
 Efeitos adversos principais no uso contínuo de corticoides
sistêmicos: osteoporose, aumento da pressão
intraocular, catarata, adelgaçamento e equimoses da pele e
descompensação da glicemia

 Inaladores de dose dosimetrada (MDI-spray):
◦ Grande evolução na veiculação dos ativos até o
órgão alvo (pulmão)
◦ Necessário uso de gás propelente (questões
ambientais envolvidas)
◦ Pode causar efeitos adversos orais, como candidíase,
devido à deposição do agente imunossupressor na
mucosa da boca

 Moléculas principais dessa classe terapêutica:
◦ beclometasona
◦ fluticasona
◦ mometasona
◦ ciclesonida
 Uso como sprays (inalatórios orais ou nasais)
ou pó secos (inalatórios orais)

 Ciclesonida:
◦ CI inalatório mais recentemente introduzido na
terapêutica
◦ Principal exemplo no quesito segurança
 fração livre na forma de metabólito inativo
 molécula necessita da presença das estearases
pulmonares para ser transformada em des-CIC, sua
molécula ativa

 Evolução Farmacotécnica:
◦ 1950: via IM
◦ Necessidade de um tratamento tópico
◦ 1958: prednisolona em spray (MDI com gás fréon)
 Via inalatória:
 Melhora adesão ao tratamento
 Menor taxa de eventos adversos
 Menores doses necessárias para obtenção da mesma
eficácia clínica

Via
Via oral inalatória

Via IM

Tabela 2: Parâmetros farmacocinéticos dos corticoides utilizados por inalação no tratamento da asma.

Disponibil
Disponibilidade Meia- Cmáx CL
Corticoide idade oral Vd (L/kg)
sistêmica inalada vida (h) (pg/mL) (L/min)
sistêmica
ciclesonida < 0,1% <1% (estimado) 0,36-3,4 40 2,07 2,53-3,8

mometasona < 0,1% <1% (estimado) 4,5 49,8 4,5 0,892

12-16% (Diskhaler*) 3,7-14,4 500 3,7-12,1 0,9-1,3
17% (Accuhaler*) --- --- --- ---
fluticasona < 1%
26-31% - (MDI-
7,8 500 --- ---
Spray)

39% (Turbuhaler*) 2,8 700 2,7-4,3 0,9-1,4
budesonida 6 – 13%
26% (MDI-Spray) 2,9 --- --- ---

beclometasona 15 – 25% 25% (MDI-Spray) 0,5 --- --- 3,8

32-39% - (MDI-
flunisolida 21% 1,6 2800 1,8 1,0
Spray)

triancinolona 23% 22% (MDI-Spray) 1,5-3,6 500 1,3-2,1 0,7-1,2
Abreviaturas: Cmáx = concentração máxima do fármaco no plasma; Vd = volume de distribuição; CL = clearance do plasma.
* Formas farmacêuticas comercializadas como pó para inalação.

Fonte: Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. 2011.

 A evolução ambiental ligada ao tratamento da asma:
◦ Propelente usado até meados do séc. XXI – CFC
 Gás conhecido pelos efeitos nocivos à camada de ozônio
◦ No Brasil – RDC 88/2008
 Dispõe sobre a adequação dos medicamentos que contém
clorofluorcarbonos
 Tornou proibida a fabricação dos mesmos
a partir de janeiro de 2011
 Gás substituinte  HFA (hidrofluoralcano)

 Vantagens do gás HFA:
◦ Não interage com a camada de ozônio
◦ Gera maior deposição pulmonar, pois:
 Os MDIs de HFA geram maior massa de partículas finas, com
tamanho próximo a 1,1 μm, em comparação com os tamanhos de
partículas de 3,5 μm a 5,0 μm gerados em MDIs por
clorofluorcarbono (CFC)
 As formulações em solução produzem aerossol de partículas mais
finas que as formulações de CIs em suspensão tradicionalmente
utilizadas na maioria dos MDI de CFC, proporcionando assim melhor
deposição pulmonar e maior percentagem de deposição da dose
inalada nas vias aéreas menores

 Corticosteroides são tratamento de escolha para a
maioria dos pacientes com asma
 São altamente recomendados por importantes
diretrizes internacionais de manejo da patologia
 Classe terapêutica que sofreu grandes evoluções ao
longo dos últimos 100 anos
 Descoberta de subclasses mais seguras dessa
família de moléculas nos últimos anos

 Forma mais comum de usar-se os corticosteroides
na asma – MDIs (“bombinhas” para asma)
 Uso de gás propelente para veiculação do ativo
 Evolução ambiental nos últimos anos, dada a troca
do gás propelente CFC para HFA
◦ Não danifica a camada de ozônio
◦ Importante destaque ao que se refere à deposição pulmonar
e eficácia nas pequenas vias aéreas

 Existe ainda muito espaço para evoluções nessa
importante classe terapêutica
 Novas terapias com corticosteroides para o tratamento
da asma são possíveis e desejáveis
 Próximos passos mais prováveis:
◦ Melhoria da tecnologia de entrega do fármaco ao local de ação
(atualmente na forma de MDIs)
◦ Perfeição da terapia tópica?
 Advento de uma formulação com 100% de aproveitamento
pulmonar e zero biodisponibilidade sistêmica
 Importante lacuna a ser preenchida nessa patologia de grande
prevalência e importância mundial

Muito
Obrigado!

A evolução de terapias baseadas em corticosteroides
para o tratamento da asma

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Orientadora: Profa. Dra. Carlota de
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