4. 中華民國心律醫學會‧Taiwan Heart Rhythm Society‧中華民國104年3月出刊THRS VOL.0174
心臟衰竭藥物治療的新紀元
衛福部豐原醫院 程建銘醫師
臺中榮總心臟內科 黃金隆主任
心臟衰竭治療的病生理基礎是建立在神經荷爾蒙
的路徑:腎素(renin)- 血管緊縮素(angiotensin)-醛固酮
(aldosterone) 系統與交感神經系統
1-3
。腎素-血管緊縮素-
醛固酮系統(Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS)
的重要性乃由血管緊縮素轉換轉換酶抑制劑(ACEI)、血
管緊縮轉換媒受體抑制劑(ARB)、與鹽皮質類固醇受體
拮抗劑(mineralcorticoid receptor antagonist)的功效而獲得
証實
4
;同樣地,乙型阻斷劑(beta-blocker)的使用,彰顯
了交感神經系統的重要
5
。透過阻斷這些路徑所引起的正
向調節作用:血管擴張、尿鈉排泄(natriuresis)、生長激
素抑制、減低血管收縮素(vasopressin)的釋放、加強副交
感神經作用,使得心臟衰竭成為可有效治療的疾病。而
其中重要的調節因子是利鈉胜肽(natriuretic peptide ),包
括了心房利鈉胜肽(A-type Natriuretic Peptide))與心室利鈉
胜肽(B-type Natriuretic Peptide)。此利鈉胜肽會被中性內
肽酶(neutral endopeptidase) 所清除,也就是所謂的神經內
肽酶(neprilysin)
6,7
。因此抑制神經內肽酶進而促使利鈉胜
肽的增加,已成為治療心臟衰竭的重要治療路徑。同時
具有ARB及抑制神經內肽酶的血管緊縮受體神經內肽酶
抑制劑(Angiotensin receptor neprilysin inhibitors, ARNIs)
儼然為新一類的心臟衰竭治療藥物
8
,可用來阻斷RAAS
與增強利鈉胜肽!於前膽性ARNI與ACEI於心衰竭的死
亡與併發症比較試驗中(PARADIGM-HF)
9
,LCZ696是一
種ARNI,首次試用於人體的藥物。此隨機、雙盲、平
行分組、主動控制、雙臂、事件導向的研究設計,收納
慢性心衰竭( NYHA Fc II-IV)並左心室射出率為≦35%,
且有升高的心室利鈉胜肽的病患,總共有8436位患者隨
機分入兩個治療群組:enalapril 10mg b.i.d. 與 LCZ696
200mg b.i.d. 主要觀察的結果事件是心血管死亡或心衰
竭住院。結論是LCZ696 明顯優於enalapril,且通過27個
月的藥物安全追蹤。經過間接與推定的安慰組(putative
placebo)比較
10
,LCZ696也對心血管死亡與心衰住院有
明顯的下降。而且,於研究中未死亡之心衰竭患者持續
追蹤,發現LCZ696比enalapril更可以有效阻卻心衰竭的
惡化。此系列研究開啟了心衰竭藥物治療的新頁!當然
LCZ696治療也有罹阿滋海默症(Alzheimer’s disease)與
致癌的疑慮
11,12
,而目前有關認知功能的研究正在進行
中。此研究設計及結論雖然有部分遭受質疑,例如磨
合期(run-in period)來篩選病患,及結論欠缺廣泛適用性
(generalizability)等問題
13
。但終瑕不掩瑜!就臨床照顧而
言,大家會問兩個臨床實務問題:一、LCZ696是否可取
代ACEIs? 二、LCZ696是否有其它附帶治療的效果 (例
如高血壓治療) ?這可能須要就不同的層面(包括經濟狀
況、健保給付、整體效益)與更多的後續研究來佐證判
斷。而以研究中偏低的體內去顫器(ICD, 15%)與心臟衰竭
雙心室再同步化節律器置放率(CRT, 7%)來看,我們對往
後心臟衰竭病患的治療充滿了期待:若合併心臟衰竭再
同步化節律器治療與LCZ696治療,是否會有加乘的獲益
效果?讓大家引領以待!
Reference:
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10. McMurray, J., et al., A putative placebo analysis of the effects of
LCZ696 on clinical outcomes in heart failure. Eur Heart J, 2014.
11. Hough, A. and R. Rosenstein, Neprilysin inhibition for heart failure.
N Engl J Med, 2014. 371(24): p. 2335-6.
12. Galli, A. and F. Lombardi, Neprilysin inhibition for heart failure. N
Engl J Med, 2014. 371(24): p. 2335.
13. Califf, R.M., LCZ696: too good to be true? Eur Heart J, 2014.
5. 中華民國心律醫學會‧Taiwan Heart Rhythm Society‧中華民國104年3月出刊VOL.017 5THRS
Amiodarone治療心房顫動合併WPW症候群的角色
高雄醫學大學附設醫院心臟內科 卓士傑/李坤泰醫師
根 據 2 0 1 4 年 美 國 心 臟 學 會 ( A m e r i c a n H e a r t
Association, AHA)最新頒布治療心房顫動(Atrial
Fibrillation)的指引中
1
,建議對於罹患心房顫動合併WPW
症候群的患者發生快速心室跳動時且血液動力學不穩定
時應考慮直流電電氣整流(direct-current cardioversion)作為
第一線(Class I)的治療方式;藥物方面則建議以靜脈注射
方式給予procainamide及ibutilide治療在血液動力學穩定
的病人以回復正常的竇性心律(Class I)。先前臨床上常用
的靜脈注射amiodarone方式,則因為可能增加心室顫動的
風險列為不建議使用的方式(Class III)。目前amiodarone僅
建議使用以口服方式在治療慢性心房顫動的病人。
根據目前臨床研究統計具有WPW症候群10年的
病人有15%的機率會罹患心房顫動心律不整。而約有
25%的WPW症候群的病人會有較短的順行性不反應期
(anterograde refractory period, <250 msec)
2,3
,具有較大的
風險產生快速心室心律不整,甚至心室顫動的產生;而
具有多重附屬傳導路徑(multiple accessory pathway)的病
人則具有更高的風險產生心室顫動
4
。心房顫動合併WPW
症候群病人的心室速率主要決定於房室節及附屬路徑的
傳導速率。根據臨床研究顯示,任何抑制房室結功能但
無法延長附屬傳導路徑不反應期的抗心律不整藥物可能
導致高風險病人產生血液動力學不穩定及心室顫動的可
能
5
。目前的抗心律不整藥物中,ibutilide及procainamide
可降低附屬傳導路徑的傳導速率,被建議可使用在心房
顫動合併WPW症候群且血液動力學穩定的病人以降低心
室速率及回復正常的竇性心律
6
。先前治療心房顫動常用
的verapamil、diltiazem、adenosine、digoxin及以靜脈注
射的amiodarone等藥物,使用在此類病人身上則可能因抑
制正常房室結增加附屬傳導路徑傳導產生心室顫動的風
險,因此並不建議使用。相較於靜脈注射的amiodarone,
以口服方式給予的amiodarone使用在慢性病人較能有效的
抑制附屬路徑的傳導,故目前建議可使用在慢性心房顫
動合併WPW症候群的病人。
自1996年Boriani等發表以靜脈注射amiodarone使用
在心房顫動合併WPW症候群的病人可能加速心室速率導
致心室顫動的案例報告以來
7
,世界上類似相關的案例報
告陸陸續續地被提出討論。而在2005年Tijunelis和Herbert
等人的文章中整理了十件在心房顫動合併WPW症候群的
病人因注射抗心律不整藥物導致心室心律不整的案例報
告
8
;其中有七件案例是使用amiodarone。Fengler等人的
報告更是指出了靜脈注射amiodarone可能導致心室速率
增加產生心室顫動的風險
6
;Schützenberger 等人更是指
出了靜脈注射amiodarone可能導致正常房室結的傳導抑
制,但相對的卻不能有效抑制附屬傳導路徑的傳導導致
心室速率加快,增加產生心室顫動的風險
5
。雖然罹患心
房顫動合併WPW症候群的病患並不常見,但是由於使用
amiodarone造成心室心律不整的顯著風險,所以在2014
年的美國心臟學會治療心房顫動的指引中將靜脈注射
amiodarone列為不建議可能有害的治療方式(Class III)。而
口服方式給予的amiodarone則因證明可延長房室結及附屬
傳導路徑的不反應期
9
,有效的降低心室速率,故被建議
使用在慢性心房顫動合併WPW症候群的病人。
相較於amiodarone,procainamide被證明可使用在心
房顫動合併WPW症候群的病人。Schatz及Fengler 等人
的研究指出,procainamide可有效延長房室結及附屬傳
導路徑的不反應期
6,10
,同時抑制附屬傳導路徑的順向及
逆向傳導,降低產生心室心律不整的風險。但是,使用
procainamide也須注意其他的風險產生,如:低血壓、QT
interval延長的可能性風險。對於心房顫動合併WPW症候
群且血型動力學穩定的病人來說,是一項適合使用的抗
心律不整藥物。但由於目前國內並無引進此類藥物,所
以罹患心房顫動合併WPW症候群急性發作的病人,可能
面臨無藥可用的困境。
由於使用amiodarone可能造成心室心律不整及心室
顫動的風險,加上目前國內並無procainamide及ibutilide
的藥物可使用,因此對於罹患心房顫動合併WPW症候
群急性發作的病人,心臟電氣整流(Cardioversion)成為目
前唯一可行的治療方式;慢性病人則可考慮使用口服型
amiodarone或是以導管電燒(catheter ablation)附屬傳導路
徑的方式加以治療,以減少病人發作的頻率、增加病人
的生活品質及預後。同時也應考慮引進procainamide及
ibutilide等藥物使用在血液動力學穩定的病人上,降低產
生心室顫動導致心因性猝死的風險。
Reference
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Parkinson-White syndrome. Am J Cardiol. 1992;70(5):38a-43a.
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1987;16(5):574-8.
6. 中華民國心律醫學會‧Taiwan Heart Rhythm Society‧中華民國104年3月出刊THRS VOL.0176
E C G o f t h e M o n t h :
What Is It ? Where’s the arrhythmia located?
臺中榮民總醫院心臟內科 李政鴻醫師
26歲男性,因心悸,運動時氣促、呼吸喘而至
門診求診,過去病史曾有外傷性心包填塞(traumatic
cardiac tamponade),之後併發constrictive pericarditis,
並接受pericardiectomy。心悸、呼吸喘症狀已持續半年
以上。
此心電圖,若未仔細看,容易忽略此心律不
整,但若詳看,可以從V1、lead III,輕易診斷此為
incessant atrial flutter 2:1 conduction。接著,另外一
個問題是,這個atrial flutter是在RA或者LA? 從lead
III,可以約略看出atrial wave有點像saw-tooth like
pattern(saw-tooth朝上),但是與典型的AFL在Inferior
leads是朝下的saw-tooth又不同,所以推測,此為
atypical atrial flutter,circuit位在RA,mechanism是
reentry,而且是clockwise的circuit。
此外,根據Yoga Yuniadi的研究
1
,可依心電圖
Lead I Flutter wave的polarity來區分reverse typical AFL
或是Upper-loop Re-Entry AFL,若是Lead I的polarity
為正,且Flutter wave的amplitude>0.07mV,可推測為
reverse typical AFL (Clockwise AFL),若polarity為正但
amplitude≤0.07mV,或者Flutter wave的polarity為負或
isoelectric(flat),則可推測為Upper-Loop Re-Entry AFL
(Sensitivity為89.3%,Specificity為100%)。
此 患 者 接 受 電 生 理 檢 查 , 發 現 不 是 t y p i c a l
counterclockwise AFL,經由3D mapping system協助,
isochronal map 及 propagation map確認為Upper-loop
reentry Right Atrial Flutter,reentry circuit是clockwise
繞著RA,slow conduction zone位於anterolateral wall of
RA,在lateral wall垂直於slow conduction的方向,做
一段linear ablation,成功地將此incessant atypical AFL
的circuit阻斷,並terminate tachycardia。最後診斷為
(Incessant) Upper-loop reentry right atrial flutter with 2:1
conduction。
Reference:
1. Yoga Yuniadi, MD; Ching-Tai Tai, MD; Kun-Tai Lee, MD; Bien-
Hsien Huang, MD; Yenn-Jiang Lin, MD; Satoshi Higa, MD; Tu-
Ying Liu, MD; Jin-Long Huang, MD; Pi-Chang Lee, MD; Shih-Ann
Chen, MD. A New Electrocardiographic Algorithm to Differentiate
Upper Loop Re-Entry from Reverse Typical Atrial Flutter. J Am Coll
Cardiol. 2005;46(3):524-528.
7. 中華民國心律醫學會‧Taiwan Heart Rhythm Society‧中華民國104年3月出刊VOL.017 7THRS
1. 波士頓科學研發世界最長蓄電力之植入性體內去
顫器 (ICD)
Boston Sci Releases World’s Longest Lasting Implantable
Cardioverter Defibrillators
波士頓科學公司致力於研發植入型體內去顫器的
電池壽命,並發表兩款Extended Longevity (EL)機型,
包括Dynagen EL和INOGEN EL,預期電池壽命長達約
12年。與目前競爭性產品相較其電池壽命接近兩倍之
長。波士頓科技還宣稱電池外型體積更小、更薄,有
助於植入且可增加患者的舒適度。執行副總裁兼心律
管理總裁喬•菲茨杰拉德(Joe Fitzgerald)表示「波士頓科
學公司自豪地建立世界上最具創新性的ICD技術,包括
世界上最小的ICD,世界上蓄電力最長的ICD和世界上
唯一的皮下ICD。藉由提供較大電池容積的ICD,如今
醫生能夠為病人提供更持久的設備並增加心靈和平,
而院方和病患有新的選擇,更有效地管理醫療成本,
並盡量減少非預期的併發症」。目前第一例EL ICD 已
成功地在匹茲堡大學醫學中心(UPMC)完成。
2. 彙總分析顯示:年紀大本身不應作為植入性體內
去顫器的排除條件
Old Age Alone Should Not Rule Out ICDs: Pooled
Analysis
by Marlene Busko
根據五大臨床試驗的一個統合分析顯示,病患因
初級預防隨機接受植入式心臟去顫器(ICD),雖然生存
獲益(survival benefit)確實會隨著年齡的增加而下降,
但所有年齡層的ICD患者皆可提高生存率。其原因可能
是年紀越大有更多的合併症,也可能是因為75歲以上
的受試者較少。這項研究發表在2015年Circulation期刊
(Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes),雖
然年齡本身不會增加ICD植入後的再住院率,但彙整所
有的臨床試驗中的數據,對於高於75歲以上的患者仍
有一些不確定性,因此,在此不確定的前提下,仍然
建議醫生和患者明確討論75歲以上患者在ICD植入的相
關風險、效益及替代治療。
3. 抗憂鬱藥克憂果(Paroxetine)可改善心肌梗塞後
老鼠的心臟功能
Paroxetine Improves Cardiac Function in Mice after
Myocardial Infarction
Paroxetine是一種選擇性血清素再吸收抑制劑
(SSRI),原本用來治療憂鬱症,研究動物實驗發現可
停止老鼠的心臟衰竭的惡化,這項研究發表於Science
Translational Medicine期刊。坦普爾大學醫學院(Temple
University School of Medicine)研究員給予轉基因心衰
小鼠paroxetine四週,此藥物可以阻斷GRK2蛋白質(通
常會在心衰竭病患上升的蛋白質)、改善左心室容量泵
血、並保護心肌免於纖維化與結疤。研究結果顯示:
數據呈現令人信服的證據,顯示GRK2在心臟重塑和功
能障礙扮演重要角色,特別是在心肌缺氧損傷之後。
因此,開發GRK2的小分子抑制劑以治療心臟衰竭顯得
必要。
4. 接受心臟再同步治療的早發性心室收縮心肌病變
(PVC Cardiomyopathy)患者,電燒或許有助於
心臟功能
Many MADIT-CRT Patients Had PVC Cardiomyopathy
Possibly Responsive to Ablation
根據最近發表在the Annals of Noninvasive
Electrocardiology一篇關於心臟再同步治療((MADIT-
CRT)的研究顯示,大約有三分之一的非缺血性心臟衰
竭肇因於心早發性心室收縮(PVC)並導致心肌病變,這
些患者可能適合電燒或其他非CRT治療。研究顯示這
些心早發性心室收縮來自右心室出口(RVOT),許多病
患與非持續性室性心動過速(NSVT)有關。非缺氧血
性心肌病變的病患往往沒有相同特徵,因此,當病患
從某特殊位置發出的早發性心室收縮比例過高時,會
令人聯想是否肇因於早發性心室收縮導致的心肌病變
(PVC-induced cardiomyopathy)。如果藉由藥物或電燒
控制心室早期收縮,是否就有機會改善病患的心肌病
變?這也是這個研究令人興奮之處。
在多醫學中心的臨床試驗中,共有146位患者參
與,24小時動態心電圖監測早發性心室收縮比例24小
時超過5000下。病患依照早發性心室收縮起源位置分
類,包括右心室出口(RVOT)、左心室出口(LVOT)、主
動脈竇(sinus of Valsalva)及非心室出口型(non–outflow
tracts)。其中,非心室出口型有75位,占總人數51%。
分析的主要終點是心臟衰竭的事件或死亡,而次要終
媒 體 及 學 會 新 聞
脈新
動聞 亞東醫院 黃姍惠醫師