1. Vai trò các cytokine viêm trong
sinh bệnh học của Viêm khớp
dạng thấp và ứng dụng lâm sàng
TS.BS. Nguyễn Đình KhoaTS.BS. Nguyễn Đình Khoa
Bệnh viện Chợ RẫyBệnh viện Chợ Rẫy

2. ““ When a patient with arthritis walks in theWhen a patient with arthritis walks in the
front door, I walk out the back, ... “front door, I walk out the back, ... “
“Khi một bệnh nhân viêm khớp bước vào từ cửa“Khi một bệnh nhân viêm khớp bước vào từ cửa
trước, tôi phải đi ra lối cửa sau, …”trước, tôi phải đi ra lối cửa sau, …”
Sir William OslerSir William Osler
(1849-1919)(1849-1919)

3. Những tiến bộ trong hiểu biết về
bệnh Viêm khớp dạng thấp
(VKDT)

4. VKDT trong tác phẩm nghệ thuậtVKDT trong tác phẩm nghệ thuật
châu Âu – thế kỷ 17châu Âu – thế kỷ 17
Nature, 423 (2003)

5. Science, New Series, Vol. 241, No. 4872 (1988)

6. VKDT: bệnh lý viêm điển hìnhVKDT: bệnh lý viêm điển hình
Tổn thương bệnh học trong VKDT

7. VKDT: Nguyên nhân, cơ chếVKDT: Nguyên nhân, cơ chế
Viêm đa khớp mạnViêm đa khớp mạn
tính và tổn thươngtính và tổn thương
ngoài khớpngoài khớp
Có các
gien nh yậ
c mả
(HLA-
DR4)
Mô i
tr ng:ườ
hút thu cố
lá, b nhệ
nha chu,
nhi mễ
khu nẩ
ápĐ
ngứ
mi nễ
d chị
N Engl J Med 2011;365:2205-19.

8. VKDT: Quá trình bệnh lý
Lancet 2009; 373: 659–72

9. Limpho
B
Limpho
T
Các tế bào
trình diện
kháng nguyên
Limpho B hoặc
Đại thực bào Tế bào hoạt
dịch
Pannus
Sụn khớp
Tế bào sụn
Đại thực bào
HLA-DR
Đáp ứng miễn dịch trong VKDT: tương tác
giữa các tế bào và trung gian viêm
Cytokines
khác (IL-17)
γ-IFN &
Sản sinh các men collagenase và
những chất tiêu protein khác
Hủy cốt bào
RF
anti-CCP Phức hợp miễn dịch
Xương
Bổ thể
BC trung
tính
TB Mast
TNFα
IL-1, IL-6,
…

10. A: Autocrine - Cytokine tác động lên chính tác bào đã tiết ra nó
P: Paracrine - Cytokine tác động lên các tế bào quanh nó
E: Endocrine - Cytokine tác động tới vị trí xa tế bào đã tiết ra nó
Cytokines
• Các protein nhỏ bài tiết bởi
tế bào
• Tạo môi trường liên lạc giữa
các tế bào
• Bao gồm liên lạc giữa các
tế bào trong miễn dịch
không đặc hiệu (innate
immunity) và miễn dịch đặc
hiệu (adaptive immunity)

11. Hoạt hóa
Cytokines
• Gắn vào các
receptor trên bề
mặt tế bào
• Truyền tín hiệu
tới TB đích
• Tín hiệu có thể là
(+) hoặc (-) trên
giải mã gien và
tổng hợp protein

12. Cytokines
Proteases (MMPs)
NO, chemokines, …
Cytokine và dẫn truyền tín hiệu nội bào
(signaling)

13. Vai trò của cytokines
• Khi bài tiết với lượng bình thường  cytokines
giúp duy trì cân bằng nội môi
• Khi bài tiết lượng lớn  có vai trò quan trọng
trong việc thu dung biệt hóa tế bào, gây phản
ứng viêm  chống lại nhiễm trùng.
• Khi bài tiết lượng quá mức  dẫn đến bệnh lý.

14. Cytokines có chung hoạt tính gây viêm trong
cơ chế chống nhiễm khuẩn
Janeway. Immunobiology . Current Biology Ltd./Garland Publishing, Inc. 1997

15. VKDT: mất cân bằng giữa các
cytokines gây viêm và chống viêm
TNFα
IL-1
IFNγ
GM-CSF
IL-8
chemokines
IL-12
IL-15
IL-16
IL-17
IL-18
TGFβ
Các thụ thể
hòa tan,
Kháng thể
đơn dòng
IL-4
IL-10
IL-11
IL-13
Gây viêm
(Pro-inflammatory)
Chống viêm
(Anti-inflammatory)
IL-6

16. Tăng tiết cytokine viêm trong VKDT
Firestein GS , Arthritis
Rheum 33: 768, 1990

17. Nồng độ TNF-α và IL-6 tăng cao trong VKDT
(L.V. Ái & N.Đ. Khoa, 2014)
Tỷlệbncótăngnôngđộ(%)
• Có mối tương quan thuận giữa nồng độ các cytokine
với hoạt tính bệnh (DAS-28), VS, CRP
VKDT bt
TNFα
(pg/mL)
106,3 < 11
IL-6
(pg/mL)
91,3 < 1,2

18. VKDT - bệnh lý viêm hệ thống: Vai trò các
cytokines
N Engl J Med 2011;365:2205-19.
• Tại khớp:
– Viêm
– Phá hủy sụn,
xương
• Toàn thân
– Đáp ứng viêm
– Thiếu máu
– Mệt mỏi - trầm
cảm
– Loãng xương
– Bệnh tim mạch

19. TNF: Cytokine viêm quan trọng trong VKDT
Viêm:
Giải phóng các
cytokine và
những chất
trung gian hóa
học khác
Tạo tổ chức
Pannus, giải
phóng men tiêu
collagen
Phá hủy sụn,
Úc chế tổng
hợp
proteoglycan
Hủy xương,
bào mòn
xương
TNF
Thu hút bạch
cầu đơn nhân/
Hoạt hóa Đại
thực bào
Hoạt hóa,
tăng sinh TB
màng hoạt
dịch
Hoạt hóa
tế bào
sụn
Biệt hóa và
hoạt hóa Hủy
cốt bào
Hoạt hóa
TB nội
mạc
Tăng tạo phân
tử kết dính
(VCAM-1,
E-Selectin),
Thu hút tế bào
Theo Brennan et al, J. Clin. Invest. 118:3537–3545 (2008).

20. Tác dụng đa năng của IL-6 trong VKDT
Theo Patient Prefer Adherence. 2013; 7: 653–666

21. Cytokines và ứng dụng lâm sàng
Cytokines (cùng với tế bào T, B, …) là các mục
tiêu can thiệp điều trị trong VKDT và các bệnh lý
viêm khớp hệ thống khác - Liệu pháp sinh học

22. Thuốc sinh học – cuộc cách mạng trong
điều trị các bệnh viêm khớp hệ thống
Sản xuất kháng thể đơn dòng
(vd: ADA, IFN, TCZ)
Sản xuất protein tái tổ hợp
(vd: ETA)

23. Tương tác Cytokine – Receptor &
Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế cytokine
3) Hoạt hóa quá trình chống viêm
Cytokine
chống viêm
(IL-10, IL-4)
Ức chế các
cytokine
viêm
1) Trung hòa cytokine
Receptor
hòa tan
Kháng thể
đơn dòng
Không có tín
hiệu viêm
2) Block receptor
Kháng thể
đơn dòng
Chất kháng
receptor
Không có
tín hiệu
viêm
Cytokine viêm
(TNF, IL-1, IL-
6)
Bình thường
Cytokine
Receptor
Tín hiệu
viêm

24. Cấu trúc các thuốc kháng TNF
Translational Research 2015;165:270–282

25. Tocilizumab ức chế hoạt hóa IL-6
Patient Preference and Adherence 2013:7 653–666

26. Các thuốc kháng cytokines được cấp
phép sử dụng trong VKDT
Thuốc Cấu trúc Tác dụng
Etanercept (Enbrel) Thụ thể TNF tái tổ hợp Kháng TNF
Infliximab
(Remicade)
Kháng thể đơn dòng kết
hợp
Kháng TNF
Adalimumab
(Humira)
Kháng thể đơn dòng
người
Kháng TNF
Golimumab
(Simponi)
Kháng thể đơn dòng
người
Kháng TNF
Certolizumab (Cimzia) Kháng thể đơn dòng Kháng TNF
Anakinra (Kineret) Kháng thụ thể tái tổ hợp Kháng IL-1R
Tocilizumab
(Actemra)
Kháng thể đơn dòng,
người
Kháng IL-6R

27. Ức chế các cytokines khác nhau có
các ứng dụng lâm sàng khác nhau
Nature Medicine 19(7), 2013

28. Hiệu quả của các thuốc kháng cytokines
trong VKDT
Pharmacol Rev 67:280–309, April 2015

29. Một số thuốc kháng cytokines đang
thử nghiệm lâm sàng
Thuốc Cơ chế tác dụng Cấu trúc
Giai đoạn thủ
nghiệm lâm sàng
Sirukumab Kháng IL-6
Kháng thể đơn
dòng kháng IL-6
Pha III
Clazakizumab Kháng IL-6
Kháng thể đơn
dòng kháng IL-6
Pha II
Sarilumab
Kháng thụ thể IL-6
(IL-6R)
Kháng thể đơn
dòng kháng IL-6R
Pha III
Secukinumab Kháng IL-17A
Kháng thể đơn
dòng
Pha III
Ixekizumab
Kháng IL-17A
Kháng thể đơn
dòng kháng IL17A
Pha II
Ustekinumab KhángIL12/IL-23
Kháng thể đơn
dòng
Pha II
Pharmacol Rev 67:280–309, April 2015

30. Liệu pháp kháng cytokine: Có gì mới?
• Bispecific antibodies:
– Sản xuất kháng thể kháng 2 cytokines
khác nhau
• TNF/IL-17
• IL-12/IL-18
• …

31. Liệu pháp kháng cytokine: Có gì mới?
• Synerkine (fusion protein)
– IL-10/IL-4 synerkine  tăng hoạt tính
kháng viêm, giảm đau, bảo vệ sụn khớp
(viêm khớp/thoái hóa khớp, …)

32. Kết luận
• Các cytokines viêm (TNF, IL-6, IL-1, IL-17) đóng
vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của VKDT
và các bệnh lý viêm hệ thống
• Các liệu pháp điều trị sinh học kháng cytokines,
cuộc cách mạng trong điều trị bệnh lý khớp viêm
- đã, đang và sẽ có nhiều tiến bộ mới