What`s new in buerger`s disease

1. WHAT`S NEW IN BUERGER`S
DISEASE
Prof.Dr.Haşim ÜSTÜNSOY
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalı
İstanbul, Ekim 2013

2.  TAO non-aterosklerotik, inflamatuar, segmenter
vasküler hastalık olup tipik olarak genç sigara
içen erkek hastalarda görülür.
 Distal extremitelerin küçük ve orta çaptaki arteri-
venöz damarlarda tutulum izlenir.
 1878’de ‘minimarter Endarteritis Obliterans’
olarak tanımlanan hastalığı,1908 yılında Leo
Buerger tarafından patolojik bulguların ortaya
konmasıyla Obliterating tromboangitis olarak
tanımlandı.
Thromboangiitis Obliterans Involving the Temporal Artery Bonnie Prokesch, et all.
Arthritis Care & Research Vol.63. 6, 2011:918-20

3.  Yaklaşık 100 yıldır tanımlanmasına rağmen
hala nedeni tam olarak açıklanamayan
buerger hastalığının başlangıcının ve
progresyonunun tütün kullanımı yakın ilişkisi
bilinmektedir.
Thromboangiitis Obliterans Involving the Temporal Art Bonnie Prokesch et all.
Arthritis Care & Research Vol.63. 6, 2011:918-20

4. Shionoya Kriterleri
 50 yaşından önce semptomların başlaması
 Sigara öyküsü
 İnfra-popliteal (distal) arteryel oklüzyonlar
 Flebitis migrans veya üst extremite tutulumu
 Sigara dışında ateroskleroz risk faktörlerinin
olmayışı
 Anjiografik bulgular

5. Olin Kriterleri (2002)
 Sigara kullanımı
 45 yaş altı olması
 Distal extremitelerde iskemik bulgular
(kladikasyo,istirahat ağrısı,ülsere yaralar)
 Otoimmun hastalık,diyabet ve
hiperkoagülopati durumlarının ekarte
edilmesi

6.  Thromboangitis obliterans bazı önemli
yönleriyle diğer vaskülit formlarından ayrılır.
 Etkilenen damarlar patolojik olarak ileri
derecede sellüler ve enflamatuar bir
trombüsle tıkalıdır.

7.  Akut faz ;
- Oklusiv
- Sellüler
- Enflamatuar trombüs
- Mikroabseler
- Multinuclear dev hücreler
- Polimorf nuclear lökositler
- İnternal elastik membran sağlam
 Ara ve Geç faz ; nonspesifik

8.  Akut thromboangitis obliterans akım aracılı
dilatasyonun yokluğunda vazokonstriksiyon ve
artmış aortik gerginlikle karekterizedir.
Thromboangiitis obliterans and endothelial function Michel Azizi et all. (Eur J Clin Invest 2010; 40 (6): 518–526 )

9.  Biyopsi yararlı değil bazen akut fazda
temporal arter biyopsisi ( ! )

10. Görüntüleme
 Non-invasiv görüntüleme
 Padolinium ile MR
 Çok kesitli CT anjiyo
 Kateter anjiyo son yıllarda her zaman gerekli
olmayabilir.
 Allen testi kullanılabilir.

13.  Asimetrik dimethylarginine (ADMA)
seviyelerinde ki artış endotelyal nitrik oksid
sentezini inhibe ederek bozulmuş vasküler
hemostaza neden olmaktadır.
 45 PAH hastası  28’i buerger hastası
 Yüksek ADMA seviyesi kötü prognoz
göstergesidir.
Asymmetric Dimethylarginine Levelsin Buerger’s Disease
Abdullah Kemal Tuygun et all. ( ann. Vasc. Surg. 2011; 25: 547-554)

14. TAO Tedavi
 İlk tedavi Sigara nın kesilmesi
 Ağrının kesilmesi. (NSAİİ, asetaminofen, Narkotik analjezikler, epidural
kateter takılması)
 Ülserli hastalarda lokal yara bakımı
 Ülserli ve enfekte hastalarda enfeksiyonun önlenmesi
 Revaskülarizasyon
 Gerekli hastalarda primer ve erken amputasyon
 Revaskülarizasyonun mümkün olmadığı hastalarda medikal tedavi
(Prostanoidler, silastazol, vasodilatörler, antipletelat ajanlar, antikoagülan
ajanlar)
 Medikal tedaviye destek yöntemler
 Spinal kord sitimulasyonu
 Kök hücre
 Genetik teapi
 (Hiperbarik oksijen tedavisi, Ozon tedavisi Spinal)
 Diğerleri

15.  Thromboangitis obliterans hipereosinofili ile
birlikte ise steroid verilmelidir.
Steroid-responsive thromboangiitis obliterans Atsuhiko T Naito, et all. (Lancet 2004; 364: 1098 )

16. TAO Medikal Tedavi
 Prostanoidler(PGE1, PGI2 analoğu) platelet ve lökosit aktivasyonunu
önler ve damar endotelini korur. Klinik uygulamada İloprostun(PGI2
analoğu) revaskularizasyon uygulanamayan hastaların %40’nda faydalı
olduğu görülmüştür. İloprost 28 gün süre ile günde 6 saat perfüzyon
olarak önerilmektedir. Ancak kliniklerde gözlenen yer sıkıntıları
nedeniyle son zamanlarda tedaviye 18 saat iloprost perfuzyonu ile
baslanıp 1 hafta sonra silostazol ile tedavinin sürdürülmesi etkin bir
yaklaşım olarak görülmektedir.
 Vazodilatorler, doğrudan etkili vazodilatorler primer olarak iskemik
olmayan alanlara kan akımını artırdığı için tedavide hiçbir değeri yoktur.

17. TAO Medikal Tedavi
 Antiplatelet İlaçlar(asetil salisilik asit, klopidogrel), PAH’lı tüm hastalarda
antiplatelet ilaçlar sistemik vaskuler olay riskini azaltır.
 Kritik bacak iskemisi durumunda parenteral pentoksifilin uygulaması
endike değildir (Kanıt düzeyi B).
Parenteral PGE-1 veya İloprost iskemik ağrı ve ülser
iyilesmesini azaltmak icin kronik bacak iskemili hastalarda 7-28 gun
kullanım için düşünülmelidir. Ancak etkinliği bir grup hasta ile
sınırlıdır(Kanıt düzeyi A)*.
* (ACC/AHA 2006 )

18. İloprost’un Farmakolojik Özellikleri
 İloprost trombositlere selektivite gösteren sentetik
bir prostasiklin (PGI2) analoğudur
 Farmakolojik etkime prensibi:
 Trombosit agregasyonunun inhibisyonu
 Lökosit migrasyonu ve aktivasyonunu blokajı
 Vazodilatasyon
 Profibrinolitik etki
 Sistemik arteriyel yatağa etki ettiği gibi pulmoner
vasküler yatakta da vazodilatatör etkisi olan iloprost,
bu etkisinden ötürü kronik bacak iskemisinin
yanısıra pulmoner hipertansiyon tedavisinde de
kullanılmaktadır

19.  643 hasta → 7 RCT
 254 placebo → 1 RCT
 Better response
 PGE1 → % 47,8
 Placebo → % 25,2
 Major Amputasyon
 PGE1 → % 22
 Placebo → % 36,2
 Ülser iyileşmesi ve ağrı azalması
 PGE1 → % 60
 Placebo → % 25
 İloprost → % 53,6
PGE1 yan etki insidansı açısından daha tolerabl.
Creutzig A et al. Meta-analysis of randomised controlled prostaglandin E1 studies
in peripheral arterial occlusive disease stages III and IV.
Vasa. 2004 Aug;33(3):137-44.
Ülser iyileşmesi
Ağrı azalması

20.  532 atıf
 (111 çalışma  Kalite ve bilgi içeriği yönünden
dışlananlardan sonra kalan: 20 çalışma)
RR (Risk Ratio) CI (Confidence Interval)
İstirahat ağrısında iyileşme 1,3 %95
Ülser iyileşmesi 1,5 %95
İloprost 0,69 %95
Uzun dönem efektivite ve güvenlik  Problem
Ruffolo AJ et al. Prostanoids for critical limb ischaemia.
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1)
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Medline, EMBASE, LILACS

21.  Pain free walking distance (PFWD)
 Maximum walking distance (MWD)
 9 çalışma  PGE1 (n:344)
 4 çalışma  İloprost, beraprost (n:402)
PGE1 > İloprost
Klaus Amendt. PGE1 and Other Prostaglandins in the Treatment of Intermittent
Claudication: A Meta-analysis.
Angiology 56:409–415, 2005

22.  PDE inhibitörleri ve prostanoidler Ca++
blokerlerinin yanına eklenebilir
Terri L Levien. Advances in the treatment of Raynaud’s phenomenon. Vascular Health
and Risk Management 2010:6 167–177

23. Oral iloprost (50/100/150 mg 2x1)
↓
Etkili değil
Mark A Creager, A randomized trial of iloprost in patients with intermittent
claudication.
Vasc Med 2008 13: 5-13

24.  Silostazol’ un TAO Tedavisindeki Yeri

25. Silostazol’ün Farmakolojik Özellikleri
 Birçok hücrede olduğu gibi trombositlerde de
intraselüler cAMP artışını sağlayan bir PDE
inhibitörüdür
 Trombosit agregasyonunu inhibe eder ve
vazodilatasyon sağlar
 CYP3A4 üzerinden metabolize olur
 Silaztozolun direkt olarak kalp yetmezlikli hastalarda
mortaliteyi arttırdığına ilişkin net bir veri olmasa da;
kendisi gibi PDE3 inhibitörü olan ve pozitif inotropik
ajan olarak kullanılan milrinonun ani kardiak ölümle
ilişkisi bildirilmektedir. Bu sebeple kalp yetmezlikli
hastalarda kullanımı kontrendikedir
Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, s:841-842; 2006

26.  8 RCT, 2500 hasta, 6 ay
 Treadmill walking distance and QoL iyileşme
T.E. Rowlands. Medical Therapy for Intermittent Claudication. REVIEW
Eur J Vasc Endovasc Surg 34, 314e321 (2007).

27. Silostazol pentoksifilinden en az iki kat daha etkin
Jeffrey W. Olin. Peripheral Artery Disease: Current Insight Into the Disease and Its Diagnosis and Management
Symposium on Cardiovascular Diseases. July 2010;85(7):678-692

28. Gaziantep
ILOPROST- silostazol çalışması

29. Diabetic
Atherosclerosis
(n=136)
Nondiabetic
Atherosclerosis
(n=106)
Buerger’s Disease
(n=70)
p
49.36±14,00 59,23±15.30 25,22±7,45
a
Age (year) 0,001*
b
Gender n (%) n (%) n (%)
Male 83 (% 61,1) 67 (% 63,2) 61 (% 86,7) 0,010*
Female 53 (% 38,9) 39 (% 36,8) 9 (% 12,3)
Hypertension 90 (% 66,2) 77 (% 72,6) 17 (% 24,3) 0,004*
Dyslipidemia 59 (% 43,4) 42 (% 39,6) 16 (% 22,8) 0,013*
CRF 26 (%19,1) 16 (%15,1) 2 (%2,9) 0.006*
SVD 9 (% 6,6) 14 (% 13,2) - 0,04*
CAD 37 (% 27,2) 17 (% 16,1) - 0,002*
Previous MI 33 (% 24,3) 11 (% 10,4) - 0,002*
Previous CABG 28 (% 20,6) 10 (% 9,43) - 0,002*
Previous Peripheral
bypass
42 (%30,9) 24 (%22,6) 4(%5,7) 0,001*
Application of peripheral
stend
18 (% 13,2) 7 (% 6,6) 5 (% 7,1) 0,001*
Smoking 54 (% 39,7) 41 (% 38,7) 62 (% 89) 0,002*
Cigarette pack. (year) 50±32 49±31 55±34 0,010*

30. Ağrısız yürüme mesafesi
Orta dönem sonuçlar
Pain-Free Walking
Distance
24th
Week
WD
52th
Week
WD
104th
Week
WD
p - value
Diabetic
Atherosclerosis
175± 21 243± 42 294± 44 *p<0.05
NonDiabetic
Atherosclerosis
142± 33 165± 21 191± 43 *p<0.05
Buerger Disease
275± 37 350± 45 450± 39 **p<0.001
Oneway ANOVA test *p<0.05 **p<0,001
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
24 52 104
Pain-Free Walking Distance
Buerger
Non DM
DM
*‡°
*‡°
*‡°
Week on Treatment
MaximalWalkingDistance(meter)
Fig. 1. Effects on the Pain-Free Walking Distance of 200 mg/day Cilostazol and 100
mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), NonDiabetic atherosclerosis (, n:
104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,001 vs
Buerger.

31. Vaskuler ağrı skoru
Orta dönem sonuçlar
Vasculer Pain
Score
24th
Week
WD
52th
Week
WD
104th
Week
WD
p - value
Diabetic
Atherosclerosis
3,7± 0,2 2,8± 0,6 2,4± 0,4 *p<0.05
NonDiabetic
Atherosclerosis
5± 0,3 4,3± 0,5 3,7± 0,3 *p<0.05
Buerger Disease 1,5± 0,4 1± 0,2 0,5± 0,1 *p<0.05
Oneway ANOVA test *p<0.05
0
1
2
3
4
5
6
24 52 104
Vasculer Pain score
Buerger
Non DM
DM
*‡°
*‡°
*‡°
Week on Treatment
Fig. 2. Effects on the Vasculer Pain Score of 200 mg/day Cilostazol
and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), Non
Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69). *p<0,05
vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05vs Buerger.

32. Ankle-Brachial Index
Orta dönem sonuçlar
Ankle-Brachial
Index 24th
Week
WD
52th
Week
WD
104th
Week
WD
p - value
Diabetic
Atherosclerosis
0,75± 0,03 0,79± 0,2 0,83± 0,3 *p<0.05
NonDiabetic
Atherosclerosis
0,71± 0,07 0,73± 0,4 0,75± 0,4
*p<0.05
Buerger Disease 0,87± 0,3 0,93± 0,1 0,97± 0,2 *p<0.05
Oneway ANOVA test *p<0.05
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
24 52 104
ABI (Ankle Brachial Index)
ABI
Buerger
Non DM
DM
*‡°
*‡°
*‡°
Week on Treatment
Fig .3. Effects on the ABI (Ankle Brachial Index) of 200 mg/day
Cilostazol and 100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (,
n:131), Non Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger
(, n: 69). *p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05
vs Buerger.

33. Treadmill (Mets)
Orta dönem sonuçlar
Treadmill 24th Week
WD
52th Week
WD
104th Week
WD
p - value
Diabetic
Atherosclerosis 6± 0,2
6,5 ± 0,7 7± 0,4
*p<0.05
NonDiabetic
Atherosclerosis 5± 0,5 5,5± 0,5 5,9± 0,2 *p<0.05
Buerger Disease 8± 0,7 9± 0,2 9,5± 0,2 *p<0.05
0
2
4
6
8
10
24 52 104
Treadmill
Mets
Buerger
Non DM
DM
*‡°
*‡°
*‡°
Week on
Treatmen
Fig .4. Effects on the Treadmill of 200 mg/day Cilostazol and
100 mg/day ASA. Diabetic atherosclerosis (, n:131), Non
Diabetic atherosclerosis (, n: 104) and Buerger (, n: 69).
*p<0,05 vs DM; ‡p<0,05 vs Non DM and °p<0,05 vs Buerger.
Oneway ANOVA test *p<0.05

34. BUERGER (TEDAVİ ÖNCESİ)

35. BUERGER (12 HFT.-TEDAVİ
SONRASI)

36.  Shionoya kriterlerine göre tespit edilen 29
buerger’li hastada uygulanan spinal kord
stimülasyonu ile 4 yıllık izlem ;
- Mikrosirkülasyonda önemli faydalanım
- Başarılı extremite sağkalımı
- Yeni trofik lezyonların yokluğu
The role of epidural spinal cord stimulation in the treatment of Buerger’s disease Konstantinos P. Et all.( J Vasc Surg 2005;41:830-6.)

37.  TAO ve SRS hastalarında spinal kord
stimülasyonu etkili bir teropatik yöntem
olmakla beraber hasta seçim kriterleri
tedavinin başarısında anahtar rol oynar.
Spinal Cord Stimulation in Thromboangiitis Obliterans and Secondary Raynaud’s-Syndrome
L. Niclauss , A. Roumy, P. Gersbach ESYES extra volume 26 ; 1.2013

38.  Transkutanöz oksijen basıncı (tcpO2) 30mmHg’nın altında olan
ve mikrosirkulatuar kan akımı reservi ( supin ve oturma
poziyonunda ki tcpO2 seviyesinde en az 15mmHg artış olması)
tedaviye başlamada ki seçim kriterleri olarak belirlendi.
 Epidural ponksiyonu takiben quadripolar leadler
yerleştirilerek(dorso-lumbar veya servikal), pulse oksijenator
subkutan olarak hipogastrik bölgeye implante edildi.
 Toplam 11 hastada yapılan 4 yıllık izlem sonucunda TAO
hastalarında kayda değer tcpO2 seviyelerinde artış ve SRS
hastalarında sistolik perfüzyon basıncında önemli artışlar
gözlendi. Tüm hastalarda extremite sağkalımı başarıyla sağlandı.
Spinal Cord Stimulation in Thromboangiitis Obliterans and Secondary Raynaud’s-Syndrome
L. Niclauss , A. Roumy, P. Gersbach ESYES extra volume 26 ; 1.2013

39.  Konservatif tedavilere yanıt alınamayan
buerger hastalarında implante edilen kalıcı
spinal kord stimülatörüne dramatik yanıt
alınmıştır.
Implantable spinal cord stimulator to treat the ischemic manifestations of thromboangiitis obliterans (Buerger’sdisease)
Jeffrey J. Swigris (J VascSurg 1999;29:928-35.)

40.  12 hasta  7 erkek, 5 kadın
 Ortalama yaş 39
 Ülsere yarası veya istirahat ağrısı olan
hastalarda ilk ay günde iki kez 62.5mg bosentan
ve sonrasında günde iki kez 125mg bosentan
tedavisi uygulanmış ve 20 aylık izlemde %92
başarı sağlanmışıtır.
 Takipleri digital arteriografi (substraction MR
anjio)
Treatment of thromboangiitis obliterans (Buerger’s disease) with bosentan
Joaquin De Haro et all. (BMC endovasculer disorders) 2012,12: 5; 2-7

41.  1989-2006 yılları arasında grade 3-4 77 erkek buerger
hastası ilizarov tekniği ile tedavi edilmiştir.
 ilizarov metodu iskemik extremitede vaskülarizasyonu
artırmaktadır.
 60 hasta – 63 ay izlem
 Erken dönem sonuçları (56 hasta)
- İstirahat ağrısında azalma
- Ülser ve ampütasyon güdüğünde iyileşme
- Yürüme mesafesinde artma
 Geç dönem sonuçlaların da ise 48 hastada mükemmel
sonuç
Buerger’s Disease (Thromboangiitis Obliterans)- Management by Ilizarov’s Technique of Horizontal Distraction. A Retrospective Study of 60 Cases
Jagdish Jashwantlal Patwa & Ajay Krishnan ( İndian j. Surg. 2011, 73 (1) : 40-47 )

42.  Kritik üst extremite iskemisi erişkin kemik iliği
kök hücrelerinden üretilen doku onarıcı
hücrelerle (tissue repair cells-TRC) tedavi
edilebilir.
Upper extremity ischemia treated with tissue repair cells from adult bone marrow
Anthony J. Comerota et all. ( J Vasc Surg 2010;52:723-9.)

43.  Otolog kemik iliği mononüklear hücre nakli ile
neovaskülarizasyon sağlanması iskemisi olan
hastalarda uzun dönemli iyileşmeleri
indüklemektedir.
Therapeutic angiogenesis in Buerger’s disease (thromboangiitis obliterans) patients with critical limb ischemia by autologous transplantation
bone marrow mononuclear cells Vishnu Motukuru et all. ( J Vasc Surg 2008;48:53S-60S.)

44.  Otolog kemik iliği mononüklear hücre terapisi güvenli ve kritik
iskemisi olan hastalarda extremite sağkalımı açısından etkili bir
yöntemdir.
 29 hasta (30 extremite)
- 21 hastada istirahat ağrısı
- 6 hastada istirahat ağrısı+ülser
- 3 hastada yalnız ülser
Hastaların tamamı revaskülarizasyon için uyumlu değildi.
 FTP, ABİ, TBİ ve TcpO2 indekslerinde artış
 Takipler de intra-arteryel H20 infüzyonu yapılarak PET-CT
yardımı ile perfüzyon indeksleri hesaplanmıştır.
 Bir yıl sonunda extremite sağkalımında başarı %86
Autologous bone marrow mononuclear celltherapy is safe and promotes amputation-freesurvival in patients with critical limb ischemia
Michael P. Murphy et all. ( J Vasc. Surg. 2011; 53: 1565-74 )

45.  Extended evdovasküler revaskülarizasayon
uygulanan 20 buerger hastasında ki klinik
sonuçlar özellikle kritik iskemisi olan hastalarda
uygulanabilir ve efektif bulunmuştur.
 20 extremite  23 ay izlem
 19 extremitede  %95 başarı
 16 extremite kalıcı klinik iyileşme  %84
 Extremite sağkalımı  %100
Clinical Outcome After Extended Endovascular Recanalization in Buerger’s Disease in 20 Consecutive Case
Lanfroi Graziani et all. (Ann Vasc Surg 2012; 26: 387–395)

46.  Kritik iskemisi olan buerger hastalarında
intramüsküler granülosit uyarıcı faktör CD34
nakli uygulanmış ve başarılı uzun dönem
sonuçları bildirilmiştir.
 17 hasta  12 buerger , 5 ateroskleroz
 GCSF  10mg 5 gün subkutan
 Major ampütasyon yok
 Bir buerger hastasında minor ampütasyon
Long-term clinical outcome after intramuscular transplantation of granulocyte colony stimulating factor-mobilized CD34 positive cells in
patientswith critical limb ischemia Makoto Kinoshita et all. Atherosclerosis 224 (2012) 440e445

47.  Direk perfüzyon sağlaması nedeniyle distal
revaskülarizasyon için anterior tibial arter iyi bir
hedeftir.
 Buerger hastalarında proximal tibial arter bypass için
alternatif yeni rota
 Adduktor magnus altı-biceps femoris üstü (sağlam
GSV bölümü ile)
 12 hasta
- 5 yıl patensi  %75
- 10 yıl patensi  %65
New routing alternative for proximal anterior tibial artery bypass in patients with Buerger disease
Taeseung Lee et all. ( J Vasc Surg 2011;54:1839-41.)

48. TAO ve Gen Tedavisi
 Genetik defektlerin düzeltilmesi amacıyla
somatik hücrelere nükleotid dizilerinin
aktarımı olarak tanımlanmaktadır (etik açıdan
germ hücrelerine genetik madde aktarılması
halen tartışmalı bir konudur)
 Bu tanıma göre gen tedavisi eksik genlerin
yerine konması, yanlış veya fazla çalışan
genlerin susturulması ve bazı genlerin
işlevlerinin değiştirilmesini kapsar

49. Genlerin gelişmiş somatik hücrelere transferinde
iki amaç vardır :
 Bunlardan birincisi bir hastalığın oluşmasına
neden olan hatalı geni düzeltmektir. Kalıtsal
hastalıklarda hatalı genden bütün hücrelerde
vardır. Buna rağmen sadece hastalığı gösteren
hücrelere bu müdahale yapılır
 Gen naklinin ikinci hedefi genlere yeni özellikler
katmaktır. Edinilmiş hastalıklara kullanılan bir
yöntemdir

50. Modifikasyonun etkisine ve modifiye hücrelerin
tiplerine göre :
1. Germline gen tedavisi
a. Gamet/zigot/erken embriyo’ya yapılan genetik
modifikasyonlardır
2. Somatik gen tedavisi
a. Hastalığa yol açan doku veya spesifik hücrelerdeki
genetik sorunun düzeltilmesidir
b. İnsandaki tüm çalışmalar somatik hücrelerdeki genetik
bozukluğun düzeltilmesine yöneliktir
c. Somatik hücreler çeşitli yollar ile modifiye edilebilir;
 Gen artışı/eklenmesi
 Gen değiştirme
 Hedeflenmiş gen ekspresyonunun baskılanması
 Hedeflenmiş spesifik hücrelerin öldürülmesi

51. Somatik Gen Tedavi Stratejileri
 Ex vivo gen tedavisi
 In vivo gen tedavisi

52. ex vivo Gen Tedavisi
 Hastanın kendi hücreleri
kullanılır (otolog)
 İmmun reaksiyon gözlenmez
 Pahalıdır
 Transfeksiyon mümkün
olduğu kadar verimli olmalı
 Transgenin devamlı
ekpresyonuna ihtiyaç vardır

53. in vivo Gen Tedavisi
 Hastanın vücudundaki hücrelere genetik
manipulasyon yapılır
 in vivo Gen Transferi nasıl yapılır ?
 Viral vektörler
 Non-Viral vektörler

54. in vivo Gen Transferi
 Non-Viral
• Plasmidler
 Antisense and
decay RNA,
decay
oligonucleotide
and siRNA
• Liposomlar
• Viral
•Adenoviral vektörler
•Adeno-Associeated
vektörler (Less immünogenic
uzamış gene expression)
•Retro vektörler
•Lentivirüsler (Herpes
ve Vaksiniya virüs)
Baculovirus ( ilgi
gittikçe artmakta)
Naked Plasmid DNA: Has low transduction efficient
This may be increased by helping it to penetrate cell membranes by electroporation or US.

56. Terapötik Anjiogenesis
 Vaskülogenesis
 Embriyonik gelişim esnasında yeni damarlanmaların
oluşumundan sorumlu primer süreçtir
 Arteriogenesis
 Tamamen gelişmiş bir tunika medya tabakasına sahip olan
yetişkin damarlarda görülen yeni ve geniş arterlerin oluştuğu
süreçtir
 Anjiogenesis
 Yetişkin dokularda yeni kapiler damarların geliştiği süreçtir
 Fizyolojik:Yara iyileşmesi, endometrial genişleme
 Patolojik: Retinal neovaskülarizasyon, Romatoid Artrit, Malignite

57.  34 yıl önce başlayan, 15-16 yıl boyunca test edilip
ancak son 15-16 yıldır hayvan çalışmaları ve
randomize, placebo-controlled, double-blind klinik
çalışmalar yapılabildi. Ancak sonuçlar çok da net değil.
 Özellikle terapötik anjogeneziste klinik çalışmalar
uygulandı.
 Ancak aterogenezisin önlenmesi hiperlipidemi
kontrolü, kalp yetmezliği tedavisi, hipertansiyon,
poststenting ve bypass restenozunun önlenmesi gibi
çalışmalar oldukça yavaş ilerliyor.

58.  Faz I  Çalışmalar AdHIF’in efektif olduğunu
göstermekte ancak yetersiz
 Faz II-III  Klinik sonuçların çogunluğu negatif yada
net değil
 Hayvan çalışmaları göstermiştir ki; klinik
çalışmaların sonuçlarındaki yetersizliğin nedeni gen
konsantrasyonundaki yetersizlik ve uzun süre
varlığını devam ettirememesidir. Kısa yarı ömür, az
miktarda gen, düşük doz Adenovirüs ve verilme yolu
temel sorunlar olarak görülmektedir

62. Stem cell and gene therapy have
regenerative and atheroprotective potential
by contributing to new blood vessel formation
and reendothelialization in the adult
C Kalka, Iris Baumgartner
Gene and stem cell therapy in peripheral arterial occlusive disease
Vascular Medicine 2008; 13: 157–172

63. DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM
GENLERİMİZİN DOĞRU AKTARIMI DİLEĞİYLE