Revisión general del estado actual del asma severa.

1. VARIANTES CLÍNICAS
ASMA SEVERA
Dr. Tomás Velarde Domínguez.
Egresado: Escuela Médico Militar (1982-1988)
Especialidad: Medicina Interna (Hospital Central Militar, Cda. México. 1993-1995)
Subespecialidad: Alergia e Inmunología Clínica (Hosp.Lic.Adolfo López Mateos ISSSTE. 1997-1999)
Fundador y Jefe Servicio de Alergia e Inmunología Clínica Hosp.Ctl.Militar (1999-2010)
Fundador y Jefe Servicio de Alergología Pediatría Unidad Especialidades Médicas SEDENA (2010-2014)
Consultor Externo Hospital Edo. Mayor Presidencial (1999-2014)
Profesor titular de Inmunología Clínica en la Escuela Médico Militar (2010-2014)

2. México 14 millones de afectados por asma.
Prevalencia global en edades entre 0 y 13 años (asma en
algún momento de la vida) del 11,5%.
Se estima que el 14% de la población infantil tiene asma,
sin embargo más de la mitad no tienen diagnóstico
preciso,
Detectar en etapas tempranas el comportamiento en
cuanto el fenotipo es variable.
La enfermedad es heterogénea cuya expresión clínica
dependerá de la edad, sexo, antecedentes genéticos y
exposición ambiental.
Comportamiento el cual es la obstrucción recurrente y
variable de la vía aérea¹.
Asma un problema de salud
publica

3. Asma Definición:
GINA: Global Initiative For Asthma 2014
Enfermedad
Heterogénea
Usualmente
caracterizada por
inflamación crónica de la
vía aérea
Que se define por
historia de síntomas
respiratorios como son
sibilancias, disnea,
opresión torácica y tos
Que varían durante el
tiempo y en intensidad
Se acompaña de
limitación variable del
flujo espiratorio

4. Fenotipos y endotipos del asma:
implicaciones
Clasificar pacientes con
asma por endotipos
podría ser útil para
probar nuevas
estrategias terapéuticas
y tratamiento especifico
por endotipo1
Tratamiento del asma a
la medida para
endotipos específicos
ya ha demostrado tener
beneficios en algunos
subtipos de pacientes
con asma grave 1-6
Estadificar el asma en
fenotipos y endotipos
puede ser una
herramienta útil para
individualizar
estrategias de
tratamiento para asma7
1Lötvall J, et al. J Allergy Clin Immunol 2011;127:355–60; 2Haldar P, et al. N Engl J Med 2009;360:973–84; 3Nair P, et al. N Engl J Med 2009;360
:985–93;4Green RH, et al. Thorax 2002;57:875–79; 5Berry M, et al. Thorax 2007;62:1043–49; 6Agache I. Allergy 2012;67:835–46;
7Kuhl K, et al. Curr Opin Pulm Med 2012;18:1–5.

5. Cumplir 5 de 7 parámetros:
• Características clínicas
• Biomarcadores
• Función pulmonar
• Genética
• Histopatología
• Epidemiologia
• Respuesta al tratamiento
J Allergy Clin Immunol 201
1;127:355-60

7. Factores de crecimiento
Vasos
Eosinófilos
Fibroblastos/Matriz
Obesidad /Factores metabólicos
Oxidantes/ Nitratos
Stress
ALERGIAS/PATÓGENOS/FÍSICOS/ CELULARES/METABÓLICO/TABAQUISMO
Dendríticas
Cebada
Neutrófilos
Glándulas
Músculo liso de la vía aérea
CXCL-11
CXCL 8
 CXCL (Ligando de quimosina)
 DUOX ( Oxidasa dual)
 EPO (Peroxidasa de eosinófilos)
 iNOS (Sintetasa de óxido nítrico inducible)
 MUC5AC ( Mucina5AC)
 OX40/L (Ligando CD134)
 TSLP (Linfopoyetina del estroma tímico)
 Tcl (Linfocito T citotóxico )
 TGFβ (Factor de crecimiento transformante beta)
Modificado ERS/ATS GUIDELINES OF SEVERE ASTHMA 2014

8. Factores
ambientales
Factores
genéticos
Inflamación de la
vía aérea
Remodelación
Híper-respuesta
de la vía aérea
Factores exacerbantes
Limitación al flujo
de aire
Síntomas
de asma
Adaptado : Yuhei Hamasaki et al. Japanese Guideline for Childhood Asthma 2014 Allergology International 2014;63:335-356
 Alergenos
 Infección vía aérea
 Tabaquismo pasivo
 Contaminación
 Alergenos
 Infección vía aérea
 Tabaquismo pasivo
 Contaminación
 Cambios climáticos
 Ejercicio
 Factores psicológicos
• Contracción de músculo liso
• Secreción de moco
• Edema submucosa o Sibilancias
o Incremento del tiempo
en fase espiratoria
o Disnea
o Tos
FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA

9. Síndrome
de
Asma Crítica
 Asma aguda severa
 Asma refractaria
 Status asmático
 Asma necesariamente
fatal
 Asma respiratoria

10. ASMA
ALÉRGICO:
Infancia
Atopia: DA, RA,
alergia alimentos o
medicamentos.
Esputo: patrón
eosinofílico.
Responden CEI
ASMA NO
ALÉRGICO:
Adultos
No asociado a alergia
Esputo: neutrofílico,
eosinofílico o células
inflamatorias
(paucigranulocitico).
Menor respuesta a
CEI
ASMA DE
COMIENZO
TARDIO:
1er. Cuadro adultez
(Mujeres)
No atopia
Refractario al
tratamiento con
corticosteroides
ASMA CON
LIMITACIÓN
FIJA AL FLUJO
DE AIRE.
Larga evolución.
Desarrollan
remodelación
ASMA CON
OBESIDAD
obesos
síntomas
respiratorios
Poca inflamación
eosinofílica
FENOTIPOS DE ASMA

11. • Asma inducido por ASA
• ABPA
• Asma alérgica
• Sibilante preescolar con IPP
• Grave de aparición tardía con Eosinofilia
• Asma en esquiadores de campo traviesa
6 Endotipos:
J Allergy Clin Immunol 201
1;127:355-60

12. ¿CUAL ES LA APLICACION CLINICA?
• Explica presentación clínica
• Epidemiologia
• Predice respuesta al Tx
• Facilita decisión de manejo con
tratamientos actuales
J Allergy Clin Immunol 201
1;127:355-60

13. Registro belga de
Asma Severa
9 Centros Médicos
Registro web
Criterios ATS (American Thoracic Society
Datos específicos:
 Demográficos
 Clínicos
 Funcionalidad
 Inflamación (Tipo 2) Alto / Bajo
Cuenta eosinófilos en esputo ≥ o < 3%
Oxido nítrico exhalado ≥ o < 27 ppb
Eosinófilos en sangre ≥ o < 188 mmc

14. Estudio ENFUMOSA
(Clin Exp Allergy 2005 Jul;35(7):954-9
“ Es menor el número de
pacientes asmáticos severos con empleo
que con asma moderada”.

15. Fenotipo inflamatorio
Eosinofílico
Neutrofílico
Mezcla de granulocitos
F Schleich et al. Heterogeneity of phenotypes in Asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respiratory Medicine 2014; 108: 1723-1732
Correlación entre eosinofilia y eosinófilos en esputo. (p < 0.0001), r= 53
Comorbilidades:
Sinusitis
Obesidad
Enfermedad por reflujo gástrico

16. 10% clasifican como SEVEROS
1. Wenzel ES, Busse WW; National Heart,Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Progr
am. Severe Asthma:lessons from the Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2
007;119:14-21
2. Bel EH Sousa A, Fleming L, Bush A, Chung KF, Versnel J et al. Unbiased Biomarkers for the Predi
ction of Respiratory Disease Outcome (U-BIOPRED) Consortium, Consensus Generation. Diagnosi
s and Definition of severe refractory asthma: an international consensus statement from the Innova
tive Medicine Initiative (IMI). Thorax 2011;66:910-917.
PERIOSTINA: Biomarcador sistémico de eosinofilia sanguínea
en asma severa
 Historia clínica
 Pruebas de alergia
 Espirometría
 FeNO
 Eosinófilos en esputo
 Eosinófilos en sangre

17. Asma grave o resistente a tratamiento es reconocida como una de las
más grandes necesidades insatisfechas

18. Eur Respir J 2014;43:343-373

19. Paso 1
Paso 2
Dosis baja
CSI
Paso 3
Dosis baja
CSI/LABA
Paso 4
Dosis media-alta
CSI/LABA
Paso 5
Derivar tratamiento
adicional
Anti-IgE
Elección
Considerar dosis
baja CSI
Opcional
Antileucotrienos
Teofilina
Dosis media/alta
CSI
Dosis baja CSI +
ALT o teofilina
Salbutamol a demandaSintomático
Dosis alta
CSI
Dosis baja CSI +
ALT + teofilina
Esteroide oral
Salbutamol a demanda / CSI con LABA a dosis baja

20. ¿A quién denominamos como
paciente con Asma Severa? 1 Requieren tratamiento Paso 4 ó 5 de las Guías GINA desde un año atrás.
2 Esteroide sistémico ≥ 50% del año anterior a fin de evitar que se convierta en
“No controlada” o que siga siendo “no controlada” a pesar del tratamiento.
Asma no controlada
a) Pobre control de síntomas
ACQ >1.5 ,ACT < 20 (“No bien controlado” guías NAEPP/GINA)
b) Severas exacerbaciones frecuentes
2 ó más pulsos de esteroide sistémico (> 3 días c/u) en el último año
c) Exacerbaciones serias:
Al menos una hospitalización o encame en UCI en el último año
Después de una apropiada broncodilatación persiste el FEV-1 < 80%
e) Asma controlada con dosis alta de esteroides o con terapia biológica.

21. TASK FORCE REPORT ERS/ATS GUIDELINES
ON SEVERE ASTHMA 2014
1
Criterios establecidos de Asma ≥ 6 años
Confirmar diagnóstico de asma e identificar el asma de difícil tratamiento.
 Seguimiento de un especialista en asma al menos 3 meses.
 Asma severa acorde a ATS/ERS y aquellos con comorbilidades como sinusitis
u obesidad sin tratamiento completo.
2
Diferenciar asma severa de moderada
 “Asma severa” = Dosis altas de esteroide inhalado más un 2/o
medicamento controlador (y/o esteroide sistémico)
Determinar cuando el asma severa es controlada o no controlada
 Pobre control de síntomas ( ACQ > 1.5) (ACT < 20)
 Exacerbaciones frecuentes ( ≥ 2 pulsos de esteroide oral , 3 días mínimo en el último año.
 Exacerbaciones importantes ( Hospitalización, UCI, ventilación mecánica en el último año.
 Limitación al flujo de aire: FEV-1 < 80% (en presencia de FEV-1/FVC bajo) seguida de una respuesta positiva
a broncodilatador.
3

22. GENES EXPRESIÓN
DEL GEN
HISTOLOGÍA DE
LA VÍA AÉREA
FUNCIÓN
PULMONAR
EL PACIENTE
Fenotipos y Endotipos en el Asma Severa
Genéticas
Epigenéticas
Transcriptoma
Proteoma
Metaboloma
Microbioma
Inmunidad
Inflamación
Remodelando
Hiperrespuesta bronquial
Obstrucción
Síntomas
Comorbilidad
Calidad de vida

23. SARP
Severe Asthma Research Program
Asma alérgica de inicio temprano
Muy severa inicio tardío obesas en muj
eres mayores con reducción moderada
del FEV-1 y uso frecuente de esteroides
orales
Inicio muy tardío pero mayor severidad
y duración, menos atópico y con menor
reversibilidad al flujo de aire
Moore WC, Meyers DA, Wensel SA, et al. Identification asthma phenotypes using clusters analysis
in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010;181: 315-323
Leve Moderado Severo

24. Grupo Leicester
(Incluye cuenta eosinófilos en esputo)
Parecido a
Asma inicio
temprano atópico
Obeso asmático
No eosinofílico
Predomina
Asma inicio
temprano atópico
Asma inicio
tardío
Haldar P; Pavor ID, Shaw DE et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Crit Care Med 2008;178:218-224
Fitzpatrick AM, Teague WG, Meyers DA, et al. Heterogeneity of severe asthma in childhood: confirmation by cluster analysis
of children in the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. J
Allergy Clin Immunol 2011;127:382-389
SARP
Severe Asthma Research Program
Inicio tardío con función
pulmonar normal
Inicio temprano atópico
con función pulmonar
normal
Inicio temprano atópico
con limitación en la
función pulmonar
Inicio temprano con
limitación muy
importante de la
función pulmonar

25. EVALUACIÓN DEL PACIENTE (NIÑO/ADULTO) CON ASMA DE DIFÍCIL CONTROL
1
¿ TIENE ASMA ?
¿ ES DE DIFÍCIL CONTROL?
2 FACTORES ASOCIADOS
Y
COMORBILIDADES
DETERMINAR DE MANERA INICIAL
EL FENOTIPO A FIN DE
OPTIMIZAR EL TRATAMIENTO
3

27. Historia
Clínica
+
Laboratorio
Alergia
Espirometría
Prevalencia en México: 5-12% (Estudio ISSAC)
Incidencia anual 2.78/1000 habitantes
Error en el diagnóstico : 11%-30%
Robinson DS, Campbell DA, Durham SR, et al. Systematic assesment of difficult-to-treat asthma. Eur Respir J 2003; 22:478-483
Aaron SD, Vandemheen KL, Boulet LP, et al. Overdiagnosis of Asthma in obese and nonobese adults. CMAJ 2008;179:1121-1131
Vargas B MH. Epidemiología del asma. Neumología y Cirugía de Tórax 2009; 68:- -

28. FVC ( Capacidad vital forzada)
Pico máximo de espiración
(FEM)
FEV-1
FEF 25-75
Convexidad de la curva
(Foto del asmático)

29. ¡Estupendamente, porque
desde la visita anterior mi
PEF ha mejorado un 57%!
Mal, porque he visto que mis
mesoflujos están mucho peor
que cuando vine en junio...
¿Cómo te encuentras?

30.  Se reconoce el papel de las infecciones virales.
 Su relación con asma severa está poco estudiado.
 Se demuestra la relación IgEs vs súper antígeno de Estafilococo y la severidad del asma asociada a sinusitis.
 Limitación fija al flujo de aire se relaciona con serología positiva tales como Chlamydia pneumoniae.
 Haemophilus influenzae and Pseudomonas aeroginosa en asmáticos severos.
Relación infecciones respiratorias-Asma

31. Enfermedades que se enmascaran como ASMA SEVERA
Niños
Adultos
 Disfunción de cuerdas vocales
 Bronquiolitis
 Microaspiración recurrente, reflujo, trastornos de la deglución
 Enfermedad pulmonar relacionada con los prematuros
 Fibrosis quística
 Inmunodeficiencias congénitas o adquiridas
 Disquinesia ciliar primaria
 Compresión/obstrucción central de la vía aérea
 Cuerpo extraño
 Malformaciones congénitas de los anillos vasculares
 Traqueobroncomalasia
 Tumor carcinoide u otros
 Masa mediastinal/ nódulos linfáticos
 Enfermedad congénita del corazón
 Enfermedad pulmonar intersticial
 Enfermedad del tejido conectivo
 Disfunción respiratoria / cuerdas vocales
 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
 Ataque de pánico e hiperventilación
 Bronquiolitis obliterante
 Insuficiencia cardiaca congestiva
 Reacciones adversas a medicamentos
 Bronquiectasias / fibrosis quística
 Neumonitis por hipersensibilidad
 Síndromes hipereosinofílicos
 Embolia pulmonar
 Traqueobronquitis herpética
 Lesiones endobronquiales / Cuerpos extraños
 Aspergilosos broncopulmonar alérgica extrínseca
 Traqueobroncomalasia adquirida
 Síndrome Churg-Strauss

32. Rinosinusitis /Poliposis nasal
Factores psicológicos
Trastornos personalidad, ansiedad, depresión
Disfunción de cuerdas vocales
Obesidad
Enfermedad relacionada al
tabaco
Apnea obstructiva del sueño
Síndromes de hiperventilación
Influencias hormonales:
Premenstruación, menarca, menopausia,
Enfermedad tiroidea
Enfermedad por reflujo gastroesofágico
Medicamentos:
Aspirina, AINE’s, betabloqueadores,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
COMORBILIDADES Y FACTORES QUE CONTRIBUYEN AL ASMA SEVERA

33. TRATAMIENTO
Tratamientos
actuales
Terapias recientemente
desarrolladas
El futuro que requerirá
caracterización
fenotípica

34. Medicamentos
utilizados para
el asma severa
Resistencia
a esteroides
Insensible a
esteroides
 Cortico dependiente
 Requieren terapias blanco-moleculares
 Asmático refractario
 30% requieren esteroide oral
 Dosis alta de Triamcinolona IM
 Asocia a obesidad, deficiencia vit.D., tabaquismo
 No eosinofílico ( perfil Th2 bajo)
 Nula respuesta al esteroide alrededor del 11%

35. DOSIS ALTA DE ESTEROIDE INHALADO
6 – 12 AÑOS > 12 AÑOS
Beclometasona ≥ 800 ug ≥ 2000 ug
Budesonida ≥ 800 ug ≥ 1600 ug
Ciclesonide ≥ 160 ug ≥ 320 ug
Fluticasona
(propionato)
≥ 500 ug ≥ 1000 ug
Mometasona
(furoato)
≥ 500 ug ≥ 800 ug
Triamcinolona
(acetonido)
≥ 1200 ug ≥ 2000 ug
100/5
200/5
200

36.  Pruebas anuales de función adrenal
 Peso
 Talla
 Presión arterial
 Glucosa
 Valoración oftalmológica
 Densidad ósea
 Considerar uso de Zostavax®
Monitoreo estricto del paciente con esteroides

37. En adultos con asma severa se recomienda guiar el tratamiento mediante
criterios clínicos y cuenta de eosinófilos en esputo, en centros con alta
experiencia .
En niños con asma severa se recomienda guiar el tratamiento mediante
criterios clínicos.
(Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).
ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.
1. ¿El tratamiento debería ser establecido de acuerdo a la cuenta de
eosinófilos en el esputo más que un tratamiento guiado por
criterios clínicos, en pacientes con asma severa?

38. Se recomienda que los clínicos NO USEN FeNO como
guía de tratamiento en niños y adultos con asma severa
(Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).
ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.
1. ¿El tratamiento debería ser establecido de acuerdo a la
determinación de FeNO más que un tratamiento guiado por
criterios clínicos, en pacientes con asma severa?

39. Se recomienda que los clínicos NO USEN METROTEXATE
tanto en adultos como en niños
(Recomendación condicionada, baja calidad de evidencia).
ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.
1. ¿El METROTEXATE debe ser usado en pacientes
con ASMA SEVERA?

40. Se recomienda que los clínicos NO USEN MACRÓLIDOS
tanto en adultos como en niños
(Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).
ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.
1. ¿Los antibióticos MACRÓLIDOS deben ser usados en p
acientes con ASMA SEVERA?
*Esta recomendación aplica solo para el tratamiento del asma, y no para otras
indicaciones: bronquitis, sinusitis u otras infecciones bacterianas
(Analogía y mayoría de razón)

41. En pacientes con ASMA ALERGICA SEVERA se
recomienda la utilización de OMALIZUMAB en
adultos y niños.
Adultos: (Recomendación condicionada, baja calidad de evidencia).
Niños: (Recomendación condicionada, muy baja calidad de evidencia).
ERS/ATS GUIDELINES ON SEVERE ASTHMA 2014 / K.F. CHUNG ET AL.
1. ¿Debe utilizarse los monoclonales anti-IgE para el
tratamiento del Asma Severa?

42.  Monoclonal humanizado.
 Obtiene por tecnología DNA recombinante.
 Fija a la IgE libre circulante.
 Bloquea unión a los receptores de células cebadas.
 Bloquea la hipersensibilidad.
 Inmunomodulador.
 Teóricamente podría usarse en cualquier patología mediada por IgE
¿Qué es el Omalizumab?

43. Anticuerpos Monoclonales

44. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S314-23
Origen:
Otras especies
Ingeniería recombinante:
• biblioteca de ADN humana para capturar
Región determinante de
complementariedad
Residuos de Polietilenglicol
“Pegilación”

45. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S314-23
Nomenclatura:
Primeras letras: Descubridor
Parte central es la indicación:
Lim: Enfermedades inmunes e inflamatori
as
Cri: transtornos cardiovasculares
Tu: Neoplasias o tumores
Ultimas 4-5 letras:
Omab= múrido
Ximab= quimerico humanizado
Umab= humano
OMALIZUMAB: enfermedad inflamatoria + mAc humanizado

46. Célula plasmática
Omalizumab
Unión a IgE circulante, disminuy
e unión IgE a células
FceR1
Disminuye la expresión de FceR
1
Eosinófilos
Disminuye infiltrado tisular
Disminuye liberación de mediado
res
Disminuye inflamación alérgica
Disminuyen síntomas y exacerbaciones de asma

47. Eficacia y seguridad vs Esteroide/Salmeterol
MEDLINE
EMBASE
CINAHL
Scopus
Cochrane
Clinical trials.gov
13 Estudios: 4966 pacientes como terapia complementaria
1
2
3
Tratamiento con corticosteroides inhalados mejora PEF y
VEF-1, NNT: 1/36
Mejora el control de la enfermedad en pacientes con asma
moderada a severa, sin diferencia a Salmeterol
Agregado a tratamiento esteroide /Salmeterol incrementa
la funcionalidad pulmonar en grado significativo, reduce
exacerbaciones; NNT 1/17
 Bien tolerado y sin reacciones adversas

48. Omalizumab según guías:
Residuos murinos
(5% de la molécula)
Base de IgG1κ
Humana
(95% de la moléc
ula)

50. Asma alérgica de moderada a grave no controlada,
en adultos y niños mayores de 12 años de edad

53. El panel de expertos recomienda que Omalizumab puede considerarse como terapia adyuvante en el paso 5 o 6 de atención a pacientes que presentan
alergias y asma grave persistente que está inadecuadamente controlados con terapia combinada (dosis altas CI y LABA) :Evidencia B
Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Full
Report 2007: MANEJO MAYORES DE 12 AÑOS.

54. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children
and adults.
MD Lougheed, C Lemiere, FM Ducharme, et al; Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assembly. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis
and management of asthma in preschoolers, children and adults. Can Respir J 2012;19(2):127-164.

55. Manejo de asma en
mayores de 12 años:

56. Asma alérgica mal controlada con dosis altas de glucocorticoide y agonista b2 adrenérgico de acción larga se puede añadir el anticuerpo monoclonal
anti-IgE (Omalizumab) por vía subcutánea, que mejora los síntomas diarios130 y disminuye las exacerbaciones131-133, incrementando el control
global de la enfermedad.

57. • Tratamiento escalonado dinámico

58. © Global Initiative for Asthma
Elegir entre opciones de medicamentos y nivel
de nivel de población
Ejemplo: formulas nacionales, órganos de salud y guías nacionales.
El tratamiento preferido en cada paso se basa:
 Eficacia
 Efectividad
 Seguridad
 Disponibilidad
 Costo
basado en datos promedio del grupo de síntomas, exacerbaciones y función
pulmonar (a partir de ECA, estudios pragmáticos y datos observacionales)
GINA 2014, Box 3-3 (1/2) Provided by H Reddel

59. © Global Initiative for Asthma
Elegir entre opciones de medicamentos y nivel
de nivel de población
GINA 2014, Box 3-3 (2/2) Provided by H Reddel
Decisiones para pacientes individuales: Toma de decisiones compartidas
con el paciente/padre/cuidador para discutir los siguientes:
Tratamiento
preferido para
el control de
síntomas y
reducción de
riesgo
Características
del paciente
(fenotipo)
El paciente
tiene algún
predictor
conocido de
riesgo o
respuesta?
• (Ej. fumador,
historia de
exacerbaciones,
eosinofília de la
sangre)
Preferencia del
paciente:
•¿Cuáles son los
objetivos y
preocupaciones
del paciente
para su asma?
Cuestiones
prácticas:
• Técnica de
inhalación: - puede
el paciente usar el
dispositivo
crrectamente
después del
entrenamiento.
Adherencia:
¿con qué
frecuencia es
capaz de tomar
el
medicamento
al paciente?
Costo:
•¿El paciente
puede
comprar la
medicina?

60. Cambios clave que apoyan
“OMALIZUMAB “
OMALIZUMAB es recomendado para “Asma moderada- gra
ve descontrolado en el paso 4 del tratamiento”
Reconocimiento “asma alérgica” como un fenotipo.
Terapia guiada por fenotipo: “Pacientes con asma alérgica
grave que presentan niveles elevados de IgE pueden tener
beneficios de la terapia anti-IgE – nivel de Evidencia A"

61. ANTI-IgE
Alergia látex
Asma alérgica
Asma intrínsecaSíndrome de Churg
Strauss
Urticaria y angioe
dema
Mastocitosis cutá
nea
Enfermedad Kimur
a
(Linfadenopatía)
Otitis media eosin
ofílica
Anafilaxia (Inmunoter
apia)
Gastroenteritis eo
sinofílica
?
Alergia alimentos
Aspergilosis broncop
ulmonar alérgica
Poliposis nasalRinitis alérgica
Dermatitis ató
pica
Holgate World Allergy Organization Journal 2014 7:17 doi:10.1186/1939-4551-7-17Modificado de:

62.  EFICACIA DEMOSTRADA PARA REDUCIR EXACERBACIONES Y
SÍNTOMAS DE ASMA SEVERA EN ADULTOS, ADOLESCENTES
Y NIÑOS MAYORES DE 5 AÑOS.
 REDUCE LA NECESIDAD DE CORTICOIDES INHALADOS.
 MEJORA NOTABLEMENTE LA CALIDAD DE VIDA.
 REDUCE LA FRECUENCIA DE HOSPITALIZACIONES Y LA
NECESIDAD DE ATENCIÓN EN URGENCIAS.
 GENERALMENTE EN BIEN TOLERADO.
 CONSIDERAR SIEMPRE COSTO/EFICACIA EN RELACIÓN A
LOS TRATAMIENTOS CONVENCIONALES.

63. Tolerabilidad del Omalizumab
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Reacciones e
n el sitio de l
a inyección
Kate McKeage : Omalizumab: A Review of its Use in Patients with Severe Persistent Allergic Asthma Drugs 2013 , 73: 1197-2012
Omalizumab (n= 1192)
Placebo (n= 1150)
Nasofaringiti
s
Cefalea Infecciones t
racto respirat
orio superior
Sinusitis
Duración de tratamiento 16 a 32 semanas

64. Complejo Stokes y/ó Asma Moderada-Severa
persistentes con INFORMACIÓN TOTAL ALÉR
GICA (I.T.A. SCORE ) > 20
¿Es un paciente ≥ 6 años de edad
S
í
Considerar por severidad de la enfermedad (impacto calidad de
vida) (pobre respuesta a inmunosupresores) (efectos adversos
por fármacos) “TERAPIA COMPASIVA” con Omalizumab.
Si paciente es < 10 Kg y/ó I
gE < 100 UI/ml NO ADMINI
STRAR.
Sí No
Historia Clínica alergológica completa
Tomar estudios complementarios (Biometría con cuenta
diferencial, química sanguínea, pruebas de función hepá
tica, examen general de orina.
Verificar si IgE total sérica tiene reporte < 2 meses.
Explicar procedimiento a padres y/ó tutor legalme
nte responsable
Hoja de consentimiento válidamente informado
Encontrarse en Unidad hospitalaria de 3er Nivel de atenci
ón médica
Considerar esquema de pre medicación:
Prednisolona jbe.: 1 mg/Kg/dosis 13, 7 y 1 hr antes
de aplicar biológico
Difenhidramina jbe.: 2 mg/Kg/dosis cada 4 hrs, 24
hrs antes de aplicar biológico.
¿Paciente tiene peso > 10 Kg e IgE < 2000
UI/ml?
S
í
N
o
Evaluar caso clínico particular, considerar te
rapia compasiva, e iniciar con dosis mínima
150mg y máxima 600 mg cada 2 a 4 semanas
, según criterio clínico.
Dosis a razón de 0.016mg/Kg/UI IgE total séri
ca (No exceder dosis máxima mensual 600m
g)

65. Nombre
Comercial
FÀRMACO
PESO
PACIENTE
(Kg)
Dosis
(mg/kg/d)
Dosis
màxima
(mg) para
24 hrs
IgE
Dosis
quincenal
Dosis
mensual
No.
Ampolletas
(150 mg)
C/2
semanas
OMALIZUMA
B
XOLAIR 38 0.016 600 2700 820.8 1641.6 2.74
Peso corporal (Kg)
IgE basal
((UI/ml)
>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150 >150-200
≥30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 225
>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 225 300 375
>200-300 150 150 225 300 300 225 225 225 300 375 525
>300-400 225 225 300 225 225 225 300 300 450 525
>400-500 225 300 225 225 300 300 375 375 525 600
>500-600 300 300 225 300 300 375 450 450 600
>600-700 300 225 225 300 375 450 450 525
>700-800 225 225 300 375 450 450 525 600
>800-900 225 225 300 375 450 525 600
>900-1000 225 300 375 450 525 600
>1000-
1100
225 300 375 450 600
>1100-
1200
300 300 450 525 600
>1200-
1300
300 375 450 525
>1300-
1500
300 375 525 600
Dosis < 300 mg se administran 1 vez cada 4
semanas
Dosis > 300 mg se divide en 2 dosis iguales, y se
administran cada 2 semanas

66. Supuesto clínico 2
AKJJ 12 años
Atendida en Pediatría desde el añ
o de edad.
Eccema del pañal ( 5 meses)
ERGE ( 1año edad)
Rinitis crónica ( 3 años edad)
Neumonía de repetíción ( 3-6 añ
os edad)
Dx. Asma 2010
Síntoma predominante. TOS
Exploración: Peso 54 Kg Talla: 1
48 cm
I.M.C. > 95 Sibilancias espiratori
as
Medicación:
 Budesonida/Foroterol 160/4.5 2
-0-2
 Salbutamol diario
 Montelukast 10 mg c/12 hrs
 Loratadina 10 mg/día
 Prednisona 10 mg/dia
*Ultimos 6 meses :
• 4 Atenciones en Urgencias (neb
ulizaciones)
• 3 pulsos de esteroide a dosis 1
mg/Kg/día

67. ?

68. 04/05/2015 EXPERIENCIA CLÍNICA ANTI-IgE 68
Clase Alergeno
6 D.Pteronissinus
5 D. farinae
3 Lolium perenne
Sorgo
Phelum pratenssse
Helliantus
2 Pinus
Salix
Cedro
Abedul
2 Maìz
Aguacate
Manzana
Trigo
Camaròn
IgE 422 UI/ml

69. Criterios para indicación
04/05/2015 EXPERIENCIA CLÍNICA ANTI-IgE 69
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
¿Asma moderada a severa o de di
fícil control ? NO
Noestaindicado
¿Paciente ≥ 6 AÑOS?
¿No controlado con ICS + LABA?
¿Múltiples exacerbaciones severa
s?
¿Síntomas frecuentes en el día y/
o noche?
¿FEV-1 predicho ≤ 80%?
¿IgE específica positiva por Prick test y/o
serológica?
¿Pesa entre 30 -150 Kg y una IgE total 30 -150
0 UI/ml?
NO
NO
NO
NO
NO
NO
NO

70. Caso clínico 3
Aplicación por compasión

71. 20
• 4 AÑOS 1 MES
• 3 AÑOS CON RINITIS/ASMA/
ECCEMA
• TALLA BAJA (100 cm) PC<5
• 6 meses con ciclosporina (5
mg/Kg/d) se suspende por re
ducciòn dep.creatinina
• Prednisona 1mg/kg/d
• Zafirlukast 20mg/dia
• Difenhidramina 5 ml cada 6
hrs
• Loratadadina 10 mg/día
• SCORE AD: 89
• TRAK: 20
• Bh 2300 eos/mmc
• IgE: 6956 UI/ml

72. ·¿¿¿???=
$%·

73. 2010
2011
2012

74. Nombre
Comercial
FÀRMACO
PESO
PACIENTE
(Kg)
Dosis
(mg/kg/d)
Dosis
màxima (mg)
para 24 hrs
IgE
Dosis
quincenal
Dosis
mensual
No.
Ampolletas
(150 mg) C/4
semanas
OMALIZUMAB XOLAIR 32 0.016 600 563 144.1 288.2 2
Peso corporal (Kg)
IgE basal
((UI/ml)
>20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150 >150-200
≥30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 225
>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 225 300 375
>200-300 150 150 225 300 300 225 225 225 300 375 525
>300-400 225 225 300 225 225 225 300 300 450 525
>400-500 225 300 225 225 300 300 375 375 525 600
>500-600 300 300 225 300 300 375 450 450 600
>600-700 300 225 225 300 375 450 450 525
>700-800 225 225 300 375 450 450 525 600
>800-900 225 225 300 375 450 525 600
>900-1000 225 300 375 450 525 600
>1000-1100 225 300 375 450 600
>1100-1200 300 300 450 525 600
>1200-1300 300 375 450 525
>1300-1500 300 375 525 600
Dosis < 300 mg se administran 1 vez cada 4
semanas
Dosis > 300 mg se divide en 2 dosis iguales, y se
administran cada 2 semanas

75. Aplicación gradual:
Dosis incrementa a la semana
75 , 150 , 300 , 600 , 1200
Considerar dilución 1:50
Pre medicación
Laboratorio cada 3 meses
¿REACCIÒN LOCAL?

76. 1. ¿Es correcto continuar conla misma dosis calculada inicialmenteaún a pesarde variosaños de
tratamiento?
2. ¿Cuántotiempodebedurarel tratamiento?
3. ¿Existenparámetrosparadefinir un máximo de tratamiento?
4. ¿Por qué no utilizarlo conIgE < 30 UI/ml o > 1500 UI/ml?
5. ¿Se puedeutilizar en el embarazo?
6. ¿Riesgode cáncer o discrasiassanguíneas?
7. ¿Algúnproblemacon los inmunocomplejos?
8. ¿Mayorriesgo de parasitosis?
9. ¿Puedo utilizarlaen conjuntocon inmunoterapiaconvencional?
10. ¿Algúndía llegaráa ser barata?
Preguntas que surgen en los últimos años

77. Asma severa a moderada persistente que mejora con inmunosupresión.
Elevado consumo de recursos sanitarios
Uso de dosis medias/altas de CI y/o uso de Corticoides orales “frecuentes”
(≥ 2 en los últimos 6 meses)
Afectación notable de la calidad de vida
INDICE TOTAL ALERGIA > 20
Edades más tempranas
Pacientes con comorbilidades
Alergia alimentaria
Rinitis
Dermatitis atópica

78. ¿Cuánto cuesta una enfermedad?
Ejemplo: Costos asociados con el insomnio

80. Pero el asma de difícil control si...
Costo de la exacerbación
80
Recurso empleado Factor de
utilización
promedio
Días de estancia* Costo
unitario
Subtotales
Medicamento (Uso promedio en
asma grave)
$3,821
Consultas médicas 2 $887 $1,774
Ingresos a sala de urgencias 2 $1,194 $2,388
Hospitalizaciones en sala general 1 9.24 $5,156 $47,641
Incapacidades 1 12 $332 $3,982
TOTAL $59,607
Si al menos un día de la estancia hospitalaria fuera en terapia inte
nsiva, el costo de la exacerbación ascendería a $72,845
Fuente:
Días de estancia y factor de utilización: Tapia-Díaz, 2009. Rev Inst Nac Enf Resp. 22(3):182.
Costos Unitarios. Dirección de Finanzas IMSS 2011.
Costo del Salario Promedio mensual $9,956. Observatorio Laboral. Gob. Mx.

81. Pero el asma de difícil control si...
Costo de la exacerbación
Recurso empleado Factor de
utilización
promedio
Días de estancia* Costo
unitario
Subtotales
Medicamento (Uso promedio en
asma grave)
$3,821
Consultas médicas 2 $887 $1,774
Ingresos a sala de urgencias 2 $1,194 $2,388
Hospitalizaciones en sala general 1 9.24 $5,156 $47,641
Incapacidades 1 12 $332 $3,982
TOTAL $59,607
Si al menos un día de la estancia hospitalaria fuera en terapia inte
nsiva, el costo de la exacerbación ascendería a $72,845
Fuente:
Días de estancia y factor de utilización: Tapia-Díaz, 2009. Rev Inst Nac Enf Resp. 22(3):182.
Costos Unitarios. Dirección de Finanzas IMSS 2011.
Costo del Salario Promedio mensual $9,956. Observatorio Laboral. Gob. Mx.

82. ¿Cuál es el costo de Omalizumab?
¿El costo adicional compensa el beneficio adicional
que se obtiene al añadir Omalizumab?

83. ¿Cuál es el costo de Omalizumab?
¿El costo adicional compensa el beneficio adicional
que se obtiene al añadir Omalizumab?

84. Para resolver esta pregunta hay que considerar:
• 2.85 al año. (INER, 2009)
• 3.3-4.2 Reporte en Instituciones de salud en México.
• OR 0.52 (0.42-0.65)
Exacerbaciones
evitadas
• Puede ser de hasta 22 años por paciente. (INER, 2009)Discapacidad
• Mejoras en el cambio promedio AQLQ score
(0.30 CI 0.17-0.42) vs esteroides. (Busse, Borl
2001 y Vignola 2004)
Calidad de vida
ganada con el
tratamiento
• 12 días de incapacidad promedio en cada
exacerbación (INER, 2009)Incapacidades
Tapia-Díaz 2009. Costo de la atención en asma. Revista del INER.

85. El costo beneficio del tratamiento
$0
$50,000
$100,000
$150,000
$200,000
$250,000
$300,000
$350,000
$400,000
Tratamiento convencional Tratamiento convencional +
Omalizumab(2 aplicaciones)
Tratamiento convencional +
Omalizumab (3 aplicaciones)
Costo anual promedio por exacerbaciones Costo promedio anual del medicamento
Costo anual de la atención médica
$275,400 $272,749
$334,844

86. Preguntas preponderantes sobre el fenotipo
1. La validación eosinofílica vs no eosinofílica y el predominio Th2 vs no Th2 en el fenotipo asmático, ¿ Pe
rsisten a lo largo del tiempo? ¿permiten predecir una historia natural de la enfermedad diferente?
2. Los factores de riesgo, de comorbilidad, historia natura de la enfermedad ¿se rigen por respuestas inmu
nológicas fenotípicas específicas?
3. La genética, epigenética y biomarcadores de inflamación ¿son fenotipos específicos o características d
el asma severa?
4. ¿Es anormal la respuesta inmune innata en el asma severa? Y esto contribuye a la inflamación y remod
elación de la vía aérea?
5. ¿Cuales son las relaciones entre determinantes estructurales , inflamación y funcionalidad de la vía aér
ea que puedan ser utilizados para la formación de imágenes con una dirección no invasiva hacia estos t
ejidos?
6. ¿Se encuentra ahí un microbioma y un virobioma alterado en el asma severa?

88. Mas preguntas que respuestas
Anticuerpo terapéutico anti-M1 primo
Membrana Linfocito B que origina “Swich” IgE
(concepto migis)
Talizumab (TNX 901) alergia a cacahuate.
TNX-650 “lebrikizumab”
TNX-224 ANTIFACTOR-Fab
Tse Wen Chang

89. Primer autor No.
pacientes
Tratamiento Resultados
Wenzel 99 309 Golimumab ( anti-TNFα) Sin cambios del FEV-1, sin cambios en exacerbaciones, AQLQ
Pavord 56 621 Mepolizumab (anti-IL5) Reduce exacerbaciones entre 39-52% No tiene efecto sobre ACQ, AQLQ o
FEV-1
Haldar 157 61 Mepolizumab (anti-IL-5) Reduce exacerbaciones, mejoría AQLQ y FEV-1
Nair 58 20 Mepolizumab (ant-IL-5) Reduce exacerbaciones, eosinófilos y consume de esteroide inhalado.
Kips 159 26 SCH55700 (anti-IL5) Reduce exacerbaciones, mejoría AQLQ , reduce eosinofilia
Castro 57 53 Reslimuzab (anti-IL-5) Mejora score ACQ, mejoría del FEV-1 y reducción eosinofilia en esputo
Corren 160 294 AMG317 Ab vs anti-IL-4Rα (bloquea
IL-4 e IL-13)
Sin efecto ACQ o exacerbaciones
Corren 59 219 Lebrikizumab anticuerpo vs IL-13 Mejoría en aquellos con niveles elevados de periostina o FeNO. Reduce
exacerbaciones en 60% en el grupo de Th2 elevado
Piper 60 194 Tralokinumab neutraliza IL-13 No hay cambios ACQ, mejoría discreta FEV-1
Humbert 161 44 Masitinib inhibidor de la tirosina
cinasa del receptor del factor de
crecimiento derivado de plaquetas
No hay diferencias con esteroide inhalado a dosis alta, mejora ACD, sin
cambios en FEV-1
Busse 162 Daclizumab, Anticuerpo IL-2Rx Mejora FEV-1, prolonga tiempo de exacerbaciones, reduce el uso de SABA ,
reduce días /tiempo asma
Nair163 34 SCH527123, antagonista del
receptorCXCR2
Reducción de neutrófilos en esputo y sangre. Reduce moderadamente
exacerbaciones. Sin cambios en ACQ

90. POR LO QUE
TE PAGARÁN
LO QUE EL
MUNDO
NECESITA
LO QUE
HACES
BIEN
LO QUE AMAS
Pasión Misión
Profesión Vocación
¿Cual es tu propósito?

92. Taller de Espirometría Clínica
de la teoría a la práctica en el consultorio
Fecha: Sábado Junio 20, 2015
Duración 6 hrs, 8- 2 pm
The Room Business Center,
Polanco.
Inscripciones e informes:
ccdedi@hotmail.com, 0445534175285,
28712904. Cupo Limitado