2. α2-Seçici Reseptör Agonistleri
• α2-seçici adrenerjik agonistler başlıca sistemik
hipertansiyonun tedavisinde kullanılırlar. Birçok kan damarı
vazokonstriksiyonu körükleyen postsinaptik α2 adrenerjik
reseptörler içerdiğinden, antihipertansif ajan olarak etkililikleri
şaşırtıcıdır. Prototipik α2 agonisti olan klonidin, MSS’deki α2
reseptörleri aktive ederek kan basıncını azaltır. Bazı α2
agonistler göz içi basıncı düşürmek için kullanılır.
3. Klonidin
Emilimi, Metabolizması ve Atılması
• Klonidin, ağız yolundan uygulandıktan sonra iyi emilir ve
biyoyararlanımı ~%100’dür.
• Plazmadaki doruk derişimi ve en yüksek hipotansif etkisi ağız
yolundan uygulandıktan sonra 1-3 saatte gözlenir.
• İlacın eliminasyon t1/2’si 6-24 saattir (ortalama 12 saat).
• Uygulanan dozun yaklaşık yarısı idrarla idrarda değişmemiş olarak
bulunabilir. Böbrek yetmezliği durumunda t1/2’si, uzayabilir.
• Transdermal yama, ağız yolundan tedaviye alternatif olarak
klonidinin sürekli uygulanmasına izin verir. İlaç bir hafta boyunca
yaklaşık olarak aynı hızda salıverilir ve plazmada kararlı durum
derişimine ulaşabilmesi için 3-4 gün geçmesi gerekir. Yama
çıkartıldığında, plazma derişimleri 8 saat boyunca sabit kalır ve
sonra, birkaç gün içinde giderek azalır; bu azalmaya kan basıncındaki
bir yükselme eşlik eder.
4. Klonidin
İstenmeyen Tesirler
• Klonidinin başlıca istenmeyen tesirleri, birkaç haftalık tedavi
sonrasında şiddeti azalan ağız kuruluğu ve sedasyondur.
• Cinsel işlev bozukluğu da görülebilir.
• Bazı hastalarda belirgin bradikardi gözlenir.
• Klonidinin bu yan tesirleri sıklıkla uygulanan doz ile ilişkilidir ve
transdermal uygulama ile daha seyrek görülürler.
• Transdermal klonidin kullanan hastaların %15-20’sinde temas
dermatiti gelişebilir.
• Bazı hipertansif hastalarda uzun-süreli tedavinin aniden
kesilmesinden sonra çekilme reaksiyonları oluşabilir.
5. Klonidin
Tedavide Kullanımları
• Klonidinin tedavide başlıca kullanım alanı hipertansiyon tedavisidir.
• Klonidin, otonomik nöropatisi olan bazı diyabetik hastalarda ishalin
azaltılması, narkotik, sigara ya da alkol bağımlılığı olan kişilerin karşılaştığı
yoksunluk sendromunun tedavisi, bu maddelerin bırakılmasından doğan
bazı istenmeyen sempatik sinir aktivitelerinin hafifletilmesi ve bu kişilerin
maddeye olan isteğinin azaltılması ve menapoza bağlı sıcak basmasının
sıklığının azaltılması gibi bir dizi bozukluğun endikasyon-dışı tedavisinde de
belirgin etkililik gösterir.
• Feokromasitomadan şüphe edilen hipertansiyon hastalarının ayırıcı
tanısında akut klonidin uygulaması kullanılır.
• Klonidinin diğer endikasyon-dışı kullanımları arasında; atriyal fibrilasyon,
dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu, çocuklardaki yapısal gelişim
bozukluğu, siklosporin ile ilişkili nefrotoksisite, Tourette sendromu,
hiperhidroz, mani, posthepatik nevralji, psikoz, huzursuz bacak sendromu,
ülseratif kolit ve ekstrinsik astma hastalarında alerji ile indüklenen
inflamatuvar reaksiyonlar sayılabilir.
6. Diğer İlaçlar
• Guanfasin: Guanfasin, α2 reseptörlerine karşı klonidinden daha seçici olan bir
α2 reseptör agonistidir. Guanfasin beyin sapındaki reseptörlere etki etmek
suretiyle sempatik aktiviteyi azaltarak kan basıncını düşürür. Bir uzamış-salımlı
biçimi, 6-17 yaş arasındaki çocuklarda DEHB tedavisi için FDA tarafından
onaylanmıştır. Guanfasin ve klonidin, hipertansiyon tedavisinde benzer
etkililiğe ve istenmeyen tesirlere sahip gibi durmaktadırlar. Guanfasin
uygulamasına aniden son verilmesi halinde, bir yoksunluk sendromu
görülebilir ancak bu durum klonidinin kesilmesinden sonra olduğu kadar sık
değildir ve hafiftir, bu fark guanfasin’in daha uzun olan t1/2’si ile ilişkili olabilir.
• Guanabenz: Guanabenz, kan basıncını klonidin ve guanfasininkine benzer bir
mekanizmayla düşüren santral etkili bir α2 agonistidir. Guanabenz 4-6 saatlik
bir t1/2 değerine sahiptir ve geniş ölçüde karaciğer tarafından metabolize
edilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda doz ayarlaması gerekebilir. Guanabenz
ile görülen istenmeyen tesirler klonidin ile görülenlere benzerdir.
• Metildopa: Metildopa (α-metil-3,4-dihidroksifenilalanin) santral etkili bir
antihipertansif ajandır. Beyinde α-metilnoradrenaline metabolize edilir ve bu
bileşiğin klonidine benzer şekilde, santral α2 reseptörlerini aktive ettiği ve kan
basıncını düşürdüğü sanılmaktadır.
7. Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
• Adrenerjik reseptör antagonistleri, NA, A ve
diğer sempatomimetik ilaçların α ve ß
reseptörleri ile etkileşmelerini inhibe eder.
• Şekil 12-3
8. α Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
• α1 reseptörler arteriyel, venöz ve visseral düz kasların kasılmasına aracılık
ederken, α2 reseptörler ise sempatik çıkışın baskılanması, vagal tonusun
artırılması, trombosit agregasyonunun kolaylaştırılması sinir uçlarından NA
ve Ach salıverilmesinin inhibe edilmesi ve metabolik etkilerin
düzenlenmesi (örn., insülin salgılanmasının baskılanması ve lipolizin
inhibisyonu) gibi süreçlerde görev alır. α2 reseptörler bazı arter ve venlerin
kasılmasına da aracılık eder.
• α reseptörlerin klinik olarak gözlenen en önemli etkilerinin bazıları kalp
damar sistemi üzerinedir. α reseptör antagonistleri geniş bir farmakolojik
etki yelpazesine sahiptir ve kimyasal olarak heterojendirler.
• Bu ilaçlardan bazıları α1 ve α2 reseptörlerine karşı belirgin farklı afiniteler
gösterir.
• Yakın zaman önce, belli bir reseptörün çeşitli alt-tipleri arasında ayrım
yapabilen ajanlar geliştirilmiştir; örn., tamsulosinin α1A reseptörleri
üzerindeki etki gübü, α1B reseptörleri üzerindekine göre daha fazladır.
9. α1 Reseptör Antagonistleri
Genel Farmakolojik Özellikleri
• α1 reseptörlerin blokajı, endojen katekolaminler tarafından oluşturulan
vazokonstriksiyonu inhibe eder; hem arteriyel direnç damarlarında hem de
toplardamarlarda vazodilatasyon oluşturabilir.
• Sonuç periferik direncin azalması nedeniyle kan basıncının düşmesidir. Bu
gibi etkilerin büyüklüğü, antagonistin uygulandığı andaki sempatik sinir
sistemi aktivitesine bağlıdır, bu yüzden, yatar durumdaki bireylerde
ayaktakilerden daha düşüktür.
• α reseptör antagonistlerinin çoğu için, kan basıncındaki düşüşe, kalp hızı ve
kalp debisinin artmasına ve sıvı tutulmasına (ß agonistler tarafından büyük
ölçüde inhibe edilen etkiler) neden olan barorefleksler tarafından karşı
konur.
• Eğer antagonist periferik sempatik sinir uçlarındaki α2 reseptörleri de bloke
ederse bu refleksler aşırılaşarak, NA salıverilmesinin artmasına ve kalpteki
ve jukstaglomerüler hücrelerdeki postsinaptik ß1 reseptörlerin daha fazla
uyarılmasına yol açar.
• α1 reseptörlerin blokajı iyicil (benign) prostat büyümesinin (BPH) bazı
belirtilerini azaltabilir. Prostat ve alt üriner kanal dokularında yüksek
oranda α1A reseptörleri bulunur.
10. Prazosin ve İlişkili İlaçlar
• Bu sınıftaki α reseptör antagonistleri, kısmen daha yüksek α1 reseptör
seçicilikleri nedeniyle klinik açıdan daha fazla yarar sağlar ve büyük ölçüde,
haloalkilamin (örn., fenoksibenzamin) ve imidazolin (örn., fentolamin)
yapısındaki seçici-olmayan α reseptör antagonistlerinin yerini almıştır.
Prazosin α1-seçici antagonistlerin prototipidir.
• Prazosinin α1 adrenerjik reseptörlere olan afinitesi, α2 adrenerjik
reseptörlere olandan ~1000 kat daha fazladır. Prazosin α1A, α1B ve α1D
reseptör alt-tipleri üzerinde benzer etki gücüne sahiptir.
11. Prazosin ve İlişkili İlaçlar
Farmakolojik Özellikleri
• Prazosinin başlıca etkiler, arteriyol ve venlerdeki α1 reseptörleri bloke
etmesinden kaynaklanır. Bu da periferik damar direncini ve kalbe venöz
dönüşün azalmasına yol açar. Diğer vazodilatör ilaçların yaptığından farklı
olarak, prazosin uygulanması çoğunlukla kalp hızını artırmaz. Prazosin kalp
önyükünü azaltır ve kalp debisine ve kalp hızına az etki gösterir.
• Prazosin MSS’de de etki edebilir ve sempatik çıkışı azaltır. Prazosin ve ilişkili
ilaçlar düşük yoğunluklu lipoproteinleri (LDL) ve trigliseridleri azaltır, yüksek
yoğunluklu lipoprotein (HDL) derişimlerini ise yükseltirler.
• Prazosin, ağızdan uygulama sonrası iyi emilir ve biyoyararlanımı ~%50-70’dir.
Prazosin ağızdan alınan bir dozdan sonra plazmadaki doruk derişimlerine
genellikle 1-3 saat arasında ulaşır. İlaç plazma proteinlerine sıkı bir şekilde
bağlanır ve yalnızca %5’i dolaşımda serbest halde bulunur. bu proteinin
derişimini değiştirebilen hastalıklar (örn., inflamatuvar süreçler) serbest kısmı
da değiştirebilir.
• Prazosin yaygın şekilde karaciğerde metabolize edilir ve yalnızca az orandaki
değişmemiş ilaç böbreklerden atılır. Plazma t1/2’si ~3 saattir. Başlangıç dozu,
genellikle yatma zamanı verilen 1 mg olmalıdır. Doz, kan basıncına bağlı olarak
titreedilmek suretiyle yükseltilir. BPH’nin endikasyon-dışı tedavisinde, tipik
olarak günde 2 kez 1-5 mg’dan başlayan dozlarda kullanılır.
12. Prazosin ve İlişkili İlaçlar
Terazosin
• Prazosinin yapısal bir analogudur.
• Etki gücü prazosinden daha azdır fakat α1 reseptörlerine karşı yüksek
özgüllük gösterir; α1A, α1B ve α1D reseptörler arasında ayırım yapmaz.
• Tezosin suda prazosinden daha yüksek çözünürlüğe sahiptir ve
biyoyararlanımı da yüksektir (>%90).
• Terazosinin t1/2’si ~12 saattir, etki süresi ise >18 saattir. Terazosin ve
doksazosin prostat düz kas hücrelerinde apoptozis oluşturur. Bu apoptozis
kronik BPH ile ilişkili belirtileri azaltabilir.
• Terazosin ve doksazosinin apoptotik etkileri α1 reseptör
antagonizmasından çok, kinazolin parçası ile ilgili gibi görünmektedir.
• Başlangıçta ilk doz olarak 1 mg önerilir, bu doz tedaviye yanıta göre titre
edilerek yükseltilir. BPH’de en yüksek etki için günde 10 mg’lık dozlar
gerekebilir.
13. Prazosin ve İlişkili İlaçlar
Doksazosin
• Prazosinin yapısal bir analogudur ve α1 reseptörler üzerinde son derece
seçici bir antagonisttir. α1 reseptör alt-tipleri arasında seçici değildir.
• Doksazosin’in t1/2’si ~20 saattir; etki süresi ise 36 saate kadar uzayabilir.
• Doksazosin ile prazosinin biyoyararlanımları ve metabolizma ölçüleri
benzerdir.
• Doksazosin, hipertansiyon veya BPH tedavisi için başlangıçta 1 mg dozunda
verilir.
• Apoptozis ile ilgili BPH’nin uzun süreli tedavisinde yararlı etkiler
gösterebilir.
14. Prazosin ve İlişkili İlaçlar
Alfuzosin
• α1 reseptör alt-tiplerinin tümüne benzer afinite gösteren bir α1 reseptör
antagonistidir.
• BPH tedavisinde kullanılır fakat hipertansiyon tedavisinde kullanılmaz.
• Biyoyararlanımı ~%64, t1/2’si ise 3-5 saattir.
• Alfuzosin bir CYP3A4 substratıdır.
• Önerilen dozajı hergün aynı öğün sonrasında alınan, 10 mg’lık bir uzamış-
salıveren tablettir.
15. Prazosin ve İlişkili İlaçlar
Tamsulosin
• α1B alt-tipine göre, α1A (ve α1D) için biraz daha seçicilik gösteren bir α1
reseptör antagonistidir.
• Bu seçicilik, prostattaki α1 reseptörlerinin blokajı için kolaylaştırıcı olabilir.
• Tamsulosin kan basıncı üzerine fazla etki göstermeksizin, BPH tedavisinde
etkilidir.
• İyi emilir, geniş ölçüde CYP’ler tarafından metabolize edilir ve t1/2’si 5-10
saattir.
• Tamsulosin, 0.4 mg’lık bir başlangıç dozuyla uygulanabilir.
• Anormal ejakülasyon tamsulosinin bir yan tesiridir.
16. Prazosin ve İlişkili İlaçlar
Silodosin
• α1B reseptöründen çok , α1A reseptörüne seçicilik gösterir.
• İlaç UGT2B7 tarafından metabolize edilir ve enzimin inhibitörleri (örn.,
probenesid, valproik asit, flukonazol) ile birlikte kullanım silodosinine
sistemik maruz kalımı artırır.
• İlaç BPH tedavisi için onaylanmıştır. Silodosinin başlıca yan tesiri retrograd
ejakülasyonudur (tedavi görenlerin %28’inde).
• Silodosin 4-mg ve 8-mg kapsüller halinde mevcuttur.
17. Prazosin ve İlişkili İlaçlar
İstenmeyen Etkiler
• Prazosinin ve türdeşlerinin istenmeyen tesirlerinden biri ilk-doz etkisidir;
hastanın ilk prazsoin dozunu almasından 30-90 dk sonra bazen hastada
belirgin postüral hipotansiyon ve senkop görülür.
• Başlangıç dozunu sınırlandırmak için (örn., yatma zamanı 1 mg), dozu
yavaşça yükseltmek ve ilave antihipertansif ilaçları dikkatle eklemek
suretiyle ilk-doz fenomeni riski azaltılır.
• Baş ağrısı, sersemlik ve asteni gibi özgül-olmayan yan tesirler prazosin
tedavisini nadiren sınırlar.
18. Prazosin ve İlişkili İlaçlar
Tedavide Kullanımları
• Hipertansiyon: Prazosin ve benzerleri esansiyel hipertansiyonun tedavisinde başarıyla
kullanılagelmişlerdir.
• Konjestif Kalp Yetersizliği: α reseptör antagonistleri KKY tedavisinde kullanılmışlardır fakat
bu endikasyonda yeğlenen ilaçlardan değildirler.
• Benign Prostat Hiperplazisi: BPH zayıf idrar akışına, üriner sıklığa ve noktüriye yol açan,
belirti veren bir üriner engelleme oluşturur. İdrar kesersinin trigon kasındaki ve üretradaki
α1 reseptörler idrar çıkışına dirence katkıda bulunur, prazosin bu direnci azaltır. Finasterid
ve dutasterid testosteronun dihidrotestosterona dönüşmesini inhibe eden 2 ilaçtır ve bazı
hastalarda prostat hacmini azaltabilirler, tekli-tedavi ya da α reseptör antagonistleriyle
birlikte kullanım için onaylanmışlardır. α1-seçici antagoonistler idrar kesesinin boynundaki,
prostat kapsülündeki ve prostatik üretradaki düz kaslarda gevşeme sağladıklarından BPH
tedavisinde etkililik gösterirler. Doksazosin ve finasterid ile kombinasyon tedavisi, BPH’nin
genel klinik ilerleme riskini, herbir ilacın tek başına kullanılmasından daha fazla azaltır.
Önerilen, günde 0.4 mg dozunda tamsulosin ve 0.8 mg dozunda silodosinin ortostatik
hipotansiyona neden olma olasılığı diğer ilaçlardan daha azdır. İnsan prostatında baskın
olarak eksprese edilen α1 reseptör alt-tipi α1A reseptörüdür.
• Diğer Bozukluklar: Bazı çalışmalar prazosinin Raynaud hastalığındaki parmak
vazospazmının sıklığını düşürebileceğini göstermiştir ancak, Ca2+ kanal blokörlerine kıyasla
göreceli etkililiği bilinmemektedir. Prazosin diğer vazospastik bozuklukların görüldüğü
hastalarda bir miktar yarar sağlayabilir. Prazosin, olasılıkla art-yükü azaltmak suretiyle
mitral ya da aortik kapak yetmezliği görülen hastaların tedavisinde de yararlı olabilir.
19. Diğer αAdrenerjik Reseptör Antagonistleri
Urapidil
• ABD’de ticari olarak bulunmayan urapidil seçici bir α1 reseptör
antagonistidir.
• Urapidil MSS’de de etki göstermekle birlikte, oluşturduğu
hipotansiyondan esasen periferik α1 reseptör blokajı sorumlu
gibi durmaktadır.
20. ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
• Aşağıdaki özellikleri ile ayırt edilebilirler:
– ß1 ve ß2 reseptörlere göreceli afinite
– İntrinsik sempatomimetik etkinlik
– α reseptörlerin blokajı
– Yağda çözünürlükte farklar
– Vazodilatasyon oluşturma kapasitesi
– Farmakokinetik parametreler
• ß adrenerjik reseptör antagonistleri reseptör alt-tipine seçici-olmayan
(birinci kuşak), ß1-seçici (ikinci kuşak) ve ek kardiyovasküler etkileri
bulunan, alt-tipe seçici olmayan ya da alt-tipe seçici (üçüncü kuşak) olarak
sınıflandırılır.
• Bu son gruptaki ilaçlar, ß reseptör blokajından bağımsız gibi görünen ek
kardiyovasküler özelliklere (özellikle vazodilatasyon) sahiptirler.
• (Tablo 12-3)
• Bazı ß reseptör antagonistleri, ß blokajından bağımsız olarak lokal
anestetik veya membran-stabilize edici etkinliğe sahiptir. Bu ilaçlar
arasında propranolol, asebutolol ve karvedilol vardır. Pindolol, metoprolol,
betaksolol ve labetololün membran-stabilize edici etkileri çok hafiftir.
21. ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Kardiyovasküler Sistem
• ß reseptör antagonistlerinin başlıca terapötik etkileri kardiyovasküler sistem üzerinedir. Normal
bireylerdeki etkileri, hipertansiyon ya da miyokardiyal iskemi gibi bir kardiyovasküler hastalığı
bulunan hastalardakinden ayırt etmek önemlidir.
• Katekolaminlerin pozitif kronotropik ve inotropik etkileri olduğundan, ß reseptör antagonistleri kalp
hızını yavaşlatır ve miyokart kasılabilirliğini azaltır. ß reseptörler üzerindeki tonik uyarım az
olduğunda, bu etki de ona uyumlu olarak orta düzeydedir. Ancak egzersiz ya da stres sırasında
sempatik sinir sistemi aktive edildiğinde ß reseptör antagonistleri kalp hızındaki beklenen
yükselmeyi azaltırlar.
• Propranolol gibi ß reseptör antagonistlerinin kısa-süreli uygulanması kalp debisini azaltır; damarsal
ß2 reseptörlerinin blokajı ve artmış sempatik sinir sistemi aktivitesi gibi kompensatuvar reflekslerin
yol açtığı damarsal α reseptör aktivasyonu sonucunda kan basıncını sürdürmek için periferik direnç
orantılı olarak yükselir.
• ß antagonistlerinin uzun-süreli kullanımı ile total periferik direnç başlangıç değerlerine döner ya da
hipertansiyon görülen hastalarda azalır. Labetolol, karvedilol ve busindolol gibi, aynı zamandaα1
reseptör antagonisti olan ß antagonistler ile kalp debisi, periferik direncin daha fazla azalması ile
korunur.
• ß reseptör antagonistleri kalp ritmi ve otomasite üzerinde, hem ß1 hem de ß2 reseptörlerinin
blokajını kapsayan önemli etkilere sahiptir. ß reseptör antagonistleri sinüs hızını düşürürler, ektopik
odakların kendiliğinden depolarizasyon hızını azaltırlar, atriumlardaki ve AV düğümlerdeki iletimi
yavaşlatırlar ve AV düğümün işlevsel refrakter periyodunu artırırlar.
22. ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Antihipertansif Ajanlar Olarak Etkinlikleri
• ß reseptör antagonistleri genellikle kan basıncı normal olan hastalarda
tansiyonu düşürmezler. Ancak bu ilaçlar hipertansiyon hastalarında kan
basıncını azaltırlar.
• Jukstaglomerüler hücrelerden ß1 ile uyarılan renin salıverilmesinin
azaltılması, bu ilaçların etkisine katkıda bulunduğu varsayılan bir
mekanizmadır.
• Presinaptik ß reseptörleri sempatik sinirlerden NA salıverilmesini
artırdığından ß blokajı sonucu azalmış NA salıverilmesi olası bir yanıttır. ß
blokörlerin hipertansif hastalara uzun süreli uygulanması sonuçta periferik
damar direncinde bir azalmaya yol açar.
• Bazı ß reseptör antagonistleri kan basıncını azaltma kapasitelerine katkıda
bulunabilen ilave etkilere de sahiptir. Bu ilaçların tümü periferik
vazodilatasyon oluşturur. Bu etkilerine katkıda bulunduğu ileri sürülen
özellikler arasınad nitrik oksit üretimi, ß2 reseptörlerin aktivasyonu, α1
reseptörlerin blokajı, Ca2+ girişinin blokajı, K+ kanallarının açılması ve
antioksidan etkinlik sayılabilir.
23. ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Antihipertansif Ajanlar Olarak Etkinlikleri
• Bu mekanizmalar hipertansiyonu artırmak, periferik kan akımını
yükseltmek ve art-yükü azaltmak suretiyle antihipertansif etkilere katkıda
bulunuyor gibi görünmektedir.
• Seliprolol ve nebivolol’ün de vazodilatasyon oluşturdukları ve böylece ön-
yükü azalttıkları gözlenmiştir.
• Propranolol ve diğer seçici olmayan ß reseptör antagonistleri
isoproterenol’ün neden olduğu vazodilatasyonu inhibe eder ve adrenaline
verilen presör yanıtı güçlendirir.
• Bu durum ß reseptör antagonistlerinin yeterli α reseptör blokajının
gerçekleşmesinden sonra kullanılması gereken feokromasitoma
hastalarında özellikle önemlidir.
24. ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Pulmoner Sistem
• Propranolol gibi seçici olmayan ß reseptör antagonistleri bronşiyal düz
kastaki ß2 reseptörleri bloke eder. Normal bireylerdeki pulmoner işlevler
için bu genelde önemsiz bir etkidir. Ancak KOAH hastalarında böyle bir
blokaj, yaşamı tehdit edebilecek boyutta bir bronkokonstriksiyona neden
olabilir.
• ß1 seçici antagonistlerin ya da intrinsik sempatomimetik etkinlik gösteren
antagonistlerin astma hastalarında havayolu direncini artırma olasılıkları
propranolol’den daha azdır. Ancak yine de bu ilaçlar özellikle bronkospastik
hastalıkları bulunan bireylerde çok büyük dikkatle kullanılmalıdır.
25. ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Metabolik Etkiler
• Katekolaminler glukojenolizi artırır ve hipoglisemiye yanıt olarak glukozu
metabolize eder. Seçici olmayan ß blokörler, tip-1 DM’daki hipogliseminin
düzelmesini geciktirebilir fakat tip-2 DM’de buna seyrek olarak neden olur.
• ß reseptör antagonistleri hipoglisemi sırasında salgılanmış olan
katekolaminlerin karşıt-düzenleyici etkilerini, titreme, taşikardi ve sinirlilik gibi
belirtilerin algılanmasını körelterek bozabilirler.
• Bu nedenle, ß adrenerjik reseptör antagonistleri oynak diyabet ve sıkça
hipoglisemik reaksiyon görülen hastalarda son derece dikkatli kullanılmalıdır;
eğer bu tip bir ilaç gerekiyorsa, bir ß1-seçici antagonist kullanılmalıdır.
• ß reseptör antagonistler serbest yağ asitlerinin yağ dokusundan salıverilmesini
azaltabilirler. Seçici-olmayan ß reseptör antagonistleri istikrarlı olarak HDL
kolesterolü azaltırlar, LDL kolesterolü yükseltirler ve trigliseridleri artırırlar.
Bunun tersine seliprolol, karvedilol ve bevantolol gibi ß1-seçici antagonistlerin,
dislipidemik hastalardaki serum lipit profilini iyileştirdiği bildirilmiştir.
26. ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Metabolik Etkiler
• Propranolol ve atenolol trigliseritleri artırırken, kronik seliprolol, karvedilol
ve karteol plazma trigliseritlerini azaltır.
• İnsülin duyarlılığını azaltan klasik ß blokörlerin aksine vazodilatör etkililer
(seliprolol, nipradilol, karteolol, karvedilol ve dilevalol) insülin direnci
görülen hastalarda insülin duyarlılığını artırır.
• Diğer Etkileri: ß reseptör antagonistleri katekolaminlerin neden olduğu
titremeleri bloke eder. Mast hücresi degranülasyonunun katekolaminler
tarafından inhibisyonunu da bloke eder.
27. ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
İstenmeyen Tesirler ve Önlemler
• ß reseptör blokajı kompanse kalp yetersizliği, akut MI ya da kardiyomegali görülen
hastalarda kalp yetersizliğine neden olabilir ya da olanı kötüleştirebilir. Bununla
birlikte seçilmiş bazı hastalarda ß reseptör antagonistlerinin kronik kullanımının
kalp yetersizliği tedavisinde yaşamı uzatmada etkili olduğuna dair ikna edici
kanıtlar vardır.
• Astım, KOAH, sinüs bradikardisi ve kardiyojenik şok hastalarında ß reseptör
antagonistlerinin kullanılması kontrindikedir.
• Bradikardi ß reseptör blokajına verilen normal bir yanıttır ancak kısmi ya da tam AV
iletim defektlerinin görüldüğü hastalarda ß antagonistleri yaşamı tehdit edebilecek
bradiaritmilere neden olabilir.
• Uzun süreli kullanımlarının ardından ß reseptör antagonistlerinin aniden kesilmesi,
anjinayı azdırabilir ve ani ölüm riskini yükseltebilir.
• Başlıca yan tesirlerinden biri, bronş düz kasındaki ß2 reseptörlerin bloke edilmesi
nedeni ile olur. Mevcut ß blokörlerinin ß1 reseptörlerine olan seçiciliği orta düzeyde
olduğundan eğer mümkünse bu ilaçların astım hastalarında kullanımından tümüyle
kaçınılmalıdır.
• ß adrenerjik blokaj hastalardaki hipogliseminin farkedilmesini zayıflatabilir.
28. ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
İlaç Etkileşimleri
• Alüminyum tuzları, kolestiramin ve kolestipol ß blokörlerin emilimini azaltabilir.
Fenitoin, rifampin ve fenobarbital gibi ilaçlar ve sigara içilmesi hepatik
biyotransformasyon enzimlerini indükleyerek ß reseptör antagonistlerinin plazma
derişimlerini azaltabilir.
• Simetidin ve hidralazin karaciğer kan akımını etkileyerek propranolol ve
metoprolol’ün biyoyararlanımını artırır. ß reseptör antagonistleri lidokain’in
klerensini bozabilir. ß reseptör antagonistlerinin antihipertansif etkileri,
indometazin ve diğer NSAİ’ler tarafından azaltılabilir.
29. ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Tedavide Kullanımları
• KVS hastalıklar: hipertansiyon, anjina ve akut koroner sendromlarda ve KKY
tedavisinde yaygın olarak kullanılırlar. Ayrıca bu ilaçlar supraventriküler ve
ventriküler aritmilerin tedavisinde de sıklıkla uygulanırlar. Özellikle de propranolol,
hipertrofik obstrüktif kardiyomyopati tedavisinde kullanılmaktadır. Propranolol bu
bozukluğun bulunduğu hastalarda anjina, çarpıntı ve senkopların hafifletilmesinde
yararlıdır. ß blokörler feokromasitomadaki katekolaminlerce oluşturulan
kardiyomyopatiyi de hafifletebilirler.
• Diğer: Hipertiroidizmin kardiyovasküler bulgu ve belirtilerinin çoğunu kontrol altına
alır. Daha etkili tedavi için yararlı adjuvanlardır. Ek olarak propranolol, periferde
tiroksinin triiyodotironin’e dönüşmesini inhibe eder, bu etki ß reseptör blokajından
bağımsız olabilir. Propranolol, timolol ve metoprolol migren profilaksisinde etkilidir.
Taşikardi, kas titremeleri ve sempatik etkinlik artışının diğer belirtileri ß blokörler
tarafından azaltılır. Karteolol, betaksolol, timolol gibi çeşitli ajanlar aköz hümorun
üretimini azaltırlar ve kronik açık açılı glokom tedavisinde son derece yararlıdırlar.
30. Seçici Olmayan Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Propranolol
• Propranolol ß1 ve ß2 reseptörlerle eşit afinite ile etkileşir, intrinsik sempatomimetik
etkinlikten yoksundur ve α reseptörleri bloke etmez.
• Propranolol hipertansiyon ve anjina tedavisinde kullanılır.
• Ağız yolundan başlangıç dozu 40-80 mg/gündür. En uygun yanıt elde edilinceye
kadar doz titre edilerek artırılır (<320 mg/gün).
• Propranolol supraventriküler aritmiler, ventriküler aritmiler, prematüre ventriküler
kasılmalar, dijitalin neden olduğu taşiaritmiler, MI, feokromasitoma, esansiyel
tremor ve migren profilaksisinde de kullanılır.
• Ayrıca parkinson titremelerinde (yalnızca uzamış-salıveren müstahzar) antipsikotik
ilaçların yol açtığı akatizi, portal hipertansiyonda görülen varis kanamaları ve
anksiyete bozukluğunda da endikasyon dışı olarak kullanılır.
• Propranolol, çok lipofiliktir ve ağız yolundan uygulandıktan sonra neredeyse
tamamen emilir. İlacın çoğu portal dolaşımdan ilk geçişte metabolize edilir,
ortalama olarak yalnızca %25’i sistemik dolaşıma ulaşır. Ayrıca sistemik dolaşıma
girmeden, karaciğer tarafından elimine edilmesi bireysel değişkenlik gösterir.
31. Seçici Olmayan Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Propranolol
• İlacın oral uygulamasından sonra plazma derişimlerindeki aşırı değişkenlik (20 kat
kadar) görülür.
• Propranololün hepatik ekstraksiyon derecesi doz arttıkça azalır.
• Biyoyararlanımı besinlerle artırılabilir.
• Propranolol, MSS’ye kolayca girer. Uzamış-salıverilen müstahzarları 24 saat
boyunca plazmada terapötik derişimlerin sürdürülebilmesi için geliştirilmiştir.
32. Seçici Olmayan Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Nadolol
• ß1 ve ß2 reseptörlere karşı eşit afinite gösteren uzun etkili bir antagonisttir.
• Nadololü benzerlerinden ayıran karakteristik bir özelliği, görece uzun yarılanma
ömrüdür.
• Anjina pektoris ve hipertansiyon tedavisi için kullanılabilir. Endikasyon dışı
kullanımları arasında migren profilaksisi, parkinson titremeleri ve portal
hipertansiyondaki varis kanamaları sayılabilir.
• İlacın plazma t1/2’si 20 saat kadardır.
• Nadolol büyük ölçüde değişmeden idrarla atılır ve böbrek yetmezliği olan
hastalarda birikebilir.
33. Seçici Olmayan Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Timolol
• Hipertansiyon, KKY, akut MI ve migren profilaksisinde kullanılan güçlü ve seçici
olmayan bir antagonisttir.
• Timololün oküler müstahzarı açık açılı glokom tedavisinde kullanılır ve sistemik
olarak geniş ölçüde emilebilir.
• Astma ve KKY hastalarında istenmeyen tesirler oluşabilir.
34. Seçici Olmayan Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Pindolol
• İntrinsik sempatomimetik etkinliği bulunan seçici olmayan bir ß reseptör
antagonistidir.
• Pindololün yağda çözünürlüğü ve membran stabilize edici etkinliği azdır.
• Zayıf bir parsiyel ß agonistidir, kalp rezervi düşük olan ya da bradikardi eğilimi olan
kişilerde antihipertansif olarak böyle ilaçlar yeğlenebilirler.
• Angine pektoris ve hipertansiyon tedavisinde kullanılır.
35. ß1-Seçici Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Metoprolol
• Bir ß1-seçici reseptör antagonistidir.
• Ağızdan uygulandıktan sonra yüksek oranda emilir, ancak ilk-geçiş etkisi nedeniyle
biyoyararlanımı görece azdır (%40). İlacın plazma derişimleri yaygın değişkenlik
gösterir (17 kata kadar), bunun olası nedeni karaciğerdeki CYP2D6 enzimi
tarafından gerçekleştirilen metabolizmanın hızındaki genetik olarak belirlenen
farklardır.
• Metoprololün t1/2’si 3-4 saattir ancak CYP2D6 zayıf metabolize edici bireylerde bu
değer iki katına çıkabilir. Bu kişilerde istenmeyin tesirlerin ortaya çıkma riski 5 kat
daha fazladır. Günde bir kullanım için geliştirilen uzamış-salıveren bir müstahzarı da
mevcuttur.
• Hipertansiyon tedavisi için başlangıç 100 mg/gün’dür. İlaç bazen günde bir kez
uygulandığında da etkilidir, ancak sıklıkla ikiye bölünmüş dozlar halinde kullanılır.
Kan basıncında istenen düşüş sağlanıncaya dek doz haftalık aralıklarla
yükseltilebilir.
• Metoprolol kararlı angina tedavisi için genelde günde iki doz şeklinde uygulanır.
• Akut MI görülen hastaların ilk tedavisi için metoprolol tartarat’ın intravenöz
preparatı mevcuttur.
36. ß1-Seçici Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Metoprolol
• Kalp hızı <45 vuru/dk, birinci-dereceden daha büyük kalp blokları (PR aralığı > 0.24
sn), sistolik kan basıncı < 100 mg Hg ve orta-ileri derecede kalp yetmezliği olan
hastalardaki MI tedavisinde metoprolol kullanılması genellikle kontrendikedir.
• Metoprololün kronik kalp yetersizliğinde etkili olduğu da kanıtlanmıştır.
37. ß1-Seçici Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Atenolol
• Atenolol tam olarak emilmez (%50), ilacın büyük kısmı idrarla değişmemiş olarak
atılır ve eliminasyon yarılanma ömrü 5-8 saattir.
• İlaç böbrek yetmezliği olan hastalarda birikir, kreatinin klerensi < 35 mL/dk olan
hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır.
• Hipertansiyon tedavisi için atenololün başlangıç dozu genelde günde tek doz
verilen 50 mg/gün şeklindedir ve gerektiğinde 100 mg’a çıkarılabilir.
• İzole sistolik hipertansiyonu bulunan yaşlı hastalarda atenololün bir diüretik ile
birlikte verilmesinin etkili olduğu gösterilmiştir.
38. ß1-Seçici Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Esmolol
• Etkisi hızlı başlayan ve çok kısa süren bir ß1 –seçici antagonisttir. Kısa süreli ß blokaj
istendiğinde ya da bradikardi, kalp yetersizliği veya hipotansiyon gibi istenmeyen
tesirleri, ilacın hızla kesilmesini gerektirdiği kritik durumdaki hastalarda kullanılır.
• Esmolol yavaş IV enjeksiyon ile uygulanır. İlaç eritrositlerdeki esterazlar tarafından
hızla hidrolize edilir ve yarılanma ömrü yaklaşık 8 dkdır.
• Hemodinamik etkileri, yükleme dozunun uygulanmasından sonraki 6-10 dk içinde
doruğa çıkar ve infüzyonun durdurulmasının ardından 20 dk içinde ß blokajının
etkisinde ciddi azalma meydana gelir.
• Esmolol, derhal ß blokajı gerektiren acil durumlarda kullanıldığından genelde önce
kısmi bir yükleme dozu uygulanır, ardından ilaç sürekli infüzyonla verilir. 5 dk
içerisinde etkili bir terapötik etki gözlenmezse aynı yükleme dozu yinelenir ve
idame infüzyonu daha yüksek hızda yapılır. Bu sürecin istenen sonlanım noktasına
(kalp hızının ya da basıncının azaltılması) ulaşılana dek sürdürülmesi gerekebilir.
39. ß1-Seçici Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Asebutolol
• Bir miktar ISA ve membran-stabile edici etkinlik gösteren ß1 –seçici bir adrenerjik
resesptör antagonistidir.
• Asebutolol iyi emilir ve önemli ilk geçiş etkisine uğrayarak ilacın etkinliğinin
çoğundan sorumlu olan diasetolol isimli etkin metabolitine dönüşür.
• Asebutolol hipertansiyonun, kardiyak aritmilerin ve akut MI tedavisinde kullanılır.
• Asebutololün hipertansiyondaki başlangıç dozu tek ya da bölünmüş 2 doz halinde
uygulanan 400 mg/gün’dür. En iyi yanıtlar genellikle 400-800 mg’lık dozlarla ortaya
çıkar.
40. ß1-Seçici Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Bisoprolol
• Hipertansiyon tedavisi için onaylanmış, yüksek derece seçici bir ß1 –antagonistidir.
• KKY ve hipertansiyon tedavisinde ADE inhibitörleri ve diüretikler ile birlikte
kullanılacak olan bir blokör seçerken standart bir tedavi seçeneği olarak tercih
edilebilir.
• Genellikle iyi tolere edilir, yan tesirleri arasında sersemlik hali, bradikardi,
hipotansiyon ve yorgunluk sayılabilir.
• Böbreklerden atılma (%50) ve karaciğer metabolizması (%50) ile elimine edilir.
41. ß1-Seçici Adrenerjik Reseptör Antagonistleri
Betaksolol
• Zayıf membran stabilize edici etkisi bulunan seçici bir antagonisttir.
• Hipertansiyon, angina ve glokom tedavisinde kullanılır.
• İyi tolere edilir ve yan tesirleri hafif ve geçicidir.
42. Ek kardiyovasküler etkileri olan ß reseptör
antagonistleri (3. kuşak blokörler)
• 3.kuşak blokörler farklı mekanizmalar aracılığıyla oluşan vazodilatör etkiler
gösterirler.
• Labetalol: Hem α1 hem de ß reseptörleri üzerinde kompetitif antagonist olarak etki
gösteren bir ilaç grubunun temsilcisidir. İlacın farmakolojik özellikleri karmaşıktır,
çünkü her izomer farklı görecede etkinlikler gösterir. Karışımın özellikleri arasında
α1 reseptörlerin nispeten seçici blokajı, ß1 ve ß2 reseptörlerin blokajı ve ß2
reseptörlerde parsiyel agonist etkinlik ve NA’in nöronal geri-alımının inhibisyonu
sayılabilir. Karışımın ß blokajı için etki gücü α1 reseptör blokajı için olanın 5-10
katıdır. Hem α1 hem de ß reseptörleri üzerindeki etkileri hipertansiyon görülen
hastalardaki kan basıncının düşmesine katkıda bulunur. α1 reseptör blokajı arteriyel
düz kasın gevşemesine ve vazodilatasyona yol açar. ß1 reseptör blokajı da kısmen
kalbin refleks sempatik uyarımını engelleyerek kan basıncındaki düşüşe katkıda
bulunur. Labetololün ß2 reseptörlerdeki İSA etkisi vazodilatasyona katkıka
bulunabilir. Labetololün kronik hipertansiyon tedavisi için oral biçimi, hipertansif
acil durumlarda kullanılmak üzere de iv müstahzarı mevcuttur. Kısıtlı sayıda
hastada, labetalol kullanımı ile karaciğer hasarı arasında ilişki bulunmuştur.
43. Ek kardiyovasküler etkileri olan ß reseptör
antagonistleri (3. kuşak blokörler)
• Karvedilol: ß1, ß2 ve α1 reseptörleri bloke eder. Antioksidan ve antiproliferatif
etkileri de vardır. Aşırı lipofiliktir. Hücre zarlarını lipid peroksidasyonundan korur.
Yüksek dozlarda Ca2+ kanallarını bloke edici etkinlik gösterir. ß reseptör
yoğunluğunu artırmaz. Karvedilol, ventriküler işlevi iyileştirir. Hafif ila ağır KKY
bulunan hastalarda mortalite ve morbiditeyi azaltır. Karvedilol ağız yolundan
alındıktan sonra hızla emilir ve doruk plazma derişimleri 1-2 saat içinde oluşur.
Hipertansiyonu olan yaşlı hastalarda karvedilolün farmakokinetiği belirgin
değişiklikler göstermez ve orta ila ağır böbrek yetmezliği görülen hastalarda doz
ayarlaması gerekmez. Karaciğerdeki yaygın oksidatif metabolizmaya bağlı olarak
farmakokinetiği oksidasyonu inhibe eden veya indükleyen ilaçlar tarafından belirgin
biçimde etkilenir. Bu ilaçlar arasında indükleyici olarak rifampin, inhibitör olarak da
simetidin, kinidin, fluoksetin ve paroksetin bulunur.
44. Ek kardiyovasküler etkileri olan ß reseptör
antagonistleri (3. kuşak blokörler)
• Busindolol: Zayıf α1 reseptörleri bloke edici özellikleri de olan 3.kuşak seçici
olmayan bir antagonisttir. Art-yükü azaltır ve plazma HDL düzeyini yükseltir fakat
plazma trigliseritine etki etmez. Geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilir ve
yarılanma ömrü 8 saat kadardır. Yeni bir ilaç başvurusu FDA tarafından
değerlendirilmektedir.
• Seliprolol: kısmi seçici ß2 agonist etkinliğine atfedilen zayıf vazodilatör ve
bronkodilatör etkileri de olan kardiyoselektif bir ß reseptör antagonistidir. Periferik,
α2 adrenerjik reseptör etkinliği antagonize edebilir. NO üretimini artırabilir ve
oksidatif stresi inhibe edebilir. Büyük bir kısmı metabolize edilmez ve değişmeden
dışkı ve idrarla atılır. Hipertansiyonun ve anginanın tedavisinde kullanılır.
45. Ek kardiyovasküler etkileri olan ß reseptör
antagonistleri (3. kuşak blokörler)
• Nebivolol: seçici bir ß1 reseptör antagonistidir, endotelyal NO-aracılı vazodilatör
etkinliği bulunur ve hipertansiyon tedavisi için onaylanmıştır. Etkin ß-bloke edici
bileşeni d-izomeridir, l-izomeri ise NO oluşmasının arttırılmasından sorumludur.
Lipofiliktir ve birlikte klortalidon, hidroklorotiyazid, teofilin veya digoksin
kullanılması nebivololün emilim derecesini azaltabilir. Nebivololün NO-bağımlı
damar genişletici etkisinin ve yüksek ß1 adrenerjik reseptör seçiciliğinin, ilacın bir
antihipertansif ajan olarak etkililiğine ve tolere edilebilirliğine (örn., daha az
yorgunluk ve cinsel işlev bozukluğu) katkıda bulunması olasıdır. Metabolizması
CYP2D6 aracılığıyla olur.
• Diğer ß Adrenerjik Reseptör Antagonistleri: Piyasada glokom tedavisinde
kullanılmak üzere oftalmolojik müstahzarlar halinde, birçok ß adrenerjik reseptör
antagonisti bulunmaktadır.
