The impact of rare variation on gene expression across tissues
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皆で集まってGTEx論文を一気に輪読する会 (2017/01/24) での Li, Kim, Tsang, et al., The impact of rare variation on gene expression across tissues. Nature (2017) doi:10.1038/nature24267 の論文紹介スライド
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The impact of rare variation on gene expression across tissues
- 1. Li, Kim, Tsang, et al., The impact of rare variation on gene expression across tissues Nature (2017) doi:10.1038/nature24267 尾崎遼 (@yuifu) 皆で集まってGTEx論文を一気に輪読する会 (2017/01/24)
- 2. 要約 • レアバリアント（集団中で頻度が低い変異）が遺伝子発現を極 端な外れ値にするかを複数の組織で調査 • 遺伝子ごとに発現量の外れ値を示す個人を探索し、その個人に レアバリアントがあるかを調査 • レアバリアントがFunctionalか（遺伝子発現を外れ値にするか） を予測するモデルを提案 • 先行研究との違い • コモンバリアントでなくレアバリアントに注目 • レアバリアントがFunctionalな否かを（タンパク質への影響でなく）発現への影 響によって解釈するモデルを提案 2
- 3. 発現が外れ値になる個人 (outlier) を探す 3doi:10.1038/nature24267 Single-tissueoutlier Multi-tissue outlier 探し方: データセット: 449人x44組織の発現デ ータ 遺伝子ごとにZスコア最大かつ |Z|>=2.0（i.e., 遺伝子ごとに高々１人 のoutlier) outlierが見つかった遺伝子の数: Single-tissue: 発現遺伝子の>=99% Multi-tissue: 27% (4,919) 個人あたりのoutlierになる遺伝子の数 (median): Single-tissue: 83 genes Multi-tissue: 10 genes
- 4. 新しい知見: outlierとレアバリアントの関係 4 • ヨーロッパ系に絞り、WGSでレアバリアントの有無と種類を調査 • 遺伝子±10 kb 以内 (Enhancer, SVは200 kb) • outlier にはレアバリアント（非保存かつ非コードは除く）が濃縮 • 発現量が低下するoutlierの58%, 発現量が上昇するoutierの28% • outlierに関連するレアバリアントは進化的制約が強かった（MAF）
- 5. 新しい技術: RIVER • RIVER • ゲノムと遺伝子発現のペアのデータが与えられた時、レアバリアントが遺伝 子発現に影響を与えるか判別 • 階層ベイズモデル; EMで解く • G: レアバリアントが機能ゲノムアノテーション（遺伝子アノテーション、 クロマチン状態など）と重なるか/その数 7 外れ値か（二値） Functionalか（二値） 色々 個人・遺伝子間でパラメタ β, θを 共通にすることで サンプル数の少なさを回避
- 6. RIVERの評価 • AUROC • RIVERの P(F|G, E) の方がロジスティ ック回帰（Eが応答変数）による確率 P(F|G) よりAUROCが高かった • 疾患関連変異 • 疾患関連変異ではRIVERの P(F|G, E) が高かった • 実験検証 • CRISPR-Cas9でレアバリアントを入 れて発現量が変化するか確認 8
- 7. どう使えるか（RIVER） • 疾患研究におけるレアバリアントのスクリーニングに使 える • ゲノムと他のオミクスデータ（メチル化やクロマチンア クセシビリティ）を取得したデータセットでも使える • Bioconductor で公開されている • http://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/RIVER.html 9