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DIAGNOSI E COMPLICANZE DELLA CELIACHIA Clinica di Gastroenterologia ed Ambulatorio Celiachia, Università Politecnica delle Marche – Azienda Ospedaliera “Ospedali Riuniti di Ancona” Dr. Antonio Di Sario
“ THE CELIAC ICEBERG” Malattia Celiaca sintomatica Malattia Celiaca  silente Malattia Celiaca latente Suscettibilità genetica :  -  DQ2, DQ8 Sierologia positiva Intestino danneggiato Intestino  normale
DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA BIOPSIA INTESTINALE COMPATIBILE IN PAZIENTI CON ANTICORPI ANTI-GLUTINE POSITIVI
 
VALORE DIAGNOSTICO DI MARKER ANTICORPALI CORRELATI ALLA CELIACHIA TEST   OBSOLETO ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],81 79 78 82 IgA AGA 95 100 100 95 IgA EmA 98 91 90 98 IgA anti-tTG Val. Pred. Neg % Val. Pred. Pos % Specificità% Sensibilità%
IgA AGA in bambini di età < 2 anni  Lagerqvist C et al, JPGN 2008
CONFRONTO FRA ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI (ANTI-TTG) ED ANTIENDOMISIO (EMA) ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Nel complesso gli anti-tTG sono il test di prima scelta per la routine
PROBLEMA DEL DEFICIT SELETTIVO DI IgA FALSI NEGATIVI!!!
Overall, CD was diagnosed in 11 of our 126 subjects with SIgAD (8.7%).
CRITERI ISTOLOGICI COMPATIBILI MA NON SPECIFICI PER CELIACHIA   Lesione tipo 1 (Marsh-Oberhuber)  presente anche in: allergia alimentare, infezioni intestinali, infezione da HP, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa, patologia autoimmune Solo il 10% di questi pazienti  svilupperà la celiachia Fenomeno crescente: overdiagnosi di celiachia sulla base di criteri istologici aspefici IEL >30
DIAGNOSI “FASULLE“ DI CELIACHIA ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
ATROFIA DEI VILLI NON GLUTINE-DIPENDENTE
PERCORSO CELIACHIA Amb. Celiachia Anamnesi Esame Obiettivo Programmazione esami Genetica (Immunoematologia) Sierologia (Laboratorio Immunologia) Endoscopia EGDS con biopsia enteroscopia videocapsula Radiologia Densitometria TC addome Ecografia Rx clisma tenue Anatomia Patologica Biopsia duodenale  Corso di educazione alimentare con  Supporto psicologico c/o servizio di Dietetica Clinica
Percorso
CASI CHE RICHIEDONO ITER DIAGNOSTICO PARTICOLARE ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
CELIACHIA IDENTIFICATA IN CORSO DI GRAVIDANZA Iter diagnostico EmA+/tTG+ in gravidanza HLA DQ2 o DQ8 + Dieta aglutinata Challenge con glutine post-partum e biopsia Non biopsia
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
 
EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SUI LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI E SUL GRADO DI DANNO ISTOLOGICO Dieta libera Dieta aglutinata Dieta libera Dieta aglutinata Anticorpi anti- transglutaminasi  (U/ml) Grado istologico P  <0.001 P  <0.001 Di Sario A, 2010
LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI IN RELAZIONE AL GRADO ISTOLOGICO NEI PAZIENTI IN DIETA AGLUTINATA Anticorpi anti-transglutaminasi  (U/ml) Tipo 0 Tipo 1 Tipo 3a 1,2  1 3,6  4,6 27,2  21,1 NS P  <0.02 P  <0.01 Di Sario A, 2010
r=0.54 P  < 0.01 CORRELAZIONE, DOPO DIETA PRIVA DI GLUTINE, TRA GRADO ISTOLOGICO E LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI Grado istologico Anticorpi anti-transglutaminasi (U/ml) Di Sario A, 2010
 
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
 
PREVALENZA DEL DIABETE MELLITO INSULINO-DIPENDENTE E DELLE TIREOPATIE IN UNA SERIE DI 130 PAZIENTI CON MC % dei pazienti Diabete mellito  Tireopatie  Positività anticorpi anti-tiroide 2,6 12,1 3,4
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA Celiaci non trattati Celiaci trattati Volontari sani P <0.05 P <0.01 P <0.01 Corazza GR, Di Sario A, 1995 Densità minerale ossea (Z-score)
DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA: RUOLO DEL PATTERN DI PRESENTAZIONE CLINICA Celiaci classici Celiaci subclinici Volontari sani P <0.01 P<0.01 P <0.01 Corazza GR, Di Sario A, 1996 Densità minerale ossea (Z-score)
PATOGENESI DELLA PERDITA OSSEA NELLA MALATTIA CELIACA Danno intestinale Malassorbimento di calcio Ipocalcemia Ridotto apporto alimentare Aumentata secrezione intestinale Precipitazione intraluminale    Paratormone    Rissorbimento osseo    25(OH)D 3    1,25(OH) 2 D 3    Turnover osseo  Malnutrizione OSTEOPENIA
CORRELAZIONE TRA CALCEMIA E PARATORMONE E TRA PARATORMONE E LIVELLI SIERICI DI CTX NEI PAZIENTI CON MALATTIA CELIACA CLASSICA E SUBCLINICA Celiaci classici Celiaci subclinici Paratormone (pg/ml) Paratormone (pg/ml) Calcemia (mg/dl) Calcemia (mg/dl) Paratormone (pg/ml) Paratormone (pg/ml) CTX (ng/ml) CTX (ng/ml) r=0.79 P  < 0.01 r=0.60 P  < 0.01 r=0.82 P  < 0.01 r=0.43 P  < 0.05
2007 Bambini Adulti
DENSITA’ MINERALE OSSEA IN PAZIENTI CON MC SUDDIVISI IN BASE ALL’ETA’ ALLA DIAGNOSI COLONNA LOMBARE (mediana) Densità minerale  ossea (t-score) -1 -1,8 -2,88 P <0.05 P <0.02 P <0.01 COLONNA FEMORALE (mediana) Densità minerale  ossea (t-score) -0,53 -1,14 -1,9 P <0.01 P <0.05 P <0.01 19-30 31-50 51-76 19-30 31-50 51-76
EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA (I) Corazza GR, Di Sario A, 1996
EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA (II) Massa ossea (T-score) MASSA OSSEA  LOMBARE MASSA OSSEA  FEMORALE Dieta libera  Dieta aglutinata Dieta libera  Dieta aglutinata + 0,40 P <0.001 + 0,32 P <0.001
PROTOCOLLO FOLLOW-UP CELIACHIA ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: DIGIUNITE ULCERATIVA   Febbre, dolori addominali, calo ponderale, diarrea, anemia e grave disprotidemia, leucocitosi   non responsive alla GFD.   Ostruzione, emorragia o perforazione intestinale, peritonite.
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: SPRUE COLLAGENOSICA
Well differentiated lymphocytic 2 1.7% Undifferentiated large cell  9 7.6% Histiocytic (EATL) 107 89.9% Mycosis fungoides 1 0.9% Unclassified 14 10.5% Swinson, 1983 COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: LINFOMA INTESTINALE
Entheropathy-Associated T-cell Lymphoma  EATL
Cancer in CD 1964-1994   Site n SIR (95%CI) All cancer 249 1.3  (1.2-1.) Oral 8 2.3  (1.0-4.5) Oesophagus 6 4.2  (1.6-9.2) Small intestine 8 10  (4.4-20) Large intestine 26 1.9  (1.2-2.8) Primary liver 11 2.7  (1.3-4.7) NHL 38 6.3  (4.2-125) All lymphomas 44 5.9  (4.3-7.9) Breast 7 0.3  (0.1-0.5) Askling, 2002 COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: NEOPLASIE
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: CELIACHIA REFRATTARIA   TIPO 1 TIPO 2
COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: RUOLO DELLA CAPSULA ENDOSCOPICA Sprue refrattaria Digiunite ulcerativa Neoplasia digiunale Linfoma
Am J Gastroenterol 2007 Celiachia refrattaria Digiunite ulcerativa Linfoma
MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA 1072 pazienti celiaci 53 pazienti deceduti; 25.9 attesi SMR 2.0 Pattern di presentazione Severa  2.5      Lieve   1.1 Asintomatica   1.2 Ritardo diagnostico =<12  1.5 (mesi) 12-119  2.6 =>120  3.8   Aderenza alla dieta  Si  0.5  No  6.0  Si/No   2.0 Corrao 2001
Causes of death Obs Exp SMR P Malignant diseases 24 9.1 2.6 <0.0001* NHL 16 0.2 69.3 <0.0001* Other 8 8.9 0.9 NS Circulatory system 7 9.9 0.7 NS Respiratory system 5 1.4 3.6 0.03* Digestive system 11 1.8 6.1 <0.0001* Other causes 6 3.7 1.6 NS Corrao 2001 MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA
Conclusioni Approccio razionale alla Malattia Celiaca Applicazione del  Protocollo Diagnosi Applicazione del Protocollo Follow-up Monitoraggio:  compliance alla dieta, patologia autoimmune, alterazioni metaboliche, complicanze neoplastiche e non-neoplastiche Incremento del numero  delle diagnosi  (rapporto casi diagn./attesi 1:6) Verifica della correttezza diagnostica (troppe diagnosi fasulle)

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A. Di Sario

  • 1. DIAGNOSI E COMPLICANZE DELLA CELIACHIA Clinica di Gastroenterologia ed Ambulatorio Celiachia, Università Politecnica delle Marche – Azienda Ospedaliera “Ospedali Riuniti di Ancona” Dr. Antonio Di Sario
  • 2. “ THE CELIAC ICEBERG” Malattia Celiaca sintomatica Malattia Celiaca silente Malattia Celiaca latente Suscettibilità genetica : - DQ2, DQ8 Sierologia positiva Intestino danneggiato Intestino normale
  • 3. DIAGNOSI DI MALATTIA CELIACA BIOPSIA INTESTINALE COMPATIBILE IN PAZIENTI CON ANTICORPI ANTI-GLUTINE POSITIVI
  • 4.  
  • 5.
  • 6. IgA AGA in bambini di età < 2 anni Lagerqvist C et al, JPGN 2008
  • 7.
  • 8. PROBLEMA DEL DEFICIT SELETTIVO DI IgA FALSI NEGATIVI!!!
  • 9. Overall, CD was diagnosed in 11 of our 126 subjects with SIgAD (8.7%).
  • 10. CRITERI ISTOLOGICI COMPATIBILI MA NON SPECIFICI PER CELIACHIA Lesione tipo 1 (Marsh-Oberhuber) presente anche in: allergia alimentare, infezioni intestinali, infezione da HP, morbo di Crohn, rettocolite ulcerosa, patologia autoimmune Solo il 10% di questi pazienti svilupperà la celiachia Fenomeno crescente: overdiagnosi di celiachia sulla base di criteri istologici aspefici IEL >30
  • 11.
  • 12. ATROFIA DEI VILLI NON GLUTINE-DIPENDENTE
  • 13. PERCORSO CELIACHIA Amb. Celiachia Anamnesi Esame Obiettivo Programmazione esami Genetica (Immunoematologia) Sierologia (Laboratorio Immunologia) Endoscopia EGDS con biopsia enteroscopia videocapsula Radiologia Densitometria TC addome Ecografia Rx clisma tenue Anatomia Patologica Biopsia duodenale Corso di educazione alimentare con Supporto psicologico c/o servizio di Dietetica Clinica
  • 15.
  • 16. CELIACHIA IDENTIFICATA IN CORSO DI GRAVIDANZA Iter diagnostico EmA+/tTG+ in gravidanza HLA DQ2 o DQ8 + Dieta aglutinata Challenge con glutine post-partum e biopsia Non biopsia
  • 17.
  • 18.  
  • 19. EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SUI LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI E SUL GRADO DI DANNO ISTOLOGICO Dieta libera Dieta aglutinata Dieta libera Dieta aglutinata Anticorpi anti- transglutaminasi (U/ml) Grado istologico P <0.001 P <0.001 Di Sario A, 2010
  • 20. LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI IN RELAZIONE AL GRADO ISTOLOGICO NEI PAZIENTI IN DIETA AGLUTINATA Anticorpi anti-transglutaminasi (U/ml) Tipo 0 Tipo 1 Tipo 3a 1,2  1 3,6  4,6 27,2  21,1 NS P <0.02 P <0.01 Di Sario A, 2010
  • 21. r=0.54 P < 0.01 CORRELAZIONE, DOPO DIETA PRIVA DI GLUTINE, TRA GRADO ISTOLOGICO E LIVELLI SIERICI DEGLI ANTICORPI ANTI-TRANSGLUTAMINASI Grado istologico Anticorpi anti-transglutaminasi (U/ml) Di Sario A, 2010
  • 22.  
  • 23.
  • 24.  
  • 25. PREVALENZA DEL DIABETE MELLITO INSULINO-DIPENDENTE E DELLE TIREOPATIE IN UNA SERIE DI 130 PAZIENTI CON MC % dei pazienti Diabete mellito Tireopatie Positività anticorpi anti-tiroide 2,6 12,1 3,4
  • 26.
  • 27. DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA Celiaci non trattati Celiaci trattati Volontari sani P <0.05 P <0.01 P <0.01 Corazza GR, Di Sario A, 1995 Densità minerale ossea (Z-score)
  • 28. DENSITA’ MINERALE OSSEA E CELIACHIA: RUOLO DEL PATTERN DI PRESENTAZIONE CLINICA Celiaci classici Celiaci subclinici Volontari sani P <0.01 P<0.01 P <0.01 Corazza GR, Di Sario A, 1996 Densità minerale ossea (Z-score)
  • 29. PATOGENESI DELLA PERDITA OSSEA NELLA MALATTIA CELIACA Danno intestinale Malassorbimento di calcio Ipocalcemia Ridotto apporto alimentare Aumentata secrezione intestinale Precipitazione intraluminale  Paratormone  Rissorbimento osseo  25(OH)D 3  1,25(OH) 2 D 3  Turnover osseo Malnutrizione OSTEOPENIA
  • 30. CORRELAZIONE TRA CALCEMIA E PARATORMONE E TRA PARATORMONE E LIVELLI SIERICI DI CTX NEI PAZIENTI CON MALATTIA CELIACA CLASSICA E SUBCLINICA Celiaci classici Celiaci subclinici Paratormone (pg/ml) Paratormone (pg/ml) Calcemia (mg/dl) Calcemia (mg/dl) Paratormone (pg/ml) Paratormone (pg/ml) CTX (ng/ml) CTX (ng/ml) r=0.79 P < 0.01 r=0.60 P < 0.01 r=0.82 P < 0.01 r=0.43 P < 0.05
  • 32. DENSITA’ MINERALE OSSEA IN PAZIENTI CON MC SUDDIVISI IN BASE ALL’ETA’ ALLA DIAGNOSI COLONNA LOMBARE (mediana) Densità minerale ossea (t-score) -1 -1,8 -2,88 P <0.05 P <0.02 P <0.01 COLONNA FEMORALE (mediana) Densità minerale ossea (t-score) -0,53 -1,14 -1,9 P <0.01 P <0.05 P <0.01 19-30 31-50 51-76 19-30 31-50 51-76
  • 33. EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA (I) Corazza GR, Di Sario A, 1996
  • 34. EFFETTO DELLA DIETA AGLUTINATA SULLA MASSA OSSEA (II) Massa ossea (T-score) MASSA OSSEA LOMBARE MASSA OSSEA FEMORALE Dieta libera Dieta aglutinata Dieta libera Dieta aglutinata + 0,40 P <0.001 + 0,32 P <0.001
  • 35.
  • 36. COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: DIGIUNITE ULCERATIVA Febbre, dolori addominali, calo ponderale, diarrea, anemia e grave disprotidemia, leucocitosi non responsive alla GFD. Ostruzione, emorragia o perforazione intestinale, peritonite.
  • 37. COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: SPRUE COLLAGENOSICA
  • 38. Well differentiated lymphocytic 2 1.7% Undifferentiated large cell 9 7.6% Histiocytic (EATL) 107 89.9% Mycosis fungoides 1 0.9% Unclassified 14 10.5% Swinson, 1983 COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: LINFOMA INTESTINALE
  • 40. Cancer in CD 1964-1994 Site n SIR (95%CI) All cancer 249 1.3 (1.2-1.) Oral 8 2.3 (1.0-4.5) Oesophagus 6 4.2 (1.6-9.2) Small intestine 8 10 (4.4-20) Large intestine 26 1.9 (1.2-2.8) Primary liver 11 2.7 (1.3-4.7) NHL 38 6.3 (4.2-125) All lymphomas 44 5.9 (4.3-7.9) Breast 7 0.3 (0.1-0.5) Askling, 2002 COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: NEOPLASIE
  • 41. COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: CELIACHIA REFRATTARIA TIPO 1 TIPO 2
  • 42. COMPLICANZE DELLA MALATTIA CELIACA: RUOLO DELLA CAPSULA ENDOSCOPICA Sprue refrattaria Digiunite ulcerativa Neoplasia digiunale Linfoma
  • 43. Am J Gastroenterol 2007 Celiachia refrattaria Digiunite ulcerativa Linfoma
  • 44. MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA 1072 pazienti celiaci 53 pazienti deceduti; 25.9 attesi SMR 2.0 Pattern di presentazione Severa 2.5 Lieve 1.1 Asintomatica 1.2 Ritardo diagnostico =<12 1.5 (mesi) 12-119 2.6 =>120 3.8 Aderenza alla dieta Si 0.5 No 6.0 Si/No 2.0 Corrao 2001
  • 45. Causes of death Obs Exp SMR P Malignant diseases 24 9.1 2.6 <0.0001* NHL 16 0.2 69.3 <0.0001* Other 8 8.9 0.9 NS Circulatory system 7 9.9 0.7 NS Respiratory system 5 1.4 3.6 0.03* Digestive system 11 1.8 6.1 <0.0001* Other causes 6 3.7 1.6 NS Corrao 2001 MORTALITA’ NELLA MALATTIA CELIACA
  • 46. Conclusioni Approccio razionale alla Malattia Celiaca Applicazione del Protocollo Diagnosi Applicazione del Protocollo Follow-up Monitoraggio: compliance alla dieta, patologia autoimmune, alterazioni metaboliche, complicanze neoplastiche e non-neoplastiche Incremento del numero delle diagnosi (rapporto casi diagn./attesi 1:6) Verifica della correttezza diagnostica (troppe diagnosi fasulle)