1. Trakya Üniversitesi
Biyoteknoloji ve Genetik A.D.
EPİGENETİK
Bio.Ahu Tıkız

2. İlk olarak, 1950’lerde
Conrad Waddington tarafından
önerilen Epigenetik terimi
günümüzde “DNA dizisindeki
değişimlerle açıklanamayan,
mitoz ve/veya mayoz bölünme
ile kalıtılabilinen, gen
fonksiyonundaki değişiklikler”
olarak tanımlanmaktadır.

3. Son on yılda yapılan araştırmalar sonucu,
epigenetik olaylarin, özellikle yüksek
organizasyonlu canlılarda oldukça önemli
etkileri olduğu anlaşılmıştır.
Epigenetik fenomen, özellikle canlıların
embriyodan yetişkin bireye doğru ilerleyen
gelişim sürecinde gözlemlenen, hücre
farklılaşmaları sırasında ortaya çıkan gen
ifadesindeki değişikliklerde önemli rol
oynamaktadır.

4. Gen ifadesinde görülen bu
değişiklikler, DNA’nın seçici olarak,
farklı epigenetik durumlarda bulunan
farklı kromatin yapılarına
paketlenmesiyle ortaya çıkmaktadır.
Epigenetik fenomenin üzerinde
en çok çalışma yapılmış olan iki tipi,
DNA metillenmesi ve histon
modifikasyonları olmuştur. Bu iki olayın
birbiriyle bağlı ve geri dönüşümlü
olduğu düşünülmektedir.

6. 1.Dolaylı Yoldan Gen İfadesini Kontrol Eden
Mekanizmalar: Post-transkripsiyonel
mekanizmaları özellikle de nonkoding
RNA’nın (siRNA, miRNA vb.) mRNA’yı
etkileyerek protein sentezini engellemesini
içerir.
2.Doğrudan Gen İfadesini Kontrol Eden
Mekanizmalar: Bu mekanizmalar da kromatin
ve DNA düzeyindeki modifikasyonlar olmak
üzere ikiye ayrılır:

7. 2.1. Kromatin Modifikasyonları:
Kromatin düzeyindeki modifikasyonları da
kovalent ve nonkovalent olmak üzere ikiye
ayırabiliriz. Genlerin sessizleşmesine neden
olurlar. Bu da geni inaktive edici bir mutasyon
veya delesyon gibi genetik bir mekanizmayla
eşdeğerdir.

9. 2.1.1. Histon Modifikasyonları(Kovalent
modifikasyon)
Histon modifikasyonları, kromatin ile ilişkili
proteinler ile etkileşerek, genin transkripsiyon
aşamasının düzenlenmesini sağlayan faktörlerdir.
Kovalent histon modifikasyonları grubunda yer
alan mekanizmalar.
•Asetilasyon
•Metilasyon
•Fosforilasyon
•Snitrosilasyon
•Ubikitinasyon ve de sumolasyon

10. Genler asetilasyon gibi, histonların kuyruklarında
gerçekleşen modifikasyonlarla açılıp yada
kapanabilirler.
Histon modifikasyonlarını
katan enzimler
Histon modifikasyonlarını
uzaklaştıran enzimler
Histon modifikasyonu
Histon modifikasyonu, enzimler yardımıyla
histon proteinine başka moleküllerin
eklenmesi veya çıkarılmasıyla oluşur. Bu
moleküller metil veya asetil grupları, fosfat
veya ubiquitin denilen moleküllerdir. Bu
değişimler ilgili genlerin çalışıp çalışmamasını
düzenlerken uygunsuz bir Histon
Modifikasyonu hastalıklara yol açabilir.
Gen aktivitesini ve protein üretim
değiştirip, histon modifikasyonlar
saran proteinler

11. Metilasyon:
Histon metiltransferaz enzimleri tarafından
histon proteinlerinde bulunan amino asitlere 1, 2
veya 3 tane metil grubu (trimetilasyon) eklenmesi
olayıdır. Bir genin ifade edilip edilmeyeceğini o
geni açık veya kapalı konuma (switch on- switch
off) getiren olay, bu ve benzeri
modifikasyonlardır.

13. Fosforilasyon: Histon deasetilazlara geri
dönüşümlü olarak fosfat gruplarının
bağlanmasıdır.
Fosfatlar histon deasetilazlara serin, treonin
ve tirozin rezidülerinden bağlanır.
Fosforilasyon, protein kinazlar (PK) ve protein
fosfatazlar (PP) tarafından gerçekleştirilen bir
reaksiyondur.

14. Histon asetilasyonu: Asetillenmiş histonlar
kromatini açarlar ve transkripsiyon oluşur.Histonlar
HAT (histon asetilaz) ile asetillenirler.
Asetilin bağlandığı
histonlar birbirlerinden
ayrılırken asetili dışarı
atan histonlar birbirlerine
daha yakın durarak geni
sesizleştirir.

15. 2.1.2. Nonkovalent Histon Modifikasyonları:
Kromozom içi ya da kromozomlar arası
etkileşimler, histon takasları, kromatin tamiri,
nonkoding RNA (siRNA, miRNA) ile etkileşim
nonkovalent histon modifikasyonları olarak
sayılabilir.

16. Mikro (mi)RNA
•Tek iplikli
•Hedef RNAya kısmen
komplementer
•Etki mekanizması bilinmiyor
•Türler hatta filumlar arasında
korunmuş yapılı
•Öncül
•Kısmen çift iplikli RNA
•70 nukleotid uzunluğunda

17. Kısa interfering (si)RNA
•Çift iplikli 2 nukleotidlik
uzayan kısımları var
•Hedef RNA ya tam
komplementer
•Endonukleolitik yıkım yapar
•Öncül
•Kromozomal veya sitoplazmik
•25 nt uzunluğunda

18. 2.2. DNA Modifikasyonları:
DNA düzeyindeki modifikasyonların en
bilinen ve en işlevsel olanı DNA
metilasyonudur.
DNA’nın yapıtaşlarından sitozin halkasının
beşinci karbon elementine metil grubunun
kovalent bağ yapmasıyla meydana gelir. DNA
metilasyonu genellikle CpG adalarında meydana
gelir. CpG adaları sitozin nükleotidinden sonra
posforlanmış Guanin nükletoitinin geldiği
bölgelerin tekrarıyla oluşur.

19. DNA metilasyonları hücre faklılaşması ve
fonksiyonlarında önemli yere sahiptir. Eğer fazla ya da
az sayıda metilasyon olursa istenmeyen değişimler
veya hastalıklar meydana gelebilir. En iyi bilinen DNA
metilasyonu cinsiyet kromozomu olan X kromozom
sessizleştirilmesidir. Bu değişim sayesinde dişi
bireylerin vücut hücrelerinde iki adet X kromozomu
bulunsa da biri hücre içerisinde görev yapmaz

20. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları genler üzerinde
düzenleyici etkiye sahiptirler

21. DNA metilasyon özellikleri;
•
•
•
•
•
Transkripsiyonal “silencing”
Genomu transposizyondan koruma
Genomik imprinting
X inaktivasyonu
Doku spesifik gen anlatımı

22. Bazen hücrelerimizde bulunan bir genin iki kopyası da
(anneden ve babadan gelen) baskın karakterde olabilir ve
ikisinin de özelliklerini görmeyi bekleyebiliriz. Ama 3
farklı epigenetik değişim bunlardan birini sessizleştirir.
 X Kromozomu Sessizleşmesi: Dişi
bireylerde görülür. Normalde anne ve babadan
gelen iki adet X kromozomu taşıyan dişi
bireylerde her hücrede rastgele bir X
kromozomu DNA metillenmesi ve Histon
modifikasyonu ile pasif hale gelir.

23.  Genomik imprinting: Genin anneden ya da babadan
gelmesine göre genin davranışının farklı olmasıdır.
 Bir dokuyu oluşturan hücrelerin farklı gen
anlatımları yapması ve mozaik yapı olarak da
adlandıran aynı bölgedeki farklı görünümlerin
ortaya çıkması Otosomal(cinsiyet kromozomları[X
ve Y kromozomları] dışında kalan kromozomlar)
gen ekspresyonundaki epigenetik düzenlemelerin
kanıtıdır

24. DNA metilasyonu kanserin oluşum sürecini etkiler.
DNA tamiri
Hormonal
Regulasyon
Karsinojen
Metabolizması
DNA
Metilasyonu
Farklılaşma
Hücre Siklusu
Apoptoz

25. Epigenetik ve Kanser
İnsan kanserlerinde DNA metilasyon
değişimlerinin 2 genel tipi gözlenmektedir
1. Genomik Hipermetilasyon
2. Genomik Hipometilasyon

26. 1. GENOMİK HİPERMETİLASYON
Başta tümör supresör genler olmak üzere genomda
hayati fonksiyonu olan pek çok gen hipermetile hale
getirilerek sessizleştirilir ; DNA tamir genleri, hücre
siklus regülatörleri, apoptozis ve detoksifikasyonla
ilişkili genler gibi..
Sadece promoter
alanının yakınındaki
veya içindeki
metilasyon gen
sessizleşmesiyle
sonuçlanır.

27. 2. GLOBAL HİPOMETİLASYON
CpG adaları hipermetile olduklarında, kanser hücre
genomları da göze çarpar bir şekilde global
hipometilasyona uğrarlar.
Habis bir hücre normal halinden %20-60 daha az
genomik 5-metil sitozin içerebilir. Bu metil grubu
kaybı, kodlayıcı alanlar ile intronların hipometilasyonu
ve tekrarlayıcı dizilerin demetilasyonu sebebiyle
gerçekleşir.
Hipometilasyon 3 mekanizma aracılığıyla
karsinogeneze katkıda bulunur:
a. Transposable elementlerin reaktivasyonu
b. Proto-onkogen aktivitesi
c. İmprinting kaybı

28. Hipometilasyonu baskılanmış protoonkogenlerin aktifleştirilmesine neden olur.

29. TEŞEKKÜR EDERİM