lezione del Dottor Palladini del CENTRO AMILOIDOSI DI PAVIA Con inseriti alcuni dei miei referti

1. TESTI RILEVATI DA PUBBLICAZIONI DEL
http://www.mei.it/wordpress/nefro/l
ezione_prova.pdf
Dr. Giovanni Palladini
- Centro per lo Studio e la Cura delle
Amiloidosi Sistemiche – Fondazione Istituto di
Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
(IRCCS) Policlinico San Matteo e Dipartimento
di Medicina Molecolare – Università di Pavia,
Pavia, Italia

2.  Le amiloidosi sono patologie in cui proteine autologhe
diverse e tra loro non correlate vanno in contro ad
alterazioni conformazionali che le portano ad aggregare e
a depositarsi nei tessuti sotto forma di fibrille insolubili.
Questo processo, nelle forme sistemiche di amiloidosi,
porta a un danno degli organi coinvolti, che, se non è
arrestato da una terapia efficace, ha esito fatale. Si
conoscono circa trenta tipi diversi di amiloidosi, classificati
sulla base della proteina che forma le fibrille. Le più
comuni forme di amiloidosi sistemica sono riportate nella
Tabella 1.
 Le amiloidosi sistemiche sono malattie rare, con
un’incidenza stimata di circa 9 casi per milione di persone
anno.3 Questo significa che i pazienti con amiloidosi si
trovano ad affrontare i problemi comuni ai soggetti affetti
da malattie rare: ritardi nella diagnosi, difficoltà
nell’ottenere informazioni adeguate, necessità di viaggiare
fino a centri di riferimento per accedere a procedure …

3.  …diagnostiche adeguate e a terapie efficaci. Infatti, soltanto
presso centri di riferimento nazionali si possono raccogliere un
numero sufficiente di casi per addestrare medici esperti,
rendere economicamente giustificata la presenza delle costose
e complesse tecnologie necessarie per la diagnosi e condurre
la ricerca clinica sui nuovi farmaci. Il centro di riferimento di
Pavia è attivo dal 1986, i medici del centro si dedicano
esclusivamente alla cura dei pazienti con amiloidosi e alla
ricerca in questo campo
(http://54.246.121.13/amiloidosi.it/index.php/it/)
 Per venire incontro alle esigenze dei pazienti con amiloidosi,
dal 1996 il centro di Pavia coordina una rete nazionale di
istituzioni che forniscono cure facilmente accessibili ai
pazienti affetti da amiloidosi sistemica. Un approccio di questo
tipo, basato sull’interazione tra un centro di coordinamento
clinico nazionale e istituzioni periferiche, può migliorare la
prognosi dei pazienti affetti da amiloidosi.4

4.  I sintomi, segni clinici e i dati strumentali che dovrebbero
indurre a sospettare il più precocemente possibile una forma
sistemica di amiloidosi sono poco specifici e richiedono un alto
grado di attenzione da parte del clinico. Sono comunemente
riferiti astenia, inappetenza, disgeusia e calo ponderale.
Inoltre, può fare parte della storia clinica, precedendo la
diagnosi anche di mesi o anni, il riscontro di una sindrome del
tunnel carpale, più frequentemente
 bilaterale. L’amiloidosi deve sempre essere considerata nella
diagnosi differenziale di una neuropatia periferica sensitivo-
motoria, in particolare se associata a neuropatia autonomica
in pazienti non diabetici, o in presenza di epatomegalia senza
lesioni focali. Il riscontro di proteinuria glomerulare (>0.5
g/24 ore) in un paziente non diabetico, di una cardiomiopatia
ipertrofica all’esame ecocardiografico, di un’elevata
concentrazione di peptide natriuretico di tipo B (BNP) o della
porzione N-terminale del suo propeptide (NT-proBNP)
dovrebbero indurre prontamente il sospetto di amiloidosi. La
prognosi di tutte le forme sistemiche di amiloidosi dipende in
modo sostanziale dalla precocità della diagnosi e, pertanto, la
presenza di uno o più dei segni clinici menzionati è sempre
meritevole di un approfondimento diagnostico.

5.  Nell’amiloidosi AL, la formazione dei depositi di amiloide
può interessare, se pure con diversa frequenza,
praticamente tutti gli organi con l’eccezione del sistema
nervoso centrale (Tabella 1). Per questo motivo, le
manifestazioni della malattia sono eterogenee e si possono
presentare in diverse combinazioni, rendendo in alcuni casi
difficile formulare il sospetto diagnostico. Tuttavia, in circa
il 15% dei pazienti, la deposizione di amiloide nei tessuti
molli dà luogo a segni che si possono considerare
patognomonici di amiloidosi AL, come la macroglossia,
con frequente coinvolgimento dei tessuti molli
sottomandibolari, e la porpora periorbitale. Gli organi più
frequentemente coinvolti nell’amiloidosi AL sono il cuore e
il rene. L’interessamento renale si manifesta nel 93% dei
casi con proteinuria. Più della metà dei pazienti con
amiloidosi AL si presenta con sindrome nefrosica
all’esordio. L’insufficienza renale, al contrario, è meno
frequente al momento della diagnosi, anche se circa il 20%
dei pazienti va incontro nel corso della malattia a
insufficienza renale terminale.

7. La progressione del danno renale dipende dalla funzione renale
residua e dall’entità della proteinuria, ma può essere arrestata
da una terapia efficace. Questo sottolinea l’importanza della
diagnosi precoce. La possibilità di sopperire con la dialisi alla
perdita della funzione renale fa sì che l’interessamento del rene
non condizioni la sopravvivenza. Infatti, la maggioranza dei
pazienti con coinvolgimento renale muore per cause legate
all’interessamento del cuore da parte della malattia.
 L’interessamento cardiaco si rende evidente all’ecocardiografia
con ispessimento del setto e delle pareti ventricolari. I ventricoli
non sono dilatati, anzi, le camere ventricolari possono essere di
volume inferiore alla norma in un quadro di cardiomiopatia
restrittiva. L’infiltrazione da parte dell’amiloide conferisce al
miocardio un’iperecogenicità granulare “a vetro smerigliato”.
Fino a stadi avanzati della malattia, la funzione sistolica globale,
espressa dalla frazione d’eiezione, si mantiene normale.
All’ispessimento delle pareti ventricolari si accompagnano
caratteristicamente bassi voltaggi elettrocardiografici nelle
derivazioni periferiche

8.  Questa discrepanza spesso aiuta a distinguere
l’amiloidosi dalle altre condizioni in cui si ha un
ispessimento delle pareti ventricolari, ad esempio la
cardiopatia ipertensiva. Il quadro clinico è
d’insufficienza cardiaca destra, evidente nel 40% dei
pazienti alla diagnosi. L’amiloidosi cardiaca
rappresenta la causa di morte più comune
nell’amiloidosi AL: circa la metà dei pazienti giunge a
morte per scompenso cardiaco e in un quarto dei casi
la morte avviene improvvisamente a causa di aritmie
cardiache. Le aritmie ventricolari ripetitive (coppie
di battiti ectopici ventricolari o episodi di tachicardia
ventricolare non sostenuta) rilevate al monitoraggio
elettrocardiografico delle 24 ore secondo Holter, si
associano alla morte cardiaca improvvisa.

9.  La sopravvivenza mediana dei pazienti con amiloidosi AL è in
lento progressivo aumento grazie ai progressi nella terapia e si
avvicina ora ai quattro anni. Nell’amiloidosi AL, la prognosi
dipende dal coinvolgimento cardiaco. L’entità del danno cardiaco
può essere determinata misurando la concentrazione di marcatori
biochimici di disfunzione cardiaca: l’NT-proBNP e le troponine. Il
NT-proBNP è un marcatore molto sensibile di interessamento
cardiaco e, nell’amiloidosi AL, tutti i pazienti con coinvolgimento
del cuore hanno un’elevata concentrazione di NT-proBNP.7 Il NT-
proBNP e le troponine cardiache sono i più importanti indicatori
prognostici. È stato sviluppato un accurato sistema di stadiazione
basato su questi due marcatori, che permette di dividere i
soggetti con amiloidosi AL in tre gruppi con prognosi molto
diversa.9 I pazienti che alla diagnosi si presentano con una
concentrazione elevata sia di NT-proBNP sia di troponina hanno
una sopravvivenza di pochi mesi soltanto. Più recentemente,
nostri studi hanno evidenziato che la troponina misurata con
metodi ad alta sensibilità permette di identificare il danno
miocardico molto precocemente, e la

10.  La sopravvivenza mediana dei pazienti con amiloidosi AL è in lento
progressivo aumento grazie ai progressi nella terapia e si avvicina ora ai
quattro anni. Nell’amiloidosi AL, la prognosi dipende dal coinvolgimento
cardiaco. L’entità del danno cardiaco può essere determinata misurando
la concentrazione di marcatori biochimici di disfunzione cardiaca: l’NT-
proBNP e le troponine.
 Il NT-proBNP è un marcatore molto sensibile di interessamento
cardiaco e, nell’amiloidosi AL, tutti i pazienti con coinvolgimento del
cuore hanno un’elevata concentrazione di NT-proBNP.7 Il NT-proBNP e le
troponine cardiache sono i più importanti indicatori prognostici. È stato
sviluppato un accurato sistema di stadiazione basato su questi due
marcatori, che permette di dividere i soggetti con amiloidosi AL in tre
gruppi con prognosi molto diversa.9 I pazienti che alla diagnosi si
presentano con una concentrazione elevata sia di NT-proBNP sia di
troponina hanno una sopravvivenza di pochi mesi soltanto. Più
recentemente, nostri studi hanno evidenziato che la troponina misurata
con metodi ad alta sensibilità permette di identificare il danno
miocardico molto precocemente, e la sua concentrazione è un marcatore
prognostico molto potente.10 La proadrenomedullina si è recentemente
dimostrata un nuovo marcatore di disfunzione cardiaca nell’amiloidosi AL

11.  IL VALORE DEL NT- proBNP è un markers
importante che indica la disfunzione cardiaca. Il
valore di questo Peptide per poter affrontare
l'autotrapianto delle cellule staminali deve
essere < 153. Il mio valore attuale è
105,7 (anche se in un anno è aumentato di
parecchio! valore al 16.04.2012 ERA 49 ng/l.
Comunque nei paramentri per autotrapianto
cellule staminali!!!!

13.  L’amiloidosi può essere asintomatica o mortale. Riveste notevole
importanza l’eventuale impegno renale con proteinuria, sindrome
nefrosica ed ipoalbuminemia accompagnata dalla conseguente
insufficienza renale. Altre volte si riscontrano insufficienza cardiaca
congestizia ed aritmia, L'amiloidosi deve essere considerata nella
diagnosi differenziale in cardiomiopatia restrittiva,
 malassorbimento e diarrea. Nel caso di sindrome nefrosica non
diabetica, ipertrofia del ventricolo sinistro all'ecocardiografia,
epatomegalia in assenza di alterazioni morfologich all'ecografia o alla
TAC e polineuropatia. La diagnosi di amiloidosi richiede la
dimostrazione istologica dei depositi di amiloide. La struttura
altamente ordinata delle fibrille conferisce ai depositi colorati con
rosso Congo una tipica birifrangenza verde in luce polarizzata, che è
patognomonica. L'aspirato con ago sottile di grasso periombelicale può
sostituire la biopsia degli organi coinvolti nella grande maggioranza dei
pazienti con amiloidosi AL sistemica [64].
 Un'alternativa alla biopsia d'organo può anche essere la biopsiaeloma
multiplo a catene leggere (proteina di Bence Jones). Amiloidosi
sistemica (o localizzata) primitiva (forma AL).

14. . 3.1.3 Interpretazione
dell’agoaspirato di grasso
periombelicale I vetrini di grasso
periombelicale devono essere
esaminati al microscopio ottico in
luce polarizzata (con una potente
fonte di luce). Sono diagnostiche
aree con ben definita birifrangenza
verde mela. Anche la positività
focale (presenza di poche aree con
birifrangenza) è sufficiente per porre
diagnosi. È consigliato riportare nel
referto la quantità di aree
birifrangenti, perché questo
permette di prevedere la facilità di
tipizzare l’amiloide sul tessuto in
esame
Figura 1 -
Agoaspirato di
grasso
periombelicale in
un paziente con
amiloidosi AL
(colorazione con
rosso Congo,
osservazione in
luce polarizzata,
400x)
FIGURA 1

15. REFERTO BIOPSIA GRASSO
PERIOMBELICALE

16. ESAME RITENUTO
PATOGNOMONICO
CHE SI RIFERISCE
ESCLUSIVAMENTE ALLA
PATOLOGIA DELL’AMILOIDOSI E
NON AD ALTRE

17.  




20.  Scopo del lavoro
 Dal momento che nell’amiloidosi cardiaca il danno ai cardiomiociti e la fibrosi interstiziale sono associati
a deposito di sostanza amiloide, scopo del presente studio è da una parte analizzare la prevalenza di
fQRS nei
 pazienti con amiloidosi cardiaca, dall’altra scoprire se questo elemento abbia un valore prognostico.
Infatti,
 alcuni studi hanno dimostrato come la presenza di fQRS correli con una maggiore incidenza di morte
 cardiaca improvvisa nel contesto di una provata cardiopatia ischemica [13, 28]. È verosimile che questo
 avvenga anche nel caso di interessamento cardiaco da sostanza amiloide, considerato che la maggior
parte
 dei pazienti con amiloidosi cardiaca decede per eventi cardiaci maggiori, frequentemente rappresentati
sia
 da tachi- o bradiaritmie, sia da dissociazione elettromeccanica [7].
 Materiali e metodi
 Sono stati arruolati pazienti consecutivi mai trattati, la cui prima diagnosi è stata fatta nel triennio
 2008-2010, sottoposti a valutazione multidisciplinare presso il Centro per lo Studio e la Cura delle
 Amiloidosi Sistemiche di Pavia. La diagnosi di amiloidosi è stata formulata in accordo con i criteri
 della International Society of Amyloidosis (ISA), così come la valutazione del coinvolgimento
 d’organo alla diagnosi [16]. La presenza del coinvolgimento cardiaco è stata definita
 ecocardiograficamente, considerando o uno spessore medio ventricolare sinistro >12 mm, o l’aspetto a
granular sparkling della trama cardiaca, in aggiunta a criteri clinici (insufficienza cardiaca),
 elettrocardiografici (bassi voltaggi o pseudonecrosi) o biochimici (livelli elevati di NT-proBNP). La
 biopsia endomiocardica è stata eseguita solo nei casi dubbi. Inoltre, tutti i pazienti sono stati sottoposti
 a visita medica generale, ECG a 12 derivazioni standard, ecocardiogramma e prelievi

22. Due linfonodi con aspetto a vetro smerigliato????
ANGIOMA VERTEBRALE?????

23.  Il cuore è comunemente interessato nell'amiloidosi AL
e ATTR, raramente nell'amiloidosi AA. Nell'anziano, vi
può essere un esordio talvolta lento e progressivo
fino all'insufficienza cardiaca destra, con comparsa di
marcata elevazione della pressione venosa giugulare,
edemi periferici, epatomegalia. Le manifestazioni più
comuni sono l’insufficienza cardiaca congestizia, la
cardiomegalia (con giugulare, epatomegalia, edemi
periferici). Assai frequenti i disturbi della conduzione
(arresto sinusale, blocco in uscita senoatriale, blocco
atrio-ventricolare), le aritmie (tra le più comuni: le
sistoli ventricolari premature e le tachiaritmie
sopraventricolari, solitamente mal controllate dai
farmaci). Uno strumento molto utile nella diagnostica
di amiloidosi con interessamento cardiaco è

24.  l'ecocardiogramma: man mano che aumentano i
sintomi di insufficienza cardiaca il setto
interventricolare e la parete posteriore del
ventricolo sinistro si ispessiscono, indicativi di
una cardiomiopatia restrittiva. Caratteristico è
l'aspetto ecografico del miocardio “a
vetro smerigliato” che, in realtà, anche
in presenza di amiloidosi certa., può
talvolta mancare. Tra gli esami di
laboratorio, il Pro-NT-BNP (ormone natriuretico
atriale) e la Troponina-I sono in grado di fornire
una specifica e sensibile stima del grado di
insufficienza cardiaca presente.

25.  Diagnosi di amiloidosi La diagnosi di amiloidosi
richiede la documentazione istologica dei
depositi di amiloide nei tessuti. In circa l’80% dei
casi, depositi di amiloide si possono rilevare per
mezzo di agoaspirato di grasso periombelicale
(Figura 1), una procedura semplice e poco
invasiva, che permette di risparmiare la biopsia
d’organo, che nell’amiloidosi è gravata da
complicanze emorragiche più frequentemente
che in altre malattie, alla maggior parte dei
pazienti. La sensibilità dell’agoaspirato di grasso
periombelicale è maggiore nell’amiloidosi AL e
nell’amiloidosi AA e minore nelle altre forme. Se
nel grasso periombelicale non …

26.  …s’individuano depositi di amiloide, ma il
sospetto clinico persiste, si può far ricorso
alla biopsia delle ghiandole salivari minori
labiali, che ha una sensibilità del 58% nei casi
in cui il grasso periombelicale è negativo.18
Se anche nelle ghiandole salivari minori
labiali non si individuano depositi di
amiloide, in presenza d’un forte sospetto
clinico, si può ricorrere alla biopsia
dell’organo interessato, con ogni precauzione
per minimizzare il rischio emorragico.
L’individuazione dei depositi di amiloide è
soltanto il primo passo per la diagnosi.

27.  Diagnosi di amiloidosi La diagnosi di amiloidosi
richiede la documentazione istologica dei
depositi di amiloide nei tessuti. In circa l’80% dei
casi, depositi di amiloide si possono rilevare per
mezzo di agoaspirato di grasso periombelicale
(FIGURA 1), una procedura semplice e poco
invasiva, che permette di risparmiare la biopsia
d’organo, che nell’amiloidosi è gravata da
complicanze emorragiche più frequentemente
che in altre malattie, alla maggior parte dei
pazienti. La sensibilità dell’agoaspirato di grasso
periombelicale è maggiore nell’amiloidosi AL e
nell’amiloidosi AA e minore nelle altre forme. Se
nel grasso periombelicale non

28.  Per procedere alla terapia, è assolutamente indispensabile caratterizzare
in modo inequivocabile i depositi di amiloide, cioè individuare la proteina
che forma le fibrille. Una caratterizzazione sbagliata dei depositi di
amiloide può portare a errori terapeutici catastrofici, come trapiantare il
midollo osseo invece del fegato.19-22 L’analisi immunoistochimica in
microscopia ottica è utile,23 ma è sufficientemente affidabile soltanto
per riconoscere l’amiloidosi AA, mentre può indurre in errore
nell’amiloidosi AL (questo è vero anche per l’immunofluorescenza su
biopsia renale).24,25 L’analisi immunoistochimica in microscopia
elettronica è molto più affidabile, perché permette di co-localizzare gli
anticorpi diretti contro la proteina precursore e le fibrille; inoltre si può
eseguire su agoaspirato di grasso periombelicale Recentemente, sono
state messe a punto tecniche di proteomica basate sulla spettrometria di
massa, che sono ora considerate il “gold standard” per la
caratterizzazione delle amiloidosi.27-29 L’analisi del DNA è necessaria
peindividuare le mutazioni nei geni delle proteine amiloidogeniche nelle
forme ereditarie. La necessità di tecniche così costose e complesse per la
diagnosi di amiloidosi, impone il ricorso a centri di riferimento nazionali,
riferendo i pazienti direttamente o attraverso le reti.

29.  Nell’amiloidosi AL, una volta che è stato dimostrato che le
fibrille di amiloide sono costituite da catene
leggere immunoglobuliniche, è necessario
individuare il clone plasmacellulare responsabile della loro
produzione, per verificare la tipizzazione dell’amiloidosi e,
soprattutto, per avere i dati basali necessari a valutare in
seguito la risposta alla terapia. Il clone plasmacellulare
alla base dell’amiloidosi AL è generalmente di piccole
dimensioni e può essere difficile da individuare.30 Per
ottenere la massima sensibilità, oltre al mieloaspirato e/o
alla biopsia osteomidollare, è necessaria la combinazione
di elettroforesi con immunofissazione del siero e delle
urine e la quantificazione nefelometrica delle catene
leggere libere circolanti (FLC).31 La Tabella 2 indica gli
esami necessari per la valutazione di un paziente con
amiloidosi AL alla diagnosi.

30.  AMILOIDOSI AL – CATENE LEGGERE – IMMUNOGLOBINE
 IL DOSAGGIO DELLE CATENE LIBERE NEL SIERO: aprire link sottostante
 http://myeloma.org/pdfs/u-freelite_ital09_c5web.pdf
 Le catene leggere libere sieriche (FLC o Free Light Chains)
 Metabolismo e loro uso nella pratica clinica
 Nel midollo osseo e nei linfonodi vengono prodotte le catene leggere (L.C. o Light Chains)
 che in gran parte vengono “montate” per formare le immunoglobuline complete e in
piccola
 parte vengono prodotte in eccesso, in forma libera, (Free Light Chains). Quando si chiede
 al laboratorio il “dosaggio delle catene leggere “ solitamente ci viene dato il dosaggio
delle
 catene leggere totali (somma delle LC che sono “legate” sulle Ig complete + le CL libere)
 La produzione giornaliera di FLC (free light chains), nel midollo osseo e linfonodi, è di
circa
 500 mg/die
 ANALISI DEL 28.05.2013 RAPPORTO
ALTERATO 1,88
 ANALISI DEL 11.04.2014 RAPPORTO
ALTERATO 2,00

34.  http://www.assoc-apai.org/attachments/094_05-ar-ed-amiloidosi-renale-caso-clinico-
apai.pdf
 Coinvolgimento renale
 IL RISULTATO DELLE MIE ANALISI DEL 28.05.2013 PROTEINURIA FUORI DAL RANGE DI 150
mg. INFATTI RISULTA 166 CON DIURESI 1700 - ECFR 93
 MIO RISULTATO 0.1666 G/24 ORE
 ????????????
 La sindrome nefrosica è la manifestazione precoce più importante. Negli stadi iniziali
può essere rilevata soltanto una lieve proteinuria, ma con il tempo si sviluppa un
caratteristico complesso sintomatologico con stato anasarcatico, ipoprotidemia,
proteinuria massiva e ipotensione. In gran parte dei pazienti la proteinuria è
pari o superiore a 150 mg nelle 24 ore. Di solito, il danno renale non è
reversibile ed evolve con progressiva iperazotemia fino all’exitus. Il tempo
medio intercorrente tra la diagnosi di sindrome nefrosica e l’indicazione al
trattamento dialitico è di 14 mesi; dall’inizio della dialisi la sopravvivenza
mediana è di 8 mesi. La morte sopraggiunge, generalmente, per complicanze
extrarenali, quali lo scompenso cardiaco e le aritmie, spesso dovute ad un successivo
interessamento cardiaco da amiloidosi AL.3,4,11 AL = (amiloide a catena leggera) (da
plasmacellule producenti catene leggere delle immunoglobuline). Catene Ig leggere o
frammenti N-terminali o entrambi in genere λ ma a volte anche κ. Si associa a discrasie
delle plasmacellule

37.  http://www.assoc-apai.org/attachments/094_05-ar-ed-amiloidosi-renale-caso-clinico-
apai.pdf
 Coinvolgimento renale
 IL RISULTATO DELLE MIE ANALISI DEL 28.05.2013 PROTEINURIA FUORI DAL RANGE DI 150 mg.
INFATTI RISULTA 166 CON DIURESI 1700 - ECFR 93
 MIO RISULTATO 0.1666 G/24 ORE
 ????????????
 La sindrome nefrosica è la manifestazione precoce più importante. Negli stadi iniziali può
essere rilevata soltanto una lieve proteinuria, ma con il tempo si sviluppa un caratteristico
complesso sintomatologico con stato anasarcatico, ipoprotidemia, proteinuria massiva e
ipotensione. In gran parte dei pazienti la proteinuria è pari o superiore a 150
mg nelle 24 ore. Di solito, il danno renale non è reversibile ed evolve con
progressiva iperazotemia fino all’exitus. Il tempo medio intercorrente tra
la diagnosi di sindrome nefrosica e l’indicazione al trattamento dialitico è
di 14 mesi; dall’inizio della dialisi la sopravvivenza mediana è di 8 mesi. La
morte sopraggiunge, generalmente, per complicanze extrarenali, quali lo scompenso
cardiaco e le aritmie, spesso dovute ad un successivo interessamento cardiaco da
amiloidosi AL.3,4,11 AL = (amiloide a catena leggera) (da plasmacellule producenti catene
leggere delle immunoglobuline). Catene Ig leggere o frammenti N-terminali o entrambi in
genere λ ma a volte anche κ. Si associa a discrasie delle cel

41. http://www.slideshare.net/FLAVIAVITT
ORIA/amiloidosi-linfonodale-laini-
flavia-vittoria