meetup_jussieu_sept2022.pdf
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During the joint meetup with Duchess France and PyLadies Paris, Deborah Boyenval, PhD Student at Université Côté d'Azur presented a part of her PhD work: “Formal modeling of biological cyclic behavior with control points: the case of the cell cycle”. The main limitation of biologists rooted in an experimental practice is the ability to perform rigorous proofs in the absence of a language for formalizing the biological knowledge extracted from their experiments. Biologists have identified numerous biochemical and genetic mechanisms involved in physiological functions or diseases, but once this knowledge is linked together it remains extremely difficult and expensive to predict the impact of genetic mechanisms on physiological functions. Déborah will present to us her thesis, which focuses firstly on a reasonable mathematical specification of complex biological functions such as cell cycle checkpoints, which represent the main barrier against cancer. Secondly, she focused on the development of an automated proof method, using the mentioned tools, proving whether a set of genetic regulations is sufficient to generate cell cycle checkpoints.
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- 2. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Un parcours pluridisciplinaire Licence de science de la vie et de la santé Master Biologie, Informatique et Mathématiques (BIM) Doctorat en informatique Team SPARKS (Gilles Bernot and Jean-Paul Comet) Team Franck Delaunay 2 / 32
- 3. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Problématique Questionnement en recherche fondamentale Observation de phénomènes physiologiques (comportement d’un système biologique) Identification des mécanismes moléculaires sous-jacents (réseau de régulations biologiques) 3 / 32
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- 9. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Formalisation des réseaux de régulations biologiques et déduction Question de recherche Observation de phénomènes physiologiques (comportement d’un système biologique) Identification des mécanismes moléculaires sous-jacents (réseau de régulations biologiques) Graphe de régulations b = 0 b = 1 a = 0 a = 1 Déduction graphe de transitions (Modèle)
- 10. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Formalisation des réseaux de régulations biologiques et déduction Question de recherche Observation de phénomènes physiologiques (comportement d’un système biologique) Identification des mécanismes moléculaires sous-jacents (réseau de régulations biologiques) Graphe de régulations b = 0 b = 1 a = 0 a = 1 Déduction graphe de transitions (Modèle) 10 / 32
- 11. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Formalisation des réseaux de régulations biologiques et déduction Question de recherche Observation de phénomènes physiologiques (comportement d’un système biologique) Identification des mécanismes moléculaires sous-jacents (réseau de régulations biologiques) b = 0 b = 1 a = 0 a = 1 • 11 / 32
- 12. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Complexité des systèmes biologiques Tentative de prédiction de la dynamique d’un système Ce graphe de régulation peut-il générer une oscillation de a, b ou c? Une saturation/dégradation ? 12 / 32
- 13. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Complexité des systèmes biologiques Tentative de prédiction de la dynamique d’un système Ce graphe de régulation peut-il générer une oscillation de a, b ou c? Une saturation/dégradation ? 13 / 32
- 14. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Le principe du Model-Checking Exploration systématique de toutes les exécutions d’un système modélisé Expression des propriétés à prouver en logique temporelle Sources: https://fr.wikipedia.org/wiki/V%C3%A9rification_de_mod%C3%A8les 14 / 32
- 15. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Validité d’une propriété et étiquetage des états Gérard Berry (Collège de France) Cours sur le model-checking Ces propriétés sont-elles vraies ou fausses ? 15 / 32
- 16. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Validité d’une propriété et étiquetage des états Gérard Berry (Collège de France) Cours sur le model-checking Ces propriétés sont-elles vraies ou fausses ? P1: p et q ne sont jamais vraies en même temps 16 / 32
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- 23. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Validité d’une propriété et étiquetage des états Gérard Berry (Collège de France) Cours sur le model-checking Ces propriétés sont-elles vraies ou fausses ? P1: p et q ne sont jamais vraies en même temps : 3 P2: tout p est immédiatement suivi d’un q : 7 (contre-exemple ?) P3: tout chemin infini depuis un état initial atteint p : 7 (contre-exemple ?) P4: tout q est immédiatement suivi d’un r : 3 23 / 32
- 24. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Propriétés exprimées en logique temporelle arborescente CTL : Computational Tree Logique https://www.inf.unibz.it/~artale/ 24 / 32
- 25. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Propriétés exprimées en logique temporelle arborescente Propriétés temporelles en langage courant VS CTL P1: [p et q ne sont jamais vraies en même temps] ≡ [¬(p ∧q)] P2: [tout p est immédiatement suivi d’un q] ≡ [p ⇒ AX(q)] 25 / 32
- 26. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Des propriétés dynamiques biologiques vérifiées à l’aide du model-checking de CTL DOI: 10.3389/fcell.2018.00059 Vérifier que la prolifération d’une cellule peut être contrôlée État de quiescence ≡ (a = 2) Stabilité de l’état de quiescence 26 / 32
- 27. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Bilan Une application du model-checking à la biologie des systèmes Vérifier qu’un modèle d’un réseau de régulation biologique satisfait les propriétés dynamiques attendues. Un réseau de régulation admet un ensemble fini de modèles (formalisme de René Thomas, DOI: 10.1016/j.jtbi.2004.04.003) Sélection des modèles qui satisfont les propriétés dynamiques attendues. " La science avance par réfutation " - Karl Popper 27 / 32
- 28. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Un exemple de propriétés dynamiques complexes Les propriétés des checkpoints du cycle cellulaire L’exemple de la séparation temporelle des phases de réplication et de mitose 28 / 32
- 29. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Un exemple de propriétés dynamiques complexes Les propriétés des checkpoints du cycle cellulaire L’exemple de la séparation temporelle des phases de réplication et de mitose Prolog : https://gitlab.com/deborahboyenval/temporal-separation-prototype 29 / 32
- 30. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Merci de votre attention ! 30 / 32
- 31. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Des propriétés dynamiques biologiques vérifiées à l’aide du model-checking de CTL DOI: 10.3389/fcell.2018.00059 Vérifier que la prolifération d’une cellule peut être contrôlée État de quiescence ≡ (a = 2) Stabilité de l’état de quiescence 31 / 32
- 32. Introduction Raisonnement sur des réseaux de régulations biologiques Model-Checking Conclusion Annexes Des propriétés dynamiques biologiques vérifiées à l’aide du model-checking de CTL η1 b = 0 • a = 0 η2 b = 1 η3 η4 a = 1 η5 a = 2 • η6 η4 Í AF(a = 2) η3 Í AF(a = 2) η2 Í AF(a = 2) η1 Í AF(a = 2) η4 Í AF(a = 2) η3 Í AF(a = 2) ∞ η5 Í AF(a = 2) • η6 Í AF(a = 2) η5 Í AF(a = 2) • η6 Í AF(a = 2) 7 7 32 / 32