3. LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN INCIDENCIA 1-2% RIESGO * Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): 20 veces > no- S. Down * Leucemia Megacarioblástica (LMA-M7) 500 veces >

4. Recién Nacidos Síndrome Down 10% Leucemia Transitoria ( LT ) / Trastorno Mieloproliferativo Transitorio ( TMT ) Proliferación células blásticas (SP) Cuadro clínico variable Remisión espontanea 30% Leucemia megacarioblástica ( LMA-M7 ) (antes de los 4 años) Síndrome mielodisplásico

6. PATOGENIA LT/TMT LMA-M7 Mutaciones somáticas GATA1

7. GATA1 (47kDa) GATA1s (40kDa)

9. Otros eventos genéticos y epigenéticos

10. 1 ) ¿Qué factor del Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21? 2) a ) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)? b ) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia? 3 ) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

12. RUN RUNX1 /AML1 ETS2 APP ERG3 BACG1 CROMOSOMA 21 GATA1s Trisomía 21 Sobreexpresión génica LEUCEMIA +

13. Nature Genetics 2006 GATA1

14. 1 ) ¿Qué factor del Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21? 2 ) a ) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)? b ) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia? 3 ) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

15. Leucemia transitoria (LT/TMT) ¿Porqué remite? Trastorno de la hematopoyesis fetal a nivel hepático Disminución fisiológica prenatal : apoptosis, diferenciación Desaparición del clon leucémico en el periodo neonatal a)

17. 1 ) ¿Qué factor del Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21? 2 ) a ) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)? b ) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia? 3 ) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

18. Estudios prospectivos: - Análisis sistemático de la sangre periférica de todos los recién nacidos con S. Down - Seguimiento de la evolución clínica y analítica La respuesta se desconoce

19. Tres condiciones : 1ª Trisomía 21 2ª Mutación del gen GATA1 3ª Eventos genéticos y epigenéticos nuevos LEUCEMIA MEGACARIOBLÁSTICA – SÍNDROME DE DOWN

20. Alteraciones citogenéticas en Leucemias S. Down E Forestier. Hematologica Nov. 2007 215 pacientes con LLA-SD 189 pacientes con LMA-SD (1992-2005)

21. Hiperdiploidía t(12;21) t(1;19) t(4;11) t(9;22) Hiperdiploidía (11%) t(12;21) (10%) t(8;14)(q11;q32) + X del(9p) LLA LLA- S. Down

22. 11q23/MLL t(8;21) inv(16) t(15;17) t(1;22) [ M7 ] dup(1q) del(7q) +8 del(16q) +21 LMA LMA-M7 S. DOWN

23. LMA-M7 y Síndrome de Down Gran paradoja: Mayor riesgo de padecer leucemia y Mayor sensibilidad a la quimioterapia Y Ravindranath. JCO 2003

25. Células leucémicas ( LMA-M7-S. Down ) Elevada sensibilidad : - ARA-C - otras drogas Niveles altos de U-ara-C (uridina arabinosido) CBS (21q22.3) SOD1 Taub 2006

26. Pronóstico sensiblemente peor vs LLA no-SD - No > sensibilidad al ARA-C o la DNR - Mayor mielotoxicidad al metotrexato - No hiperdiploidía (niveles de MTX intracelular). Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA-SD)

27. La patogenia de la leucemia en el Síndrome de Down, ha generado un gran interés entre clínicos e investigadores. Esta leucemia es un modelo único para estudiar la asociación entre la biología y la respuesta al tratamiento . Conclusión