1. Gentherapie voor de ziekte van Parkinson?
door Bert Poort, WWE-lid
Inleiding
Tot nu toe waren de vooruitzichten bij mensen met de ziekte van Parkinson (ZvP) niet best.
De symptomen konden wel bestreden worden, maar de ziekte niet. Gelukkig zijn er ontwikkelingen
gaande, waardoor er in de toekomst uitzicht zal kunnen komen op een bestrijding van de ziekte zelf.
Ziekte van Parkinson en behandeling tot nu toe
Bij de ziekte van Parkinson (ZvP) zijn bepaalde gebieden in de hersenen aangetast, met name de zwarte
kern (substantia nigra) in de hersenstam, waardoor er niet genoeg van de neurotransmitter dopamine in
het lichaam aanwezig is. Een neurotransmitter brengt overdrachtssignalen van de ene naar de ander
zenuwcel. Door het dopamine-tekort treden verschijnselen op als beven , spierstijfheid en moeheid .
Verder ontstaan problemen bij het bewegen en de coördinatie. Er komen echer ook moeilijkheden op
mentaal, emotioneel en cognitief gebied voor. De bestaande behandelingsstrategieën zijn gericht op
symptoombestrijding met medicijnen door inname van
a. dopamine in de vorm van levodopa,
b. dopamine agonisten, die de werking van dopamine kunnen nabootsen ,
c. enzymremmers, die de afbraak van dopamine vertragen
Een combinatie van twee of drie van deze medicijnen is ook
vaak gebruikelijk.
Bij een voortschrijding van de ZvP kan de dosis van deze medicijnen nog bijgesteld worden, maar er
treden daarbij steeds meer bijwerkingen op, terwijl de effectiviteit in de loop van de jaren afneemt. In
bijzondere gevallen is er nog behandeling mogelijk door operatief ingrijpen
De bestaande therapieën zijn dus allemaal gericht op symptoombestrijding. Nu zijn er echter therapieën
in ontwikkeling, die de onderliggende oorzaken van de ziekte zouden kunnen aanpakken.
Een nieuwe ontwikkeling: gentherapie
Gedurende de laatste tien jaar heeft de DNA-biotechnologie een snelle ontwikkeling doorgemaakt.
Hierdoor hoopt men in de toekomst de z.g. gentherapie in de kliniek te kunnen toepassen om behalve
de symptomen ook de voortschrijding van de ziekte tegen te kunnen gaan. Een gen is een stukje DNA,
dat een speciaal eiwit produceert. Door middel van gentherapie met dat stukje DNA kan het tekort van
een bepaalde stof, zoals dopamine,

2. worden aangevuld.
Bij het opzetten van een gentherapie bij de ZvP richt men zich vooral op het inbrengen van genen, die
de aanmaak van dopamine bevorderen en/of de nog levende cellen in de zwarte kern tegen celdood
beschermen, de z.g. neuroprotectie. Een andere vorm van gentherapie richt zich op een ander gebied
van de hersenen, de subthalamus nucleus (STN), dat bij patiënten met de ZvP juist een te hoge
activiteit heeft.
Om genen aan dieren of de mens toe te dienen, is een vervoermiddel nodig, een z.g. vector. Een vector
kan een eiwit, een gouddeeltje of een onschadelijk virus zijn. Meestal maakt men gebruik van virussen,
die van nature de genen de cel inbrengen, de gastheercel om
-2-
zich zo te kunnen vermeerderen. Een virus is op zichzelf geen levend wezen en leent de
gereedschappen en bouwstenen van de gastheer om zich te kunnen vermenigvuldigen. Men heeft voor
gentherapieën voor de ZvP een bepaald virus (rAAV ; recombinant adeno-associated virus) zo
aangepast, dat het virus de eigenschap voor het inbrengen van het benodigde gen in de cel behoudt.
maar geen schade kan toebrengen aangezien de eigenschappen om zichzelf te vermenigvuldigen en te
verspreiden, er uit verwijderd zijn. Hiermee is een grote veiligheid ingebouwd.
Twee jaar geleden (1) is men er al in geslaagd, om met dit veilige virus genen in te brengen bij dieren,
die door behandeling met een giftige stof Parkinsonverschijnselen kregen.
Via twee lijnen van gentherapie kon men deze verschijnselen met succes te lijf te gaan:
1. door een gen, dat verantwoordelijk is voor de aanmaak van een eiwitfactor , nl. GDNF (Gliacel
Derived Neurotrophic Factor), een eiwitfactor, die neuroprotectief, d.w.z. beschermend werkt doordat
het een functioneel herstel van cellen bewerkstelligt en giftige stoffen wegvangt,
2. door genen, die verantwoordelijk zijn voor de productie van een speciaal enzym. Dit speciale enzym
is in de stofwisseling op zijn beurt betrokken bij de aanmaak van voldoende dopamine .
Deze twee diermodellen boden een nieuw perspectief voor ontwikkeling van gentherapieën bij
patiënten met de ZvP.
Onlangs is men er voor het eerst in geslaagd om bij een twaalftal patiënten met de ZvP in de beginfase
met dezelfde veilige virusvector rAAV nieuw erfelijk materiaal in het zwarte kern-hersengebied te
brengen voor de aanmaak van neuroturine ( CERE-120) (2,3,4). Neuroturine is een eiwit met dezelfde
groeibevorderende (neurotrofe) eigenschappen als de groeifactor GDNF. Deze factor kan o.a. zwarte
kern cellen weer tot leven brengen en in leven houden, zodat ze dopamine blijven aanmaken. De
symptomen konden met ongeveer 40 % onderdrukt worden. Zo kon men een verdere degeneratie van
hersencellen en daarmee een voortschrijding van de ziekte verhinderen. Het CERE-120 bleek veilig en
werd goed verdragen door het lichaam.
In een ander studie (5) werd er met hetzelfde veilige virusdeeltje (rAAV) bij patiënten in een
vergevorderd stadium van de ZvP een ander gen ingebracht in een overactieve hersenkern (STN:
subthalamus nucleus), d.w.z. in een hersengebied met een hoge stofwisseling. Het eiwit, dat door dit
gen wordt aangemaakt, is betrokken bij de aanmaak van een andere neurotransmitter nl.GABA (gamma

3. –aminoboterzuur), die de sterk actieve stofwisseling van de STN afremt. In deze studie werd slechts
één hersenhelft behandeld. De andere hersenhelft werd niet behandeld en diende als controle. Alleen
via de behandelde hersenhelft werd de bewegingsproblemen voor een belangrijk deel hersteld door de
verhoogde hoeveelheid GABA, gevolgd door een minder overactieve STN. Ook deze gentherapie bleek
veilig en voor de patiënt goed te verdragen.
De bevindingen met deze twee gentherapieën vonden ondersteuning in een Japanse studie (6).
Zeer recent vond men in een vervolgonderzoek met de gentherapie op de overactieve STN qua effect
een verschil in spreiding op omliggende hersengebieden rond de STN. Er trad een herstel van het
bewegingsapparaat op via die hersengebieden in de buurt van STN, die betrokken zijn bij
bewegingsfuncties door een verlaging van de stofwisseling in diezelfde gebieden. Daarentegen was er
bij dezelfde gentherapeutische behandeling geen sprake van een verandering in activiteit in de
stofwisseling van hersengebieden in de omgeving van de STN, die betrokken zijn bij functies voor het
denkvermogen en leergedrag (7).
-3-
Thans hoopt men deze positieve ontwikkeling met gentherapie voort te kunnen zetten. Grote klinische
experimentele (trial)-onderzoekingen, waar veel onderzoekscentra bij betrokken zullen worden, kunnen
het succes bevestigen.
Slot:
Deze resultaten met gentherapie zijn dus veelbelovend. Toch moeten we voorlopig nog een slag om de
arm houden, omdat gentherapie nog in de experimentele fase verkeert en nog niet breed wordt
toegepast. Ook bij eerdere positieve resultaten bij de oplossing van een ziekte als hemofilie volgden er
soms onverwachte tegenslagen. Daarbij bleek, dat nieuw ingebrachte genen de werking van een ander
gen gingen verstoren, waardoor cellen ongecontroleerd gingen groeien. Dit hoeft in de zojuist
genoemde gentherapie – modellen niet op te gaan. Maar enige terughoudendheid is toch geboden.
Referenties
Parkinsonism and Related Disorders, 16th International Congress on Parkinson’s Disease and Related
Disorders, Berlin, 2005.
Gasmi M et al: Striatal delivery of neurturin by CERE-120, an AAV2 vector for the treatment of
dopaminergic neuron degeneration in Parkinson’s diease. Mol. Ther, 2007: 15; 62-68.
Gasmi M et al AAV2-mediated delivery of human neuroturin to the rat nigrostraital system: long-term
efficacy and tolerability of CERE-120 for Parkinson’s disease. Neurobiol Dis 2007: 27;67-76
Ceregene Announces Promising Phase I results from gene therapytrial for Parkinson’s Disease
Muramatsu S: Gene therapy for Parkinson’s disease. Brain Nerv 2007: 59; 425-430
Kaplitt MG et al : Safety and tolerability of gene therapy with an adeno-associated virus (AAV) borne
GAD gene for Parkinson’s disease: an open label, phase I trial. Lancet 2007: 369: 2097-2105.
Feigin A et al: Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy

4. for Parkinson’s disease. Proc Natl Acad Science,2007: 104; 19559-19564.