Cerebrolysin

ADIS DRUG EVALUATION Drugs Aging 2009; 26 (11): 893-915
1170-229X/09/0011-0893/$49.95/0

©2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados

Cerebrolysin (Renacenz®)
Revisión de su uso en la demencia
Greg L. Plosker1 and Serge Gauthier2

1 Adis, a Wolters Kluwer Business, Auckland, New Zealand
2 McGill Center for Studies in Aging, Montréal, Québec, Canada

Varias secciones de este manuscrito fueron revisadas por:
X.A. Alvarez, Neuropharmacology, EuroEspes Biomedical Research Centre, La Coruña, España; A.B. Guekht,
Department of Neurology and Neurosurgery, Russian State Medical University, Moscú, Federación Rusa; E.
Masliah, Department of Neurosciences, University of California, San Diego, School of Medicine, La Jolla, Ca-
lifornia, USA; L. Parnetti, Section of Neurology, Department of Medical and Surgical Specialties and Public
Health, University of Perugia, Perugia, Italia; P. Santaguida, Evidence-based Practice Centre and Department of
Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canadá.

Selección de los datos
Fuentes: Literatura médica publicada en cualquier idioma desde 1980 sobre ‘Cerebrolysin’, identificada a través de MEDLINE y EM-
BASE, complementada con AdisBase (base de datos propietaria). Otras referencias se identificaron de la bibliografía de los artículos
publicados. También se solicitó información bibliográfica, incluidos los datos contribuyentes no publicados, a la compañía que desarrolló
el producto.
Estrategia de búsqueda: El término de búsqueda en MEDLINE, EMBASE y AdisBase fue ‘Cerebrolysin’. La búsqueda se hizo hasta
el 1 de octubre de 2009.
Selección: Estudios en pacientes con demencia que recibieron Cerebrolysin. La inclusión de los estudios se basó sobre todo en la
sección de métodos de los estudios. Cuando se contó con ellos, se prefirieron los estudios grandes, bien controlados, con metodología
estadística apropiada. También se incluyeron los datos farmacodinámicos y farmacocinéticos relevantes.
Términos para el índice: Cerebrolysin, neurotrophic, Alzheimer’s disease, vascular dementia, pharmacodynamics, pharmacokinetics,
therapeutic use, tolerability.

Contenido
Resumen 894
1. Introducción 896
2. Propiedades farmacodinámicas 896
2.1 Efectos Neurotróficos 896
2.1.1 Supervivencia neuronal 897
2.1.2 Neuroprotección 897
2.1.3 Neuroplasticidad 897
2.1.4 Neurogénesis 897
2.2 Efectos conductuales 898
2.3 Farmacodinamia molecular 898
3. Propiedades farmacocinéticas 899
4. Eficacia terapéutica 899
4.1 Enfermedad de Alzheimer 899
4.1.1 Estudios controlados con placebo 901
4.1.2 Estudios con comparador activo 904

894 Plosker & Gauthier

4.2 Demencia vascular 905
4.2.1 Estudios extensos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo 906
4.2.2 Otros estudios 907
5. Tolerabilidad 907
6. Dosis y administración 909
7. Lugar de Cerebrolysin en el manejo de la demencia 909

Sumario
Cerebrolysin es una preparación de péptidos derivados de cerebros porcinos, que se
Resumen
administra por vía parenteral, con propiedades farmacodinámicas similares a las de
los factores neurotróficos endógenos. En varios estudios aleatorizados, doble ciego,
hasta de 28 semanas de duración, realizados en pacientes con enfermedad de Alzhe-
imer, Cerebrolysin fue superior a placebo en mejorar las mediciones de resultados
globales y la capacidad cognitiva. En un estudio aleatorizado extenso en el que
se comparó Cerebrolysin, donepecilo o la combinación de ambos, se demostra-
ron efectos benéficos en las medidas globales y la cognición en los tres grupos de
tratamiento comparados con la evaluación inicial. Aunque no tan extensamente es-
tudiada en demencia vascular, Cerebrolysin ha demostrado efectos benéficos sobre
las mediciones globales y la cognición en esta población de pacientes. En general,
Cerebrolysin ha sido bien tolerado en estudios clínicos, siendo el mareo (o vértigo)
el evento adverso reportado con mayor frecuencia. Aunque se necesitan más estu-
dios con Cerebrolysin para determinar con mayor claridad su lugar en el manejo
de la enfermedad de Alzheimer y de la demencia vascular, incluidos estudios a un
mayor plazo y más investigación de su uso en combinación con inhibidores de la
colinesterasa, los datos disponibles señalan que Cerebrolysin es una adición útil a
las opciones terapéuticas disponibles para la demencia.

Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado que Cerebrolysin tiene efectos
Propiedades
farmacológicas
neurotróficos similares a los de los factores neurotróficos endógenos. Cerebrolysin
mejoró la viabilidad de neuronas cultivadas in vitro y rescató neuronas colinér-
gicas mediales septales posterior a la administración intraperitoneal en ratas al
realizar cortes en la fimbria-fórnix en el cerebro. La administración periférica de
Cerebrolysin también produjo efectos neuroprotectores, limitando la disfunción
neuronal y manteniendo la integridad estructural de las neuronas en condiciones
perjudiciales en estudios preclínicos en modelos animales. Además, Cerebrolysin
mostró efectos como modulador sináptico mejorando potencialmente la integridad
de los circuitos neuronales en un modelo murino transgénico de enfermedad de
Alzheimer (mThy1-hAPP751), y varios estudios in vitro e in vivo mostraron que
Cerebrolysin promueve la neurogénesis. También se han demostrado efectos con-
ductuales con Cerebrolysin, incluida la mejoría de los déficit en el desempeño en
ratones transgénicos (mThy1-hAPP751). Aunque no se ha esclarecido del todo su
mecanismo de acción a nivel molecular, un efecto potencialmente importante de
Cerebrolysin es la reducción de la fosforilación de la proteína precursora del ami-
loide y de la producción del péptido β-amiloide a partir de la modulación de las
quinasas GSK3β y CDK5. En conjunto, los estudios preclínicos y de radiomarcaje
indican que, después de la administración periférica, Cerebrolysin atraviesa la ba-
rrera hematoencefálica en concentraciones suficientes como para producir efectos
farmacodinámicos en el SNC.

© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)

Cerebrolysin: Revisión 895

Numerosos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, hasta de
Eficacia terapéutica
28 semanas de duración, hechos en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demos-
traron que, comparada con placebo, Cerebrolysin administrada por vía intravenosa
produjo una mejoría consistente, estadísticamente significativa, en las medidas glo-
bales evaluadas con el CIBIC-plus (Clinician Interview- based Impression of Chan-
ge plus Caregiver input – Impresión del cambio del médico basada en la entrevista
clínica más opinión del cuidador) o con la CGI (Clinical Global Impression – Impre-
sión clínica global) de la severidad o del cambio (CGIS/C). Varios de estos estudios
también mostraron mejorías clínicamente significativas sobre la cognición evaluada
con ADAS-cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale - Escala de Evaluación de
la Enfermedad de Alzheimer) o con su versión extendida (ADAS-cog-plus). Se ob-
servaron efectos benéficos de Cerebrolysin sobre estos resultados co-primarios en
pacientes con enfermedad leve a moderada, así como en subgrupos de pacientes con
mayor alteración cognitiva en la evaluación inicial y al medir los resultados al final
del periodo de tratamiento o varias semanas después de la dosis final. Una compara-
ción extensa, aleatorizada, de 28 semanas de Cerebrolysin, donepecilo o tratamiento
combinado, mostró efectos benéficos sobre las mediciones globales (calificaciones
en CIBIC-plus) y la cognición (calificaciones en ADAS-cog-plus) en los tres grupos
de tratamiento, comparados con la evaluación inicial. Aunque los efectos sobre la
mejoría cognitiva fueron más pronunciados con el tratamiento combinado (-2.339),
seguidos por Cerebrolysin (-1.708) y luego donepecilo (-1.258), no hubo diferencias
estadísticamente significativas entre los grupos. La proporción de respondedores en
CIBIC en los respectivos grupos de tratamiento fue de 62.7%, 64.1% y 37.8%. En
algunos estudios se han visto efectos benéficos de Cerebrolysin en otros resultados,
incluida conducta (evaluado con el Inventario Neuropsiquiátrico).
En pacientes con demencia vascular, Cerebrolysin fue superior a placebo eva-
luado con CIBIC-plus y ADAS-cog (variables de interés co-primarias) en un estudio
extenso bien diseñado, de 24 semanas. Otros estudios con Cerebrolysin en pacientes
con demencia vascular también demostraron efectos benéficos sobre los resultados
globales y la cognición.

Los datos de tolerabilidad de estudios en pacientes con demencia indican que, en
general, Cerebrolysin ha sido bien tolerado en todos los estudios clínicos. La in-
Tolerabilidad
cidencia de cualquier evento adverso emergente del tratamiento fue de 43.4% a
64% con Cerebrolysin, comparada con 38.0% a 73% con placebo en tres estudios
extensos controlados con placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los
eventos adversos reportados mayor frecuencia tanto con Cerebrolysin como con
placebo fueron mareo (o vértigo), cefalea, aumento en la sudoración, náusea, infec-
ción de vías urinarias, depresión y fiebre, aunque hubo una marcada variación entre
los estudios en términos del tipo e incidencia de los eventos adversos. La incidencia
de eventos adversos en el estudio extenso con comparador activo fue, en general,
similar entre los grupos de Cerebrolysin, donepecilo y tratamiento combinado. Los
eventos adversos reportados con mayor frecuencia con los esquemas que contenían
a Cerebrolysin, fueron agresión, agitación, anorexia, artralgias, delirios, mareo,
cefalea, hipoquinesia, insomnio e infección de vías urinarias. Donepecilo se rela-
cionó con mayor frecuencia a diarrea, trastorno distímico, espasmos musculares y
náusea. En general, los eventos adversos informados con Cerebrolysin en pacientes
con enfermedad de Alzheimer fueron muy similares a los encontrados en pacientes
con demencia vascular.



1. Introducción Dentro de las áreas de interés en la búsqueda de trata-
mientos modificadores de la enfermedad en la demencia,
La demencia es la declinación de la capacidad mental está el uso de factores neurotróficos. Diferentes factores
que suele ser de lento desarrollo y progresión y afecta neurotróficos actúan sobre receptores específicos para
la memoria, el pensamiento, el juicio y la personalidad1, mediar el desarrollo cerebral, el mantenimiento neuronal
aunque la naturaleza, inicio y progresión de los síntomas y los efectos neuroprotectores; por lo tanto, en los trastor-
también dependen del tipo de demencia1,2. Afecta sobre nos neurodegenerativos, el uso de factores neurotróficos
todo a individuos >60 años y es la principal causa de dis- pudiera rescatar neuronas en degeneración y estimular el
capacidad en los ancianos3. crecimiento de terminales12.
La enfermedad de Alzheimer es un enfermedad neu- Cerebrolysin es una preparación de péptidos derivada
rodegenerativa relacionada con la edad y la forma más de cerebros porcinos que actúa como los factores neuro-
común de demencia, representando ≈50% a 70% de todos tróficos endógenos13. Se produce por hidrólisis enzimática
los casos1. Suele acompañarse de la declinación gradual estandarizada de un residuo seco de proteínas cerebrales
en la función cognitiva, con síntomas como alteraciones libres de lípidos, y consta de péptidos de bajo peso mole-
de la memoria, trastornos del juicio y cambios sutiles en cular y de aminoácidos libres. Está disponible en más de 45
la personalidad en las etapas tempranas del enfermedad2. países en Europa, Asia y América como solución lista para
Conforme progresa la enfermedad, empeoran los proble- inyectarse o infundirse. La solución es libre de proteínas,
mas de memoria y lenguaje, aparecen cambios conduc- lípidos y propiedades antigénicas, y cada mililitro contiene
tuales y sensibilidad emocional, y surgen dificultades 215.2 mg del ingrediente farmacéutico activo Cerebrolysin,
para realizar las actividades cotidianas. Al final, la enfer- concentrado en solución acuosa13. En este artículo se revisa
medad termina por afectar casi todas las funciones cere- la farmacología y el uso terapéutico de Cerebrolysin en la
brales, incluido el control de la función motriz2. enfermedad de Alzheimer y en la demencia vascular.
La demencia vascular, que puede aparecer después de
varios accidentes cerebro-vasculares isquémicos (demen- 2. Propiedades farmacodinámicas
cia multiinfartos), por enfermedad de pequeños vasos o
por otros mecanismos1,2, es la segunda forma más común Las propiedades farmacodinámicas de Cerebrolysin
de demencia, representando ≈30% de todos los casos1. A se han evaluado en varios estudios in vitro e in vivo, in-
menudo, la demencia vascular es de rápido inicio y, en cluidos modelos de cultivos celulares, modelos de dete-
general, no se acompaña de cambios de la personalidad rioro cognitivo o de demencia, y ensayos bioquímicos.
ni de niveles anormales de sensibilidad emocional sino Varios de estos estudios farmacodinámicos se han cen-
hasta las etapas más tardías del enfermedad2. trado en los efectos neurotróficos (similares al factor de
En 2001, se calculó que la prevalencia mundial de la crecimiento) de Cerebrolysin (sección 2.1). Otros estu-
demencia fue de >24 millones, con 5 millones en la UE dios evaluaron los cambios conductuales asociados con
y 3.4 millones en Norteamérica (2.9 millones nada más Cerebrolysin en modelos animales (sección 2.2) o los
en EUA)3. Los estimados para el año 2009 señalaron que mecanismos putativos de acción de Cerebrolysin a nivel
5.3 millones de individuos en EUA tienen enfermedad de molecular (sección 2.3).
Alzheimer5. Cada año, surgen unos 4.6 millones de casos
nuevos de demencia en todo el mundo, y las proyeccio- 2.1 Efectos Neurotróficos
nes globales señalan que >42 millones de personas esta-
rán viviendo con demencia en el año 20203. La carga que Varios estudios farmacodinámicos han demostrado
ejerce la demencia para la salud de los ancianos y sus que Cerebrolysin tiene efectos neurotróficos similares a
cuidadores familiares es muy importante, al igual que la los de los factores neurotróficos endógenos, que juegan
carga económica asociada3,5. un papel muy importante en el mantenimiento de la fun-
En general, la mayor parte de los tratamientos para ción neuronal. Estos efectos farmacodinámicos de Cere-
la demencia no revierten ni detienen la progresión de la brolysin pueden clasificarse en términos de superviven-
enfermedad2. Por ejemplo, los inhibidores de la colines- cia neuronal (p.ej., acciones tróficas y promotoras de la
terasa, muy usados en el tratamiento de pacientes con en- supervivencia), de neuroprotección (p.ej., limitación de
fermedad de Alzheimer, mejoran los síntomas y retrasan la disfunción neuronal, sobre todo en condiciones adver-
la progresión del enfermedad, pero no logran revertir el sas), de neuroplasticidad (p.ej., respuestas adaptativas a
daño cerebral existente ni detener la progresión a etapas condiciones cambiantes) y neurogénesis (p.ej., promo-
más avanzadas de la enfermedad2,6-11. ción de la diferenciación de las células progenitoras).



2.1.1 Supervivencia neuronal la preservación de una red bien diferenciada de neuro-
Cerebrolysin se ha asociado con efectos promotores nas en un modelo de células corticales embrionarias de
de la supervivencia en neuronas en un modelo in vitro pollo en suero de bajo estrés celular crónico (2%)22. En
en suero de bajo estrés celular (2%) en el cual la apopto- un modelo de enfermedad de Alzheimer de ratón transgé-
sis fue el tipo primario de muerte celular14,15. Compara- nico con proteína precursora de amiloide (APP) (mThy1-
da con el control, se demostraron mejorías significativas hAPP751), que sobreexpresa a APP751 humana mutada
(p<0.01) en la viabilidad neuronal con Cerebrolysin (me- bajo el control del promotor Thy-1 murino, Cerebrolysin
dio de 0.4 mg/mL) luego de cuatro y ocho días11,14. Se (5 ml/kg/día por vía intraperitoneal por cuatro semanas)
notó un efecto transitorio con una mezcla de aminoáci- mostró efectos como modulador sináptico, mejorando po-
dos que mostró un incremento significativo similar en la tencialmente la integridad de los circuitos neuronales23,24.
viabilidad luego de cuatro días, pero no después de ocho En este modelo, los incrementos inducidos por Cerebro-
días. Se pensó que el resultado en el día 4 se debió a la lysin en las concentraciones de la sinaptofisina en el ce-
mejoría en el aporte nutricional a las neuronas cultivadas. rebro también tuvieron una correlación positiva con la
Cerebrolysin también demostró un efecto antiapoptósi- mejoría en el desempeño conductual23. Además, Cerebro-
co, en tanto el cultivo de aminoácidos no lo hizo14. No lysin aumentó la densidad sináptica (número de termina-
se determinó el mecanismo del efecto antiapoptósico de les presinápticas inmunoreactivas a la sinaptofisina) en
Cerebrolysin, pero tal vez se haya debido a inhibición de áreas específicas del cerebro en modelos murinos25-27.
la calpaína14, efecto antes demostrado con Cerebrolysin Cerebrolysin en 5 a 20 μL/mL promovió el crecimien-
in vitro16. Cerebrolysin también previno la degeneración to de fibras nerviosas en cultivos externos de ganglios de
y atrofia de neuronas colinérgicas septales alteradas al raíces dorsales y en los troncos simpáticos de embriones
administrarse por vía intraperitoneal (5 mL/kg/día) hasta de pollos, aunque sus efectos fueron menores que los ob-
por cuatro semanas en ratas luego de cortes de fimbria- servados con el factor de crecimiento nervioso, y las con-
fórnix en el cerebro17. centraciones más altas de Cerebrolysin (p.ej., 80 μL/mL)
no aumentaron el crecimiento de las fibras nerviosas28-30.
2.1.2 Neuroprotección En una línea de células neuronales humanas (NT2N), Ce-
Varios estudios señalan que Cerebrolysin tiene un rebrolysin aumentó la expresión de las proteínas sinápti-
efecto neuroprotector limitando la disfunción neuronal y cas que estuvo mediada por regulación de la expresión de
manteniendo la integridad estructural de las neuronas en la APP31. Inclusive, se observó crecimiento de dendritas
condiciones perjudiciales18-21. En un modelo murino de neuronales en el plasma de voluntarios sanos hasta 24
enfermedad neurodegenerativa, ratones tratados con Ce- horas después de la administración de uno y siete días de
rebrolysin (5 mL/kg/día por vía intraperitoneal por cuatro 5 a 20 mL/día de Cerebrolysin por vía intravenosa32.
semanas) previo a la producción una lesión inducida por
ácido kaínico, tuvieron mejoría de la morfología dendrí- 2.1.4 Neurogénesis
tica comparados con los animales testigo19. Sin embargo, Cerebrolysin (5 mL/kg/día por vía intraperitoneal por
hubo evidencia de gliosis en los cerebros de los ratones 1 o 3 meses), se acompañó de efectos neurogénicos en el
tratados con Cerebrolysin, señalando que Cerebrolysin hipocampo de ratones transgénicos (mThy1-hAPP751),
no bloqueó los efectos dañinos del ácido kaínico sino que como se demostró por un incremento significativo en las
más bien promovió la regeneración después de la lesión19. células progenitoras neuronales en la zona subgranular del
Los efectos neuroprotectores (p.ej., cambios en la morfo- giro dentado, comparados con los controles no transgéni-
logía de las células de la microglía de la rata e inhibición cos33. Por el contrario, los ratones transgénicos tratados
de la activación de la microglía) de Cerebrolysin tam- con solución salina mostraron una reducción significati-
bién se demostraron in vitro18 y en modelos murinos de va en las células progenitoras neuronales. Cerebrolysin
neurodegeneración18,20,21. también se asoció a una reducción en la tasa de apoptosis
de los progenitores neuronales33. In vitro, Cerebrolysin
2.1.3 Neuroplasticidad aumentó los progenitores diferenciados similares a las
Cerebrolysin tiene efectos benéficos sobre la conec- neuronas en el hipocampo de la rata adulta al inhibir la
tividad neuronal en el cerebro, facilitando así respuestas apoptosis espontánea34 y atenuó el efecto negativo del
adaptativas a los cambios deletéreos, como los resultan- factor de crecimiento de fibroblastos 2 elevado sobre la
tes de los padecimientos trastornos neurodegenerativos. neurogénesis y la diferenciación neuronal35. Además, ra-
Efectos neurotróficos de Cerebrolysin que promueven la tas Wistar tratadas con Cerebrolysin tuvieron un incre-
neuroplasticidad han sido demostrado in vitro, e incluyen mento marcado en el número de neuronas recién nacidas



en el giro dentado, y la neurogénesis se correlacionó con estudio más mostraron que Cerebrolysin también tiene
mejoría en el desempeño en el laberinto de agua34. una acción indirecta sobre los receptores presinápticos
de la adenosina A1 en el hipocampo de la rata, tal vez por
2.2 Efectos conductuales liberación de adenosina41.
Cerebrolysin tiene efectos inmunomoduladores que
Cerebrolysin mejoró el aprendizaje espacial y los atenúan los mecanismos inflamatorios asociados a la en-
trastornos de memoria, y mejoró la conducta de evita- fermedad neurodegenerativa, lo que se apoyó en estudios
ción pasiva en varios modelos animales. Los efectos in vitro18,45 e in vivo18 que mostraron que Cerebrolysin
conductuales se evaluaron en el laberinto de agua de reduce la expresión de la microglía y la liberación de
Morris, una piscina circular con una plataforma trans- interleuquina-1β inducida por lipopolisacáridos (LPS).
parente escondida justo debajo de la superficie de agua. In vitro, se demostraron mecanismos inmunomodulado-
Cerebrolysin (2.5 a 5 mL/kg/día por vía intraperitoneal res potenciales de los efectos neuroprotectores de Cere-
hasta por cuatro semanas) mejoró el déficit en el desem- brolysin en células de la microglía de cerebros de rata
peño en el laberinto de agua de Morris en ratones trans- e, in vivo, en un modelo en rata de neurodegeneración
génicos (mTHy1-hAPP751)23, en ratones deficientes en (Aβ4LPS)18. Cerebrolysin inhibió in vivo la activación de
apolipoproteína E25, en ratas viejas, ratas con lesiones la microglía en una forma dependiente de la concentra-
en la fimbria-fórnix37,38 y en ratas con lesiones cortica- ción, evaluada por los cambios en la morfología de las
les sensorio-motoras39. En este último estudio, el déficit células de la microglía en cerebros de rata y por la libe-
en el aprendizaje espacial y de adquisición de memoria ración de la interleuquina-1β inducida por LPS. In vivo,
inducida por la lesión se atenuó con Cerebrolysin cuan- Cerebrolysin (0.5 a 2 ml/kg/día por vía intraperitoneal
do se evaluó de inmediato luego del tratamiento por dos por siete días) produjo reducción de la sobreexpresión de
semanas, pero no cuando se midió a los siete u ocho me- la interleuquina-1β cortical y de la expresión de ED1 en
ses39. Como se mencionó en la sección 2.1.4, los efectos el cerebro18.
neurogénicos observados con Cerebrolysin también se Hallazgos en un modelo de ratón transgénico de en-
han correlacionado con mejoría en el desempeño en el fermedad de Alzheimer (mTh1-hAPP751), en el cual se
laberinto de agua34. Cerebrolysin (2.5 mL/kg/día por vía administró Cerebrolysin en 5 mL/kg/día por seis meses,
subcutánea por siete días) también mejoró la conducta de y que se asoció a una reducción en la patología neurode-
evitación pasiva (una tarea de evitación gradual usando generativa (p.ej., carga de amiloide en el cerebro, menor
choques en las patas) en ratas hembras viejas (pero no en patología sináptica), sugieren que estos efectos benéficos
ratas macho)40. pudieran estar mediados por regulación de la maduración
de la APP y su transporte a los sitios donde se genera el
2.3 Farmacodinamia molecular péptido β-amiloide (Aβ), producto proteolítico de la APP.
En este modelo, la administración de Cerebrolysin por un
Los mecanismos bioquímicos por los cuales Cere- corto periodo se acompañó de una reducción de la carga de
brolysin ejerce sus efectos neurotróficos no han sido Aβ en el cerebro23 y de disminución en el depósito de ami-
completamente elucidados. Los péptidos de Cerebroly- loide relacionado con la edad en la vasculatura cerebral46.
sin interactúan con los receptores de los moduladores in- La atenuación de los déficit sinápticos y conductuales
hibitorios del cerebro, como adenosina A1 y GABAB41-43. en ratones transgénicos APP inducida por Cerebrolysin
Cerebrolysin, en 2 a 10 μL/mL, suprimió la transmisión estuvo mediada por una reducción en la fosforilación de
sináptica inducida eléctricamente en una forma concen- APP resultante de los cambios en la actividad de quinasas
tración- dependiente en el hipocampo de la rata in vitro, específicas (glucógeno sintetasa quinasa 3β [GSK3β] y
habiéndose visto el efecto más pronunciado en el área de la quinasa ciclina-dependiente 5 [CDK5]), que tam-
CA143,44. Aunque el efecto de Cerebrolysin no se bloqueó bién regulan a la proteína asociada a los microtúbulos
con la aplicación de un antagonista específico de GA- TAU21. La mejoría de las alteraciones neurodegenerati-
BAA44, sí lo hizo en forma parcial con un antagonista de vas en el hipocampo de un nuevo modelo de ratón trans-
GABAB y, en menor grado, con el antagonista del recep- génico combinado AAV2-mutTAU/APP se acompañó de
tor de opioides, naloxona, en un estudio similar42. Estos reducciones significativas en la fosforilación de TAU en
efectos tuvieron una mediación presináptica al reducir los sitios dependientes de GSK3β y CDK5 luego de tres
la liberación de neurotransmisores, según se evaluó con meses de tratamiento con Cerebrolysin 2.5 mL/kg por vía
la resistencia del ingreso por la membrana y con expe- intraperitoneal20.
rimentos de análisis cuánticos42. Los resultados de otro Los cambios bioquímicos inducidos por Cerebrolysin



se correlacionaron con mejorías conductuales y funciona- 125
I-Cerebrolysin fue de 170 a 237 ng por gramo de teji-
les en un subgrupo de pacientes con enfermedad de Al- do; las medias de las concentraciones variaron de 188 a
zheimer, como se vio en un estudio clínico47 (comentado 329 ng/g en tejido de la médula espinal. Se presentaron
más adelante, en la sección 448). Para la semana 24 (12 concentraciones mucho mayores en órganos o tejidos pe-
semanas después del tratamiento del estudio), las concen- riféricos (p.ej., riñones 32 159, hígado 1707, pulmones
traciones séricas del factor de necrosis tumoral α (TNFα) 774 y músculo 774 ng/g). Unos 30 minutos después de la
estuvieron significativamente reducidas (p<0.01) y las administración intravenosa, la media de la concentración
concentraciones séricas del factor de crecimiento I similar de 125I-Cerebrolysin en la sangre fue de 4501 ng/g51.
a insulina (IGF-I) significativamente aumentadas (p<0.05) Evidencia adicional de que Cerebrolysin atraviesa la
en una forma dosis- dependiente con Cerebrolysin, com- barrera hematoencefálica procede de un estudio que utili-
parada con placebo47. Aunque no hubo una correlación sig- zó un modelo de isquemia cerebral en la rata52. La oclu-
nificativa entre los resultados bioquímicos y los clínicos sión bilateral de las carótidas se acompañó de deterioro en
en la cohorte total de 207 pacientes, las concentraciones la capacidad motriz, que se contrarrestó con la adminis-
aumentadas del IGF-I total tuvieron una correlación positi- tración de Cerebrolysin por vía intraperitoneal (100 mg/
va con mejoría en las actividades de la vida cotidiana (cali- kg/día) o por infusión intraventricular continua (0.0057
ficación en Evaluación de la Discapacidad en la Demencia mg/día) por tres o cuatro días. También de notar fue que
[DAD]; r = 0.191; p = 0.034) y una correlación negativa una dosis mucho mayor de Cerebrolysin (0.57 mg/día) por
con los síntomas neuropsiquiátricos (calificación en el In- infusión intraventricular afectó en modo adverso la activi-
ventario Neuropsiquiátrico [NPI]; r = -0.194; p = 0.031) en dad motriz y la memoria espacial en ratas intactas52. Esto
el subgrupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer de parece ser acorde con los resultados de un estudio con-
inicio tardío47. trolado con placebo, de búsqueda de dosis, que demostró
Cerebrolysin aumentó la expresión del transportador un efecto dosis- dependiente invertido del tratamiento con
de glucosa GLUT1 de la barrera hematoencefálica en Cerebrolysin sobre la cognición (sección 4.1.1)48.
cerebros de ratas jóvenes y viejas49 e, in vitro, a partir
de la estabilización del ARN mensajero50. El aumento en 4.Eficacia terapéutica
la abundancia de GLUT1 relacionado con Cerebrolysin
puede contribuir a los efectos de ésta sobre la función Se ha evaluado la eficacia clínica de Cerebrolysin en
cognitiva ya que el transporte de la glucosa (nutriente la demencia en varios estudios hechos en pacientes con
fundamental para el cerebro) de la sangre al cerebro está enfermedad de Alzheimer (sección 4.1) o con demencia
mediado por el transportador de glucosa GLUT1 de la vascular (sección 4.2). Aunque la mayor parte de los estu-
barrera hematoencefálica49,50. dios clínicos con Cerebrolysin ha sido de corta duración
(por lo general de cuatro a 12 semanas de tratamiento),
3. Propiedades farmacocinéticas ya se cuenta con algunos datos de seguimiento a un plazo
mayor (hasta de 28 semanas). Se ha utilizado una gran
Son limitados los datos farmacocinéticos de Cerebro- variedad de instrumentos para evaluar la eficacia clínica
lysin como es de esperar de un producto que consiste de en los estudios; algunos de los más usados se describen
aminoácidos y péptidos de bajo peso molecular, con gran en breve en la Tabla I. En todos los estudios, Cerebroly-
similitud con otros péptidos endógenos. Los datos se de- sin se administró por la vía intravenosa.
rivan sobre todo de estudios de distribución en tejidos de
animales que, en forma directa o indirecta, evaluaron si 4.1 Enfermedad de Alzheimer
los componentes de Cerebrolysin atravesaban la barrera
hematoencefálica51,52; uno de dichos estudios todavía no Se cuenta con datos de estudios clínicos sobre la efi-
se ha publicado51. cacia de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer de
Se midieron las concentraciones tisulares de 125I- varios estudios aleatorizados, doble ciego, controlados
Cerebrolysin mediante conteo gamma cuantitativo ≈35 con placebo48,54-61, de un estudio aleatorizado, abierto,
minutos después de la administración intravenosa de una controlado con placebo62, de un estudio recién completa-
mezcla de Cerebrolysin marcada y no marcada (media de do, aleatorizado, doble ciego, comparado con donepecilo
0.79 mg [111 μL] y 35.24 μCi) en ratas Sprague-Dawley51. (incluido un brazo de tratamiento combinado)63,64 y de
En varias regiones del cerebro (p.ej., corteza frontal, hi- una comparación abierta con rivastigmina oral65. Uno de
pocampo, núcleo septal, protuberancia, bulbo raquídeo los estudios controlados con placebo es de búsqueda de
y cerebelo), la media de las concentraciones titulares de dosis48, y también se hizo un análisis de subgrupos en pa-



Tabla I. Instrumentos usados con frecuencia para evaluar la eficacia clínica de Cerebrolysin en demencia (adaptados con autorización de
Scout y Goal7)
Instrumento Escala Medición de eficacia evaluada y propiedades
ADAS-cog 0 a 70 puntos; las calificaciones más altas Cuestionario de 11 ítems que examina varios aspectos de la
reflejan mayores trastornos cognitivos función cognitiva, como memoria, comprensión, orientación,
atención y razonamiento. Un cambio ≥4 puntos refleja,
por lo general, un cambio clínicamente significativo53
ADCS-ADL 0 a 78 puntos; las calificaciones más altas Evalúa la capacidad de llevar a cabo actividades de
indican mejor funcionamiento la vida diaria como cuidados personales, comunicación e
interacción con otros, mantenimiento de un hogar, realizar
pasatiempos e intereses, y hacer juicios y tomar decisiones
CIBIC-plus Escala de 7 puntos; 1 indica mejoría marcada, Abarca el estado global, cognición, conducta y actividades
4 sin cambios y 7 agravamiento marcado cotidianas del paciente, e involucra la observación del paciente
además de entrevistas con el propio paciente y su cuidador
CGI (CGIS/C) Escala de 7 puntos; gravedad de la enfermedad: Se basa en la experiencia del investigador con pacientes, y
1 indica sin enfermedad y 7 extremadamente evalúa la gravedad de la enfermedad y el cambio global
enfermo; cambio global: 1 a 3 grados variables basado en una entrevista abarcativa
de mejoría; 4 sin cambios; 5 a 7 grados variables
de deterioro
DAD 0 a 46 puntos; las calificaciones más altas Evalúa la capacidad del paciente para llevar a cabo actividades
indican mejor funcionamiento cotidianas, incluidos los cuidados personales básicos,
interacción social, participación en labores del hogar y pasatiempos,
y manejo de asuntos financieros
MMSE Escala de 30 puntos; las calificaciones más altas Cuestionario de 30 ítems que utiliza preguntas simples y
indican mejor funcionamiento problemas para detectar trastornos cognitivos. Un cambio ≥3
puntos por lo general un cambio clínicamente significativo53
NPI 0 a 120 puntos; las calificaciones más altas Califica 10 alteraciones conductuales y síntomas neuropsiquiátricos
reflejan mayores trastornos que ocurren en pacientes con demencia (incluye angustia,
desinhibición, delirios, alucinaciones y agitación o agresión)
ADAS-cog = subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ADCS-ADL = Estudio Cooperativo para
la Enfermedad de Alzheimer que incluye un inventario de Actividades de la Vida Diaria; CGI = Impresión Clínica Global; CGIS/C =
Impresión Clínica Global de la Gravedad o el Cambio; CIBIC-plus = Impresión del Cambio Basado en Entrevista con el Médico más la
Impresión del Cuidador; DAD = Evaluación de la Discapacidad en la Demencia; MMSE = Mini Examen del Estado Mental; NPI = Inventa-
rio Neuropsiquátrico.

cientes con mayor alteración cognitiva54. También se dis- ADRDA)48,54-58,61,62,64,65 con una calificación de Isque-
pone de un análisis similar de subgrupos58 de otro estu- mia de Hachinski Modificada ≤448,54,55,60,61,64,65 o <556.58,
dio controlado con placebo57, al igual que una extensión una calificación en el Mini Examen del Estado Mental
a mayor plazo59 de otro estudio diferente, controlado con (MMSE) de 15 a 2560, 14 a 2457-61, 14 a 2548,62, 12 a 2564,
placebo60. A la fecha, todavía no se publican los análisis 12 a 2465, 10 a 2455 o 10 a 2656, y edad ≥5048,54,61,62,64,65,
completos de los subgrupos del estudio de búsqueda de ≥5560,61 o >6056 años. Los dos análisis de subgrupos en
dosis54 ni del estudio comparativo con donepecilo63,64. pacientes con alteración cognitiva más grave incluyeron
Los resultados de los estudios controlados con placebo a aquellos que tenían calificaciones en el MMSE ≤1958
se comentan en la sección 4.1.1, y los correspondientes a o ≤2054. Algunos estudios también usaron el Manual
los estudios con comparador activo, en la sección 4.1.2. Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales
En general, los criterios de inclusión y exclusión (DSM-IV o versiones previas) para el diagnóstico de
han sido muy parecidos en todos los estudios. Los pa- enfermedad de Alzheimer probable48,54,61,62,64,65, y un estu-
cientes fueron elegibles para ser incluidos si tenían un dio requirió que los pacientes estuviesen hospitalizados
diagnóstico probable de enfermedad de Alzheimer se- como parte de sus criterios de inclusión55. En esencia, to-
gún los criterios del National Institute of Neurological dos los estudios usaron los mismos criterios de exclusión
and Communicative Disorders and Stroke- Alzheimer’s para garantizar que la enfermedad de Alzheimer fuera la
Disease and Related Disorders Association (NINCDS- causa de la demencia. Así, se excluyeron los pacientes



con trastornos psiquiátricos como esquizofrenia o depre- la Tabla I, un cambio en la calificación en ADAS-cog ≥4
sión mayor, y se requería de IRM o TC dentro del año puntos, por lo general refleja un cambio de importancia
previo para descartar enfermedad cerebrovascular. clínica.
Ya que no todos los estudios mostraron los detalles
4.1.1 Estudios controlados con placebo específicos de las comparaciones entre los grupos de las
Aunque se usó una gran variedad de instrumentos respuestas ordinales en CIBIC-plus (o CGIS/C; mejoría
para evaluar la eficacia de Cerebrolysin en los estudios 1 a 3, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento), los resultados
controlados con placebo (en especial para la evalua- de la función global informados en la Tabla II son de los
ción de las variables de interés secundarias), varios de análisis de los respondedores (es decir, la proporción de
los estudios aleatorios, doble ciego, utilizaron variables individuos con mejoría mínima, moderada o marcada),
de interés co-primarias similares de (i) cambio en la que confirmó los resultados del análisis de calificaciones
calificación en ADAS-cog o en la versión extendida de en CIBIC-plus (o en CGIS/C) en todos los estudios.
ADAS-cog (ADAS-cog-plus) a partir de la inicial; y (ii) En el estudio de búsqueda de dosis hecho por Alvarez
calificaciones de CIBIC-plus (o CGIS/C) [véase la tabla y cols.48 en pacientes con enfermedad leve a moderada,
I para los nombres completos de los instrumentos]48,54,58. Cerebrolysin en 10, 30 y 60 mL/día (5 días/semana por
En algunos casos, estas variables de interés co-primarias 4 semanas, luego 2 días/semana por otras 8 semanas) se
se evaluaron al final del periodo de tratamiento55,57,58, en acompañó de mejoría en CIBIC-plus en 58.8% a 65.0%
tanto en otros estudios se evaluaron varias semanas desde los pacientes, comparados con 20.7% para placebo
pués del periodo de tratamiento48,54,56. Todos estos estu- (p<0.001 para todas las comparaciones frente a placebo).
dios utilizaron el análisis de intención de tratar (ITT), con Sin embargo, hubo un efecto dosis- dependiente inverti-
el método de la última observación llevada hacia delante do del tratamiento con Cerebrolysin sobre la cognición
(LOCF) para el caso de los datos faltantes38,54,58 (véase la en el que sólo la dosis de 10 mL/día logró una ventaja
sección 7 para un comentario sobre el uso de LOCF en estadísticamente significativa sobre placebo para la me-
estudios en demencia). joría a partir de la línea de base en las calificaciones de
Los resultados de los estudios aleatorios, doble ciego, ADAS-cog-plus en la semana 24 (diferencia entre los tra-
controlados con placebo con Cerebrolysin en los que se tamiento de -4.099 puntos; IC 95% -8.016, -0.182; p =
evaluaron estas variables de interés co-primarias (Tabla 0.038) [Tabla II]. Esto se confirmó en el análisis de los
II) mostraron una mejoría consistente, estadísticamente respondedores de los resultados de la función cognitiva
significativa, en las mediciones globales (CIBIC-plus o que mostró que en la semana 24, los porcentajes de pa-
CGIS/C) en los cuatro estudios hechos en pacientes con cientes con una mejoría >4 puntos a partir de la línea de
enfermedad de Alzheimer leve a moderada48,55-57 y en los base en las calificaciones de ADAS-cog-plus fueron de
dos análisis de subgrupos de pacientes con mayor alte- 41.7%, 36.9% y 29.4% en los grupos respectivos de Ce-
ración cognitiva en la evaluación inicial54,58. Además, rebrolysin de 10, 30 y 60 mL/día, comparados con 24.1%
se demostraron mejorías estadísticamente significativas en el grupo placebo. Con respecto a los resultados de
sobre la cognición (ADAS-cog o ADAS-cog-plus) en va- variables secundarias, todos los grupos de Cerebrolysin
rios de los estudios controlados con placebo48,55,57 y en combinaron mejoría en los trastornos conductuales (eva-
los análisis de subgrupos54,58. Inclusive, estos efectos se luados por las calificaciones en NPI) comparados con
presentaron ya sea que los resultados primarios de efica- placebo en todos los momentos (p = 0.041 para el efecto
cia se hayan evaluado al final del periodo de tratamiento del factor del tratamiento en la semana 24). A diferencia
o varias semanas después de la dosis final del tratamien- de los resultados en las medidas primarias de eficacia, el
to del estudio.48,54,56. El único estudio que no mostró una mayor efecto sobre las calificaciones en NPI fue con la
diferencia estadísticamente significativa entre los grupos dosis más alta de Cerebrolysin. No hubo diferencias es-
en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus fue tadísticamente significativas entre ninguno de los grupos
aquél en que se administró un curso de cuatro semanas de con Cerebrolysin y placebo en cuanto a los efectos sobre
Cerebrolysin y el análisis primario se llevó a cabo varias las calificaciones de DAD, MMSE Y Trails-A.
semanas después (en la semana 12)55. Aunque las mejo- En el análisis de subgrupos del estudio de búsqueda
rías en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus de dosis los pacientes con mayor alteración cognitiva en
de la línea de base al momento final con Cerebrolysin por línea de base que recibieron placebo54, tuvieron mayor
lo general no excedieron de 3 puntos en estos estudios, agravamiento (es decir, aumento) en las calificaciones
las diferencias entre los grupos al momento final a me- en ADAS-cog-plus en relación con toda la cohorte de los
nudo fueron ≥4 puntos (Tabla II). Como se mencionó en que recibieron placebo, en tanto los efectos de Cerebro-



Tabla II. Eficacia de Cerebrolysin (CER) en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (PL) en pacientes (pts) con
enfermedad de Alzheimer. Se incluyen los estudios que emplearon ADAS-cog (o ADAS-cog-plus) y CIBIC-plus (o CGI [CGIS/C]) como las
variables de interés co-primarias. Las variables de interés co-primarias se evaluaron al final55,57,58 o varias semanas después48,54,56 del
tratamiento. Salvo donde se indique con pies de nota, los estudios fueron multicéntricos en pts con enfermedad leve a moderada, y los
resultados mostrados son para la población con intención de tratar (ITT).
Referencia Esquema (mL/día) a Tiempo del análisis Calificación en ADAS-cog o CIBIC-plus o CGI (% de
[no. de pts] primario (sem) ADAS-cog-plus (media del pts con mejoría desde
cambio desde la línea de base) b la línea de base) c
Alvarez y cols.48 CER 10 (5/7 x 4 sem luego 24 - 1.833* 65.0***
2/7 x 8 sem) [60]
CER 30 (5/7 x 4 sem luego 24 - 1.356 60.0***
2/7 x 8 sem) [65]
CER 60 (5/7 x 4 sem luego 24 - 0.063 58.8***
2/7 x 8 sem) [68]
PL [58] 24 2.266 20.7
Alvarez y cols.54 CER 10 (5/7 x 4 sem luego 24 - 1.838* 59***
(análisis de subgrupos) d 2/7 x 8 sem) [32]
CER 30 (5/7 x 4 sem luego 24 0.007 56***
2/7 x 8 sem) [34]
CER 60 (5/7 x 4 sem luego 24 1.672 46***
2/7 x 8 sem) [35]
PL [32] 24 4.538 9
Bae y cols.56 CER 30 (5/7 x 4 sem)[34] 4 - 3.23* 61.8**
PL [19] 4 - 0.36 21.1
Panisset y cols56 CER 30 (5/7 x 4 sem ) [93] 12 0.04 76** e
PL [94] 12 - 0.88 57
Ruether y cols.57 CER 30 (5/7 x 4 sem luego 16 - 2.1*** 63.5** f
sin tratamiento x 8 sem luego
5/7 x 4 sem) [74]
PL [70] 16 1.1 41.4
Ruether y cols.58 CER 30 (5/7 x 4 sem luego 16 - 3.0*** 65** h
(análisis de subgrupos) g sin tratamiento x 8 sem luego
5/7 x 4 sem) [60]
PL [49] 16 1.1 24.5

a
CER se administró por vía intravenosa en todos los estudios. 5/7 o 2/7 indican el número de días por sem en los que se administró el
medicamento del estudio.
b
Los valores negativos indican mejoría. La media de los valores iniciales fue de 34.6 a 38.248, 43.5 a 49.754, 32.5 a 33.555, 23.6 a 24.256,
30.2 a 32.057, 35.7 a 35.858. Alvarez y cols.48,54 usaron ADAS-cog-plus, y en todos los demás estudios se usó ADAS-cog.
c
Los análisis estadísticos (valores de p) reflejan los resultados de los análisis totales de CIBIC-plus (o de CGIS/C) para las respuestas
ordinales (1 a 3 mejoría, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento); los valores específicos mostrados son el porcentaje de pts con mejoría
marcada, moderada o mínima a partir de la línea de base (es decir, calificaciones de 1 a 3). Alvarez y cols.48,54 y Panisett y cols.56 usaron
CIBIC-plus, y en todos los demás se usó CGI.
d
Análisis de subgrupos de Alvarez y cols.48 en pts con enfermedad moderada o moderadamente grave (calificación en MMSE ≤20; resulta-
dos de un solo centro en España, no publicados completamente.
e
Los resultados mostrados se basan en un análisis de respondedores que incluyó pts sin cambios (así como aquellos con mejoría). La
media de la diferencia entre los tratamientos (-0.21; p = 0.033) también favoreció a CER.
f
Aunque se un usó un sistema de calificación ligeramente modificado, el análisis de respondedores incluyó a aquellos pts que mostraron
mejoría. La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.42; p = 0.004) también favoreció a CER.
g
Análisis de subgrupos de Ruether y cols.57 en pts con enfermedad moderada a moderadamente severa (calificación en MMSE ≤19).
h
Aunque se usó un sistema de calificación ligeramente modificado, el análisis de los respondedores incluyó sólo a aquellos pts que
mostraron mejoría. En el texto se mencionan los diferentes valores de p (*** p≤0.001) y en el resumen (** p≤0.01) de este estudio58 para
la comparación de 65% frente a 24.5%. La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.75; p<0.001) también favoreció a CER.

ADAS-cog = subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ADAS-cog-plus = versión extendida de
ADAS-Cog; CGI = Impresión Clínica Global; CGIS/C = Impresión Clínica Global de la Gravedad o el Cambio; CIBIC-plus = Impresión del
Cambio Basado en Entrevista con el Médico más la Impresión del Cuidador; MMSE = Mini Examen del Estado Mental; *p<0.05, **p≤0.01,
***p≤0.001 frente a PL.



lysin en el subgrupo con enfermedad más grave fueron, el cual no se encontró una relación significativa entre el
en general, similares a los de toda la cohorte (Tabla II). genotipo ApoE4 y la respuesta al tratamiento56.
Como se demostró en la cohorte total, hubo una dife- Otro estudio mostró que dos cursos sucesivos de
rencia estadísticamente significativa (p<0.05) a favor de cuatro semanas de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/sema-
Cerebrolysin 10 mL/día sobre placebo en las calificacio- na) con un periodo sin tratamiento de ocho semanas en-
nes de ADAS-cog-plus en la semana 24 en el análisis tre los cursos, se acompañó de mejorías estadísticamente
de subgrupos. En todos los grupos, la proporción de pa- significativas en las dos variables de interés co-primarias
cientes con mejoría mínima, moderada o importante en comparada con placebo en la semana 16 en 144 pacientes
CIBIC-plus fue menor que en toda la cohorte, pero to- con enfermedad de Alzheimer leve a moderada (Tabla
das las dosis de Cerebrolysin permanecieron superiores II)57. Para las calificaciones de ADAS-cog, la diferencia
a placebo (p<0.001). Los resultados para los resultados entre los tratamientos fue de -3.2 puntos (IC 95% -4.98,
de variables secundarias también fueron muy similares a -1.42; p = 0.001), y para las calificaciones de CGI, la
los vistos en toda la cohorte. diferencia entre los tratamientos fue de -0.42 (IC 95%
Se demostraron resultados favorables con Cerebro- -0.72, -0.12; p = 0.004). La proporción de individuos
lysin 30 mL/día (5 días/semana) por cuatro semanas con mejoría en las calificaciones de CGI a partir de la
en un estudio más pequeño hecho en 53 pacientes con línea de base, también fue significativamente mayor en
enfermedad de Alzheimer leve a moderada55. El estudio el grupo de Cerebrolysin comparado con placebo (63.5%
mostró mejoría significativa con Cerebrolysin compara- frente a 41.4%; p = 0.006). El estudio también inclu-
da con placebo para las dos variables de eficacia primaria yó una visita de seguimiento a las 28 semanas (es de-
(Tabla II) así como para resultados de variables secunda- cir, 12 semanas luego de la última dosis del tratamiento
rias del cambio en la calificación en MMSE a partir de la del estudio), y los efectos benéficos de Cerebrolysin se
línea de base (diferencia de 1.57 puntos a favor de Cere- conservaron hasta ese momento; la diferencia entre los
brolysin; IC 95% 0.04, 2.96; p = 0.04). Aunque hubo una tratamientos para las calificaciones en ADAS-cog (-1.6;
tendencia a resultados más favorables con Cerebrolysin p = 0.016) en el análisis de respondedores a CGI (45.9%
comparada con placebo para otras variables de interés frente a 28.6%; p = 0.024) favoreció significativamente a
secundarias (Escala de Depresión Geriátrica, Activida- Cerebrolysin. Ésta también fue superior a placebo en las
des de la Vida Diaria, Actividades Instrumentales de la semanas 16 y 28 con respecto a los efectos benéficos so-
Vida Diaria [IADL]), ninguna de las diferencias entre los bre la conducta, evaluada con la subescala no cognitiva
grupos alcanzó significancia estadística. de ADAS (una variable de interés secundaria)57.
En un estudio más grande de 187 pacientes con Para los variables primarias de eficacia (ADAS-cog
enfermedad leve a moderada, también se encontró que y CGI) en la semana 16, los resultados también favore-
Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) por cuatro se- cieron significativamente a Cerebrolysin sobre placebo
manas produjo una diferencia favorable del tratamiento, en un análisis de subgrupos hecho en 109 pacientes con
estadísticamente significativa, comparada con placebo mayor alteración cognitiva en la inicial (calificaciones
en las calificaciones de CIBIC-plus (diferencia entre los <20 en MMSE) [Tabla II]58. Cerebrolysin también fue
tratamientos de -0.21 puntos (IC 95% -0.50, -0.08; p = superior a placebo con respecto a los cambios conduc-
0.033) y en el porcentaje de individuos con enfermedad tuales en las semanas 16 y 28 en este subgrupo58.
estable o mejoría en la semana 12 (76% frente a 57%; p En general, los resultados de los estudios aleatori-
= 0.007)56. Cerebrolysin no tuvo efecto sobre las califica- zados, doble ciego, controlados con placebo incluidos
ciones en ADAS-cog (Tabla II), aunque fue notorio que en la Tabla II contaron con el apoyo de otros estudios
las variables de interés co-primarias se evaluaron ocho controlados con placebo hechos en pacientes con en-
semanas después de la última dosis del tratamiento del fermedad de Alzheimer leve a moderada (n = 60 a 157)
estudio. Interesante fue que los que recibieron placebo que se llevaron a cabo usando un diseño abierto62 o que
no tuvieron deterioro en las calificaciones de ADAS-cog emplearon otras variables de interés primarias59-61. En el
en ninguno de los momentos durante el estudio, inclui- estudio abierto, seis semanas de tratamiento con Cere-
do un seguimiento de seis meses. Al igual que con las brolysin 30 mL/día (5 días/semana) fue superior a place-
calificaciones en ADAS-cog, no hubo diferencias sig- bo en los resultados de las 3 variables de co-primarias de
nificativas entre Cerebrolysin y placebo en ninguno de eficacia (ADAS-cog, CIBIC-plus, DAD) evaluados en la
los momentos del estudio en las calificaciones de MMSE semana 1862. Un estudio de cuatro semanas, también de-
(una variable de interés secundaria para la cognición). El mostró superioridad de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/
estudio también incluyó un análisis farmacogenético en semana) frente a placebo en las tres variables de interés



co-primarias (Evaluación Clínica de Sandoz – Geriátrica tratamiento de ocho semanas, y luego un segundo curso
[SCAG], CGI y en un Trail Making Test [ZVT-G] para de 10 mL/día [5 días/semana] por cuatro semanas); (ii)
evaluar el desempeño cognitivo)60. Los resultados en donepecilo (5 mg/día por vía oral por cuatro semanas y
SCAG, que evalúa la sintomatología clínica, permane- luego 10 mg/día por otras 24 semanas); o (iii) tratamien-
cieron significativamente a favor de Cerebrolysin en la to combinado (Cerebrolysin más donepecilo, como ya
semana 28 (es decir, seis meses después de finalizado el se describió)63,64. Las variables de interés co-primarias
tratamiento) en un análisis de seguimiento59 que incluyó del estudio fueron el cambio desde la línea de base a
a 101 de 120 pacientes reclutados en el estudio inicial, y la semana 28 en la calificación de ADAS-cog-plus y en
hubo una tendencia general a favor de Cerebrolysin en la la calificación de CIBIC-plus en la semana 28; también
semana 28 para otras variables primarias y secundarias. se evaluaron otras variables de interés secundarias. En
Otro estudio de cuatro semanas mostró que Cerebrolysin total, se asignaron en forma aleatoria 217 pacientes, y el
30 mL/día (5 días/semana) logró resultados significati- análisis de eficacia primaria se llevó a cabo en la pobla-
vamente mejores que placebo para las variables de in- ción de ITT de 197 pacientes (con el método de LOCF
terés co-primarias (MMSE y CGI) así como en algunas aplicado en el caso de los datos faltantes). También se
de las variables de interés secundarias, incluida SCAG, hizo un análisis de subgrupos en pacientes con mayor
uno de los dos Trail Making Tests y en el Inventario de alteración cognitiva en la línea de base (MMSE ≤20; n =
Actividades de Nuremberg (NAI)61. 143). Como se mencionó antes en la sección 4, los crite-
También se dispone de los datos de un metaanálisis rios de inclusión y exclusión fueron similares a los usa-
que incluyó los datos de cinco estudios aleatorios, doble dos en los estudios controlados con placebo, y todavía
ciego, controlados con placebo en 772 pacientes con enfer- no se publican los resultados completos de este estudio
medad de Alzheimer que recibieron Cerebrolysin (30 mL/ con comparador activo.
día [5 días/semana]) por ≥4 semanas66. El metaanálisis usó Las características de los pacientes estuvieron bien
un modelo de efecto aleatorio para estimar efecto del tama- pareadas entre los grupos de tratamiento. En total, para
ño por agrupamiento de Cerebrolysin sobre las calificacio- el grupo de datos de ITT, la media de la edad fue de 75.2
nes en CGI/C y ADAS-cog66. La probabilidad logarítmica años, y 77.2% fue del sexo femenino63,64. La media de la
conjunta de Cerebrolysin frente a placebo fue de 1.1799 edad al momento de los primeros síntomas fue de 71.3
(IC 95% 0.7463, 1.6135; p<0.05) para CGI/C, indicando años, la media de la duración de la enfermedad de 3.9
un efecto benéfico, y de -2.01 (IC 95% -4.03, 0.01) para años y la media de la calificación en MMSE en la inicial
ADAS-cog (estadísticamente no significativo). Un peque- fue de 17.5 (intervalo de 12 a 25). Las calificaciones ini-
ño, pero estadísticamente significativo efecto tamaño fue ciales en ADAS-cog variaron de 41.2 a 41.8 en los tres
notado (-0.78; IC 95% -1.39, -0.17) en la escala MMSE, grupos de tratamiento.
pero Cerebrolysin tuvo poco efecto sobre las actividades Los tres grupos de tratamiento mostraron mejoría de
de la vida diaria. Sin embargo, el metaanálisis pudo haber la inicial a la semana 28 en la función cognitiva (Figura
estado limitado por el número relativamente pequeño de 1). Aunque el efecto fue más pronunciado con el trata-
estudios y de pacientes incluidos en los diversos análisis. miento combinado (ADAS-cog-plus de -2.339), seguido
por Cerebrolysin (-1.708) y luego donepecilo (-1.258),
4.1.2 Estudios con comparador activo no hubo diferencias estadísticamente significativas entre
Se han realizado dos estudios con comparador ac- los grupos en las comparaciones de la variación media
tivo con Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de de los mínimos cuadrados entre la línea de base a la se-
Alzheimer leve a moderada: uno grande, recién comple- mana 28.63,64. El efecto del tratamiento sobre la función
tado, aleatorizado, doble ciego, de comparación entre cognitiva fue más rápido en los brazos que tuvieron do-
Cerebrolysin, donepecilo y terapia de combinación63,64, nepecilo, como se vio en cambios numéricamente mayo-
y otro más pequeño, abierto, que comparó la eficacia de res en la calificación de ADAS-cog-plus de la línea de
Cerebrolysin y rivastigmina65. base a la semana 4 (Figura 1).
La otra variable de interés co-primaria fue el cambio
Comparación con donepecilo y de la línea de base a la semana 48 para las respuestas or-
tratamiento combinado dinales en CIBIC-plus. Las diferencias entre los grupos
Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria alcanzaron significanción estadística sólo para la compa-
a uno de tres grupos de tratamiento, como sigue: (i) ración entre Cerebrolysin y donepecilo, que favoreció a
Cerebrolysin (10 mL/día [5 días/semana] por vía intra- Cerebrolysin (p<0.05)63,64. El análisis de los respondedo-
venosa por cuatro semanas, seguida de un intervalo sin res para CIBIC-plus en la semana 28 mostró que se vio



mejoría mínima, moderada o marcada en 62.7% de los dad de la demencia (37% leve, 63% moderada, en ambos
que recibieron el tratamiento combinado, en 64.1% de grupos), la media de la edad (70.1% frente a 70.5 años)
los que recibieron Cerebrolysin y en 37.8% de los que y las calificaciones iniciales en MMSE (18.0 frente a
recibieron donepecilo. 17.6), ADAS-cog (34.8 frente a 33.5) y en IADL (21.9
De notar entre los resultados de variables de inte- frente a 21.3) estuvieron bien pareadas entre los grupos
rés secundarias fue que los síntomas neuropsiquiátricos de Cerebrolysin y rivastigmina.
(evaluados por NPI) mejoraron en los tres grupos en la En la semana 24 (es decir, ocho semanas después
semana 16 (la variación media de los mínimos cuadrados de finalizado el tratamiento del estudio), no hubo cam-
en las calificaciones de NPI variaron de -1.886 a -2.369) bios estadísticamente significativos en las calificacio-
y luego se estabilizaron en los grupos con monoterapia nes iniciales en ninguna de las escalas psicométricas
pero revirtieron hacia los niveles iniciales en el brazo del en el grupo de rivastigmina, en tanto se observaron
tratamiento combinado63,64. mejorías estadísticamente significativas a partir de la
El análisis de subgrupos en 143 pacientes con línea de base en el grupo de Cerebrolysin para las cali-
MMSE ≤20 en la línea de base mostró que la variación ficaciones de ADAS-cog (-2.1; p<0.05) e IADL (-0.8;
media de los mínimos cuadrados desde la línea de base a p<0.01), pero no para MMSE (0.2)65. Sin embargo, en
la semana 28 para las calificaciones en ADAS-cog-plus todos los momentos evaluados durante el tratamien-
fueron de -0.675 con Cerebrolysin, -1.139 con donepe- to activo con rivastigmina (semanas 4, 12 y 16), hubo
cilo y -1.852 con el tratamiento combinado64. No hubo mejorías estadísticamente significativas comparado
diferencias estadísticamente significativas entre los tra- con la inicial en todas las escalas. De igual modo, al
tamientos. Tampoco hubo diferencias estadísticamente final de cada curso de tratamiento con Cerebrolysin
significativas entre los tratamientos en las calificaciones (semanas 4 y 16), hubo mejorías estadísticamente sig-
en CIBIC-plus en la semana 28. Cuando se comparó nificativas desde la línea de base en todas las escalas.
con la cohorte total, los efectos del tratamiento sobre la Por ejemplo, en la semana 16 en el grupo de Cerebro-
función cognitiva y las mediciones globales fueron, en lysin, la variación media en las calificaciones iniciales
general, menores en el subgrupo de pacientes con mayor fue de 1.5 para MMSE, -3.9 para ADAS-cog y -1.2
alteración cognitiva en la evaluación inicial. para IADL (todas con p<0.01 frente a la línea de base).
En los pacientes con genotipo ApoE4(+), la respuesta
Comparación con rivastigmina al tratamiento con Cerebrolysin o rivastigmina (que
En un estudio abierto se comparó la eficacia de Ce- se definió como una calificación en la escala CGI que
rebrolysin con rivastigmina en 60 pacientes con enfer- correspondió a una mejoría moderada o considerable,
medad de Alzheimer leve a moderada con el principal y a una mejoría en ADAS-cog ≥4 puntos) fue similar
objetivo de identificar posibles correlaciones entre la (30.8% frente a 31.2%), pero la tasa de respuesta fue
presencia del genotipo ApoE4 y la eficacia de Cerebro- de 47.0% para Cerebrolysin comparada con 14.3% para
lysin y rivastigmina65. Los pacientes asignados al grupo rivastigmina entre los que tuvieron genotipo ApoE4(-)
de Cerebrolysin (n = 30) recibieron dos cursos de cuatro (análisis estadístico no reportado).
semanas de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) por
vía intravenosa, separados con un periodo sin tratamiento 4.2 Demencia vascular
de ocho semanas. Los pacientes asignados a rivastigmi-
na (n = 30) recibieron el medicamento por vía oral en la En varios estudios clínicos se ha evaluado la eficacia
dosis diaria máxima tolerada individual (3 a 12 mg/día) de Cerebrolysin en la demencia vascular, incluidos va-
por 16 semanas. La mayoría de los pacientes (76.7%) del rios estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con
grupo de rivastigmina recibió ≥6 mg/día; 53.3% recibió placebo67-70, un estudio aleatorizados, abierto, controla-
12 mg/día. La evaluación de seguimiento se hizo en la do con placebo71 y varios estudios piloto que de manera
semana 24 usando las escalas de MMSE, ADAS-cog y simultánea evaluaron efectos clínicos y electrofisioló-
IADL. Además, se usaron los resultados de ADAS-cog gicos72-74, como el desempeño cognitivo y la actividad
y CGI para comparar la respuesta al tratamiento por ge- EEG cuantitativa (EEGq). También en un gran estudio
notipo de ApoE4. no comparativo, se evaluó la eficacia de Cerebrolysin en
Aproximadamente la mitad de los pacientes recluta- pacientes con demencia vascular o de otro tipo75. Aunque
dos en el estudio tenía el genotipo ApoE4(+) (43.3% en el casi todos los estudios revisados en esta sección ya han
grupo de Cerebrolysin y 53.3% en el de rivastigmina)65. sido publicados, algunos están disponibles sólo en revis-
Otras características de los pacientes, como la intensi- tas en otros idiomas distintos al inglés68-74, y el estudio



Cerebrolysin
Donepecilo
Tratamiento combinado
Sem 4 Sem 12 Sem 16 Sem 28
0

−0.5

−1.0
Variación en ADAS-cog-plus desde la línea de base

−1.5
Mejoría
−2.0

−2.5

−3.0 Tiempo de evaluación
de la variable de
interés primaria
−3.5

−4.0
Cerebrolysin o Sin Cerebrolysin x 8 sem Cerebrolysin o
placebo x 4 sem placebo x 4 sem
−4.5

Donepecilo o placebo x 28 sem
−5.0

Figura 1. Efecto de Cerebrolysin, donepecilo y del tratamiento combinado sobre la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. Resulta-
dos de las calificaciones en ADAS-cog-plus (la variación media de los mínimos cuadrados a partir de la línea de base) en un estudio compa-
rativo, aleatorizado, doble ciego63,64. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer recibieron uno de los tres esquemas de tratamiento, como
sigue: (i) Cerebrolysin 10 mL/día (5 días/sem) por vía intravenosa por 4 sem, seguida de un intervalo de 8 sem sin tratamiento, luego un
segundo curso de Cerebrolysin por 4 sem (n = 64); (ii) donepecilo 5 mg/día por vía oral por 4 sem luego 10 mg/día por otras 24 sem (n = 66);
o (iii) tratamiento combinado (Cerebrolysin más donepecilo, como se describió) [n = 67]. También se administraron placebos pareados. Los
cambios negativos en las calificaciones representan mejoría cognitiva a partir de la inicial. ADAS-cog-plus = versión extendida de la
subescala cognitiva de la Escala de Evaluación en la Enfermedad de Alzheimer.

más grande con Cerebrolysin en demencia vascular (uno o ambos, NINDS-AIREN y DSM-IV74, una calificación
recién completado, aleatorizado, doble ciego, controlado en la Escala de Isquemia de Hachinski Modificada >469,70
con placebo69,70) no ha sido publicado completamente. o una calificación en la Escala de Isquemia de Hachinski
En general, los criterios de inclusión y exclusión usa- ≥767,74, calificación de 9 a 26 en MMSE73, 10 a 2469,70 o
dos en los estudios clínicos con Cerebrolysin en la de- 15 a 2567, y edad ≥50 años68,70,73 y ≥55 años67. En varios
mencia vascular no fueron tan consistentes en todos los de los estudios, el diagnóstico de demencia vascular se
estudios, como sucedió en los estudios en enfermedad confirmó mediante IRM o TC67,69,70,73,74. Varios estudios
de Alzheimer (sección 4.1). No obstante, algunos de los excluyeron a los pacientes que tenían padecimientos psi-
estudios en demencia vascular compartieron criterios de quiátricos, incluida la depresión mayor67,69,70,73.
inclusión comunes, como el diagnóstico de la demencia
vascular acorde con los criterios del National Institute of 4.2.1 Estudios extensos aleatorizados,
Neurological Disorders and Stroke y de la Association doble ciego, controlados con placebo
Internationale pour la Recherché et l’Ensegnment en En el estudio más extenso, se asignaron 242 pacien-
Neurosciencies (NINDS-AIREN)69,70,73) o el DSM-IV67, tes con demencia vascular para recibir, en forma aleato-



ria (como tratamiento agregado al ácido acetilsalicílico 4.2.2 Otros estudios
100 mg/día por vía oral) dos cursos de cuatro semanas También se observaron efectos benéficos de Cerebroly-
de Cerebrolysin 20 mL/día (5 días/semana), separados sin en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con
por un intervalo sin tratamiento de ocho semanas, o pla- placebo en 60 pacientes con demencia vascular en el que
cebo, con las variables de interés co-primarias del cam- se encontraron beneficios importantes con Cerebrolysin
bio de la línea de base a la semana 24 en la calificación 15 mL/día comparada con placebo para parámetros como
de ADAS-cog-plus, y en la calificación de CIBIC-plus pensamiento abstracto y memoria, al evaluarlos después de
en la semana 2469,70. En el análisis de ITT (con LOCF), cuatro semanas de tratamiento68. También se observó me-
que incluyó a 232 pacientes, Cerebrolysin fue superior joría cognitiva en un estudio aleatorizado, abierto en donde
al placebo (p<0.0001) en términos del cambio desde la se administró Cerebrolysin 30 mL/día o placebo durante 1
inicial en la calificación de ADAS-cog-plus en todos los mes a 64 pacientes con demencia vascular71. Cerebrolysin
momentos evaluados (Figura 2). En la semana 24 (ocho produjo una ventaja estadísticamente significativa sobre
semanas después de finalizado el tratamiento), la la dife- placebo (p<0.05) en cinco de seis ítems o categorías del
rencia media de los mínimos cuadrados entre Cerebroly- MMSE y en tres de ocho ítems o categorías del Test Breve
sin y placebo fue de -6.17 puntos (IC 95% -8.22, -4.13; del Estado Mental (SKT).También se dispone de los datos
p<0.0001). La otra variable de interés co-primaria fue de un estudio no comparativo en 645 pacientes con demen-
el cambio desde la línea de base a la semana 24 en las cia tratados con Cerebrolysin 10 a 50 mL/día por ≥7 días
respuestas ordinales de CIBIC-plus (1 a 3 mejoría, 4 sin (media de duración de 17.8 días)75; 53% de los pacientes
cambios, 5 a 7 agravamiento). Cerebrolysin también se tuvo demencia vascular, 24% enfermedad de Alzheimer y
acompañó de una ventaja estadísticamente significativa 23% formas mixtas de demencia. La evaluación de la efi-
sobre placebo en este parámetro (p<0.0001). El análi- cacia se hizo usando una escala de síntomas (1 = leve a 5 =
sis de los respondedores para CIBIC-plus mostró que grave) para las alteraciones en la memoria, concentración,
75.2% de los que recibieron Cerebrolysin comparados vértigo, cansancio, fatiga y estabilidad del ánimo, así como
con 37.4% de los que recibieron placebo mostró mejo- en la base de CGI. La mejoría en los síntomas de la línea de
ría clínica (probabilidad 5.081; IC 95% 2.889, 8.936; base al final del tratamiento se informó en 47% a 65% de
p<0.05). Cerebrolysin también tuvo ventajas estadísti- los pacientes, en tanto 33% a 50% no presentaron cambios
camente significativas sobre placebo en diversas varia- en los síntomas, y sólo una pequeña proporción (3%) tuvo
bles de interés secundarias, incluidos los cambios desde signos de deterioro. Se consideró que aproximadamente
la línea de base en las calificaciones de MMSE, ADCS- 80% de los pacientes tuvo mejoría según CGI.
ADL (véase la Tabla I para los nombres completos de En varios estudios piloto (n = 20 a 41) se evaluaron
los instrumentos), y en los Trail Making Test y del di- los efectos cognitivos de Cerebrolysin 10 o 30 mL/día (5
bujo del reloj. días/semana) por cuatro semanas en paralelo con qEEG73,74
Un curso más corto de Cerebrolysin de 30 mL/día u otros cambios electrofisiológicos72 en pacientes con de-
(5 días/semana) por cuatro semanas también se acom- mencia vascular. En el único análisis controlado con pla-
pañó de mejorías cognitivas, según se evaluó por el cebo, Cerebrolysin (en dosis de 10 mL/día) fue superior a
cambio en la calificación de MMSE de la inicial al fi- placebo en cuanto a mejoría de la cognición, evaluada por
nal del tratamiento (variable de interés co-primaria) en los cambios en las calificaciones en ADAS-cog desde la
otro estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, línea de base, y se acompañó de una reducción en el enlen-
controlado con placebo, que incluyó a 147 pacientes tecimiento del EEG (con las dosis de 10 y 30 mL/día)73. El
con demencia vascular leve a moderada67. La media del enlentecimiento del EEG se acompañó de declinación en
incremento en la calificación de MMSE de la línea de el funcionamiento cognitivo en esta población de pacien-
base a la semana 4 fue de 2.7 puntos con Cerebrolysin tes, y hubo una relación positiva, significativa, entre los
comparada con 1.7 puntos con placebo (p = 0.028). cambios en la cognición y en la actividad qEEG inducidos
No hubo una diferencia estadísticamente significativa por Cerebrolysin73.
entre los grupos para la otra variable de interés co-
primaria, que fue la calificación final en CGI del in- 5. Tolerabilidad
vestigador. También se evaluaron otras variables de in-
terés secundarias; la única diferencia estadísticamente Se dispone de los datos de tolerabilidad por el uso de
significativa se observó en la media de los cambios en Cerebrolysin en demencia de varios estudios clínicos he-
Trail Making Tests (ZVT), que favoreció al grupo de chos en pacientes con enfermedad de Alzheimer (sección
Cerebrolysin (p<0.05). 4.1) y con demencia vascular (sección 4.2). Además, en



Cerebrolysin
Placebo
Sem 5 Sem 12 Sem 16 Sem 24
0

−2
Cambio en ADAS-cog-plus desde la ilínea de base

−4 Mejoría

−4.457
*
−6

−6.17
(p < 0.0001)
−8 *

−10 *
Cerebrolysin o Cerebrolysin o
placebo x 4 sem Sin Cerebrolysin x 8 sem placebo x 4 sem
−10.628
ASA de fondo x 24 semanas durante todo el estudio *
−12

Figura 2. Efecto de Cerebrolysin sobre la función cognitiva en la demencia vascular. Resultados de las calificaciones en ADAS-cog-plus
(cambio en la media de los mínimos cuadrados a partir de la línea de base) en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado
con placebo69,70. Los pacientes con demencia vascular recibieron Cerebrolysin 20 mL/día (5 días/sem) por vía intravenosa por 4 semanas
seguida de un periodo de 8 sem sin Cerebrolysin, luego un segundo curso de Cerebrolysin por 4 sem (n = 117) o placebo (n = 115). Los
cambios negativos en la calificación representan mejoría cognitiva a partir de la línea de base. ADAS-cog-plus = versión extendida de la
subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ASA = ácido acetilsalicílico; *p<0.0001 frente a placebo.

el resumen de las características del producto de Cere- En general, Cerebrolysin fue bien tolerado en estu-
brolysin se proporciona la siguiente información para to- dios clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer
das las indicaciones (demencia y no demencia): eventos (sección 4.1), siendo de intensidad leve la mayor parte
adversos raros (reportados en >1 por 10,000 a <1 por de los eventos adversos. En estudios controlados con
1000 pacientes) que incluyen trastornos del metabolis- placebo (sección 4.1.1), la incidencia de eventos adver-
mo y la nutrición (p.ej., pérdida del apetito), trastornos sos reportada con Cerebrolysin fue muy similar a la vista
psiquiátricos (p.ej., agitación), prurito, y (si se inyecta con placebo, aunque no se informó de análisis estadís-
demasiado rápido) mareo, sensación de calor y/o su- ticos. Tampoco hubo diferencias de importancia clínica
doración; eventos adversos muy raros (reportados en <1 entre Cerebrolysin y placebo en los parámetros de labo-
por 10,000 pacientes) comprenden trastornos del sistema ratorio (hematología, química sanguínea, examen de ori-
inmunológico (p.ej., hipersensibilidad, reacciones alér- na) o en los signos vitales en los estudios que notificaron
gicas o inflamatorias locales), convulsiones, trastornos estos parámetros48,56,57. En los tres estudios más grandes,
cardiacos (p.ej., palpitaciones o arritmias si se inyecta la incidencia de cualquier evento adverso emergente del
demasiado rápido), trastornos gastrointestinales (p.ej., el tratamiento, fue de 43.4% a 64% en los grupos trata-
dispepsia, diarrea, estreñimiento) y reacciones en el sitio dos con Cerebrolysin, y de 38.0% a 73% en los tratados
de inyección (p.ej., eritema o sensación de ardor)13. con placebo48,56,57. En general, el mareo (o vértigo) fue


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