REQUIRE研究会　第18回研究集会 東京医科歯科大学湯島キャンパス（御茶ノ水駅より徒歩1分） 1号館西7階 口腔保健学科第3講義室 日時：2014年12月6日 (土) 14:30～17:40 http://blue.zero.jp/yokumura/workshop.html

1. 1
「操作変数法」の報告事例
統計数理研究所リスク解析戦略研究センター
特任助教竹林由武
REQUIRE研究会第18回研究集会
東京医科歯科大学湯島キャンパス（御茶ノ水駅より徒歩1分）
1号館西7階口腔保健学科第3講義室
日時：2014年12月6日(土) 14:30～17:40

2. 紹介する論文
肥満と大うつ病性障害:メンデル無作為化研究
喫煙と気分•不安障害の発症
1.
2.
2

3. 事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究
背景: 肥満と大うつ病の関連
3
縦断研究のメタ分析：
ベースラインの肥満は、フォロアップの抑うつ発症リスクを増大
[ オッズ比: 1.55, 大うつ病性障害> 抑うつ症状]
先行研究の問題点
・研究の質の低さ
・交絡の可能性
The British Journal of Psychiatry (2014), 205, 24–28. doi: 10.1192/bjp.bp.113.130419

4. 事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究
背景: 先行研究の問題
研究の質の低さ(メタ分析に含まれた研究)
質の高い研究: 25%のみ
抑うつの発症を診断面接で評価: 2件のみ
交絡の可能性
・心臓血管疾患による交絡
高齢肥満男性、大うつ病の発症リスクを増大
血管系の要因は抑うつの高齢発症に寄与
肥満は心臓血管疾患のリスクを増大
・他の未観測の要因による交絡の可能性
(例，食事やエクササイズ)
心
4
肥鬱
The British Journal of Psychiatry (2014), 205, 24–28. doi: 10.1192/bjp.bp.113.130419

5. 事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究
背景: メンデル無作為化研究
5
曝露と関連する遺伝型を操作変数とし、操作変数回帰によって曝
露とアウトカムの因果推論を行うタイプの研究(観察研究)
曝露と関連する遺伝型
=メンデルの独立性の法則から、
曝露と関連する遺伝型は、
アウトカムや交絡因子と独立
操作変数曝露アウトカム
交絡因子
The British Journal of Psychiatry (2014), 205, 24–28. doi: 10.1192/bjp.bp.113.130419

6. 事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究
背景: 本研究の操作変数
6
肥満関連(FTO)遺伝子(FaT mass and Obesity-associated gene)
BMIとの関連が繰り返し報告
ただし、単独ではBMIの分散説明力は低め
重みつき遺伝リスクスコア(wGRS: weighted genetic risk score)
32の一塩基多型(single nucleotide polymorphisms: SNP)から構成
効果量によって重み付け
FTOよりもBMIの予測を改善
The British Journal of Psychiatry (2014), 205, 24–28. doi: 10.1192/bjp.bp.113.130419

7. 事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究
目的
7
肥満に関連する遺伝型(FTO 遺伝型とwGRS)を操作
変数としたメンデル無作為化解析によって、高BMIが大う
つ病のリスクを増大させるか検討
FTO
wGRS
BMI 大うつ病
曝露と関連する遺伝型交絡因子
The British Journal of Psychiatry (2014), 205, 24–28. doi: 10.1192/bjp.bp.113.130419

8. 事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究8
方法： 研究デザインと参加者
研究デザイン: 症例対照研究
参加者:
３つのうつ病多施設共同研究データベースからリクルート
(DeNT，DeCC，GENDEP)
症例群の選定基準
• 少なくとも中等から重度の大うつ病エピソードを1~2回以上あり
• 大うつ病の診断は構造化面接(Schedules for Clinical Assessment in Neuropsychiatry)
• 除外: 物質依存、物質誘発性気分障害、統合失調症、双極性障害
第一親等がうつ、双極性障害、統合失調症
対照群の選定基準
精神疾患の現病、既往なし(past history schedule)

9. 事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究9
方法: 肥満の測定
BMIの測定
自己報告による身長と体重からBMIを算出
BMI=体重(kg) / 身長の2乗(m2)
肥満の基準値：
肥満: BMI 30以上通常: BMI 18.5 ~25
遺伝型の測定
the Illumina HumanHap610-Quad BeadChipsで測定
(Illuminia Inc, San Diego, California, USA)

10. 事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究10
方法
wGRSの構成
GRS = 各SNPのリスク対立遺伝子数の合計
FTO遺伝子(rs3751812)を含む32のBMIと関連する
SNPsからGRSを生成
SNP1のリスク対立遺伝子数= 2
SNP2のリスク対立遺伝子数= 1
SNP3のリスク対立遺伝子数= 1
GRS = 4
合計
wGRS = (各SNPのリスク対立遺伝子数(0,1,2)×対応する効果量)の合計
各リスク対立遺伝子を説明変数としBMIを予測する重回帰
各リスク対立遺伝子の効果量(回帰係数)を算出し合計
例)
wGRS
= 1.55
SNP1のリスク対立遺伝子数(2) × 効果量(.50)
SNP1のリスク対立遺伝子数(1) × 効果量(.35)
SNP1のリスク対立遺伝子数(1) × 効果量(.20)
合計
例)

11. 事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究11
方法: 統計解析
操作変数(FTO, wGRS)とBMIの関連を線形回帰で分析(1段階推定)
(年齢、性別、人種関連の主成分を共変量として統制)
ー操作変数と曝露の関連の強さの基準(F値10以上)
BMIと大うつ病の関連を操作変数プロビット回帰(2段階推定)
(年齢、性別、人種関連の主成分を共変量として統制)
解析ソフトはstata version 12.1、ivprobitコマンド
⇒ 計3222名からBMI、年齢、性別とGWASデータを取得・解析

12. 結果
事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究12
記述統計量
・女性の割合、年齢、BMIは、うつ病群が統制群よりも高い
・操作変数(FTO遺伝型やwGRS)に群間差なし
・操作変数(FTO遺伝型とwGRS)はBMIと有意な関連
FTO (リスク対立遺伝子数1): B = 0.048, P = 0.011
FTO (リスク対立遺伝子数2): B = 0.062, P = 0.001
wGRS: B = 0.114, P= 0.001
操作変数として妥当
F値が10以上: FTO: 11.32、wGRS: 33.26

13. 結果
事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究13
プロビット回帰分析
BMIは大うつ病との有意な関連あり
操作変数プロビット回帰
BMIは大うつ病性と無関連
操作変数(FTO，wGRS)は大うつ病と直接関連せず
FTO (リスク対立遺伝子数1): 70.06 [70.17-0.05], P= 0.31
FTO (リスク対立遺伝子数2): 70.01 [70.15-0.14], P = 0.93
wGRS: 70.03 [70.14-0.07], P = 0.54

14. 考察
事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究14
操作変数解析の結果、BMIと大うつ病の関連は消失
⇒逆の因果関係または他の未観測の重大な交絡の存在
逆因果
抑うつ症状による活動制限⇒肥満化
大うつ病関連遺伝型の特定を待って、逆因果のメンデル
未観測の交絡
抗うつ薬や向精神薬の影響
喫煙、飲酒，社会経済ステータス
肥満に対するスティグマによる自尊心の低下
視床下部-下垂体-副腎系の制御不全など生物学的要因

15. 限界
事例1: 肥満と大うつ病: メンデル無作為化研究16
1. 症例対照研究⇒前向きコホート研究が必要
2. 本研究の参加者は中等症に限られる
軽度なうつや閾値下のうつには一般化できない
3. 参加者は欧州の白人家系限定
他の人種、地域に一般化できない
4. 検定力
メンデル無作為化研究で、例数設計の手法は確立していない。
過去のメンデル無作為化研究と比べると、本研究のサンプル大

16. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連17
背景: 喫煙と気分障害•不安症の関連
習慣的な喫煙は、気分障害•不安症の有病率や発症リスク
の増大と関連することが報告されている
両者の因果関係は不明確
− 未知/測定困難な交絡要因の存在
(例，共通の遺伝的素因や性格特性)
− 第３の要因による修飾効果の存在
(例，年齢，性別)
RCTで因果関係検討できれば良いが喫煙は倫理的にNG
⇒母集団を代表するサンプルでの前向きコホート研究が最善策
操作変数法によって観察研究の因果推論の確信が強まる

17. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連18
目的
3年間のフォローアップ期間における習慣的な喫煙と、気分障害•不
安障害の新規発症の因果的な関連を操作変数解析を利用し検討
気分障害
大うつ病エピソード
不快気分症
躁病エピソード
不安障害
全般性不安症，パニック症
社交不安症，特定の恐怖症
外傷後ストレス障害
仮説： 習慣的な喫煙は、気分・不安障害の新規発症リスクを増大
副次評価
容量反応勾配の評価
⇒ 平均喫煙本数と新規発症の関係を検討
修飾因子の評価
⇒ 喫煙と精神疾患の関係が社会経済的特徴によって変わるか検討

18. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連19
背景: 喫煙と気分障害•不安症の関連
研究デザイン： 前向きコホート研究(の二次解析)
データの出所：
米国の一般人口を対象としたNESARCの疫学データ
ベースラインフォローアップ
時期2001年〜2002年2004年〜2005年
参加者43093名39959名
参加率81% 87%
計34 653 が追跡可能
フォローアップの不参加理由：
死亡、移住、精神、身体的な疾患、徴兵

19. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連20
方法: 喫煙の評価
喫煙経験群(0)：
過去の喫煙歴有、ベース•フォロー両期間での喫煙100本以下
未喫煙者群(0)：
過去の喫煙歴無、ベースとフォロ両期間で喫煙は100本以下
習慣的喫煙群(1,2,3,4)：
ベースとフォローの両期間で毎日喫煙
平均喫煙数によって4群化
群平均喫煙数
0 1>
1 1-9
2 10-19
3 20-29
4 30≦
フォローアップ期間
1日平均喫煙数=
過去１年の平均喫煙数+2(ベースライン測定後2年間の平均喫煙数)/3

20. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連21
方法: 精神疾患の評価
評価尺度: 構造化面接
the Alcohol Use Disorder and Associated Disabilities
Interview Schedule--- Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Fourth Edition versionを使用
新規発症の定義
ベースラインに生涯有病無、フォロアップで有病
• PTSDはwave2でのみ評価されたが、初めて症状を経験した
時期をベースライン期で聞いている。ベースライン期以降に
PTSDエピソードがあった場合に、PTSDの新規発症と定義

21. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連22
方法: 操作変数
① 州のたばこ税
2001年から2002年におけるtax policy centerの公開データ
(範囲: 2.8セント〜1.31ドル)
② 州の喫煙への態度
• 他の調査の一部、各州ごとに集計(the National Survey on Drug Use & Health)
• 「一日に1〜2箱以上喫煙した場合、人はどれくらい身体やそ
の他に害が生じるリスクがあると思いますか？」
• 深刻なリスクがあり⇒ 喫煙への態度ネガティブ
• ネガティブな態度のプレバレンス: 64.4%〜72.2%
⇒ NESARCのベースラインにおける州の登録とリンク

22. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連23
方法: 操作変数
① 州のたばこ税
2001年から2002年におけるtax policy centerの公開データ
(範囲: 2.8セント〜1.31ドル)
先行研究で喫煙の開始と強い関連が報告
精神疾患に直接影響するとは考えにくい
② 州の喫煙への態度
• 他の調査の一部、各州ごとに集計(the National Survey on Drug Use & Health)
• 「一日に1〜2箱以上喫煙した場合、人はどれくらい身体やそ
の他に害が生じるリスクがあると思いますか？」
• 深刻なリスクがあり⇒ 喫煙への態度ネガティブ
• ネガティブな態度のプレバレンス: 64.4%〜72.2%
⇒ NESARCのベースラインにおける州の登録とリンク

23. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連24
方法: 解析方法
① 喫煙と気分障害•不安障害の関連における交絡の評価
操作変数を用いたプロビット回帰(アウトカムがカテゴリ変数の回帰)
step1) 操作変数で平均喫煙数を予測
step2) step1で得られる喫煙の予測値で疾患の発症を予測
交絡の評価：
①step2のwald統計量
②各段階の誤差相関係数ρ (最尤推定)
有意だと通常の回帰モデルは交絡により解釈不能

24. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連25
方法: 解析方法
② 喫煙と気分障害•不安障害の関連
ロジスティック回帰分析
1) 全体(少なくともいずれか1つの疾患が発症するリスクを検討)
2) 個別(疾患の下位分類ごとに発症リスクを検討)
※ 解析①、②では社会経済デモグラフィックデータを統制
性別、年齢、人種、所得、教育水準、婚姻状況、身体疾患、居住地域
③ 修飾因子の検討
ロジスティック回帰分析
社会経済デモグラフィックデータと喫煙状況の交互作用項投入
交互作用項が有意であれば、各疾患ごとに層別解析

25. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連26
結果：デモグラフィックデータ
群平均喫煙数人数割合
0-1 未喫煙者1> 1845 53.9%
0-2 喫煙経験者1> +8900 27.9%
1
喫煙者
1-9 1061
18.2%
2 10-19 1961
3 20-29 2040
4 30≦ 738
社会経済的指標•身体的健康•精神疾患: 喫煙者＜ 喫煙経験者＜未喫煙者
男性の割合： 未喫煙者< 喫煙経験者•喫煙者
気分障害•不安障害、非ニコチン物質使用障害の既往: 未喫煙者＜喫煙者
気分障害•不安障害の新規発症: 喫煙経験者•未喫煙者＜喫煙者

26. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連27
結果: 操作変数回帰(交絡の評価)
操作変数は、喫煙行動と強く有意な関連
ネガティブ態度：オッズ比= 0.93 [0.92-0.94]; P < .001
たばこ税： オッズ比= 0.69 [0.60, 0.80]; P < .001
( joint F (2,64) = 91.68; P < .001)
ρ係数•wald検定は非有意
通常の回帰による喫煙と疾患の発症の関連に交絡なし
一致推定量として解釈可能

27. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連28
結果: 操作変数回帰(交絡の評価)
新規発症疾患
ρ 係数
(標準誤差)
Wald検定
χ2 (df=1)
気分障害不安障害0.09 (0.18)ns, b 2.09ns
大うつ病エピソード0.41 (0.22)ns 1.64ns
不快気分症0.36 (0.33)ns, b 1.44ns
躁病エピソード-0.23 (0.36)ns, b 0.34ns
全般性不安症-0.34 (0.20)ns, b 0.74ns
パニック症-0.44 (0.30)ns 0.33ns
社交不安症-0.10 (0.33)ns, b 0.41ns
特定の恐怖症-0.05 (0.33)ns 0.04ns
外傷後ストレス障害0.17 (0.32)ns, b 0.83ns

28. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連29
結果:多変量ロジスティック回帰
非喫煙群習慣喫煙群
0-1 0-2 1 2 3 4 F (1,65)
いずれか1 1.18** 1.49** 1.30** 1.64*** 1.84*** 11.73***
大うつ1 1.05 1.31 1.11 1.40* 1.93** 2.86*
不快気分1 1.08 1.95 2.87*** 4.26*** 4.31*** 9.05***
躁病1 1.07 1.07 1.44 2.28*** 2.83** 5.95***
全般不安1 1.05 1.37 1.05 1.46* 1.55 1.77
パニック1 1.56** 2.03** 2.04*** 2.59*** 2.64** 5.95***
社交不安1 1.25 1.51 1.85** 2.11*** 1.95* 3.85**
特定恐怖1 1.09 1.83* 1.72** 1.79** 2.35** 5.96***
PTSD 1 1.37* 1.43 1.33 2.17** 1.35 3.03*
習慣的喫煙と疾患の新規発症に有意な関連(GADを除いて)
非喫煙者は他の群より新規発症のオッズが低い傾向
ヘビースモーカーは高オッズ(PTSDを除いて)

29. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連30
結果: デモグラフィックデータとの交互作用
18-29歳: F(5,61) = 8.98; P < .001
30-39歳: F(5,61) = 4.17; P = .003
40-49歳, F(5,61) = 4.75; P = .001
参加者の14.2%が18-49歳で新規発症
参加者の8.9%が50歳以上で新規発症
(OR = 1.69; 95% CI = 1.56, 184; P < .001)
個々の疾患でも同様のパターン
• 年齢と喫煙状況の交互作用項のみ有意(F (20,46) = 2.19; P = .014).
• 喫煙と新規発症は、50歳以下のグループでのみ有意
• 50歳以下のグループでは、喫煙は、全ての疾患の発症と関連
• 50歳以上では、躁病エピソードの発症と喫煙が有意な関連

30. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連31
考察: 知見のまとめ
州のたばこ税と喫煙へのネガティブな態度を操作変数
とした操作変数解析によって、喫煙と新規発症の関係
について重大な交絡がないことが示唆された
喫煙と気分障害•不安障害の発症の関係が年齢に
よって有意に調整されることを明らかにした
年齢による調整効果の理由
risk windowの存在(その年齢集団の人が特に曝露に対して脆弱)
高齢層では気分障害、不安障害の発生頻度が減少
喫煙と新規発症の関係は青年期で顕著

31. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連32
考察: 喫煙と精神疾患の関連
自己治癒仮説
ニコチン性アセチルコリン受容体の反射
⇒認知や気分を改善
⇒アセチルコリン受容体の慢性的な使用
⇒ニコチン受容体の間接的な抑制
⇒抑うつの罹患増大
遺伝的な特性による修飾効果の可能性
特に、加齢に伴う生物学的要因を検討することが有
益？

32. 事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連33
限界：
喫煙の開始時期を特定していない
たばこを吸い始めた人長年吸っている人よりも、脆弱な可能性
⇒ 大きなコホートで早い年齢の参加者で複数ポイント査定し、
生涯に渡って喫煙と精神疾患の関連を検討すべき
喫煙歴と生涯精神疾患歴はともに自己報告で測定
リコールバイアスの発生
生涯精神疾患の報告では.60バイアスがかかる

33. 結論
事例2: 喫煙と気分•不安障害の発症の関連34
若年層の喫煙は精神疾患の発症を15.21ポイント増大
2030年には大うつ病が最も負荷の高い疾患
⇒特に若年に対する禁煙の政策推進は喫緊の問題
州のたばこの税率やネガティブな態度は喫煙に抑制的な影
響
⇒ たばこの増税、公衆衛生教育やメディアによる行動形成
が、若年の喫煙の低減に有効であるかもしれない

34. JustGiving 統計学で検索！ http://justgiving.jp/p/886 REQUIRE研究会は、臨床疫学系の研究者が、統計学の継続学習をする場です。こうした取り組みは、公的研究費や民間財団からの支援を受けることは難しい状況です。しかし、運営費を確保するた
めに参加費や年会費を高く設定することは、大学院生の参加を妨げ、かつ「参加者が講師」というスタンスを貫くために採用したくないと考えています。継続的に健全な研究会を運用可能な仕組みにするため、どうか、ご支援を頂けると幸いです。