La prévention de la contamination croisée était l’un des sujets centraux des récentes mises à jour des BPF. Une validation solide des pratiques de nettoyage et la définition de seuils d’exposition basés sur la santé (« health based limit ») ont été identifiées comme des moyens efficaces pour prévenir la contamination croisée. En conséquence, de nouveaux ensembles d’exigences ont été ajoutés dans les mises à jour des BPF à propos de ces sujets.

1. DETERMINATION DE L’EXPOSITION
JOURNALIERE ADMISSIBLE
(PDE)
 Annexe 15 des BPF « Quantification et
Validation », révision de 2015.
 Chapitre 3 des BPF « Locaux et
matériel » révision de 2015
 Chapitre 5 des BPF « Production »
révision de 2015
 Directive sur les produits médicinaux
contrefaits (Directive 2011/62/CE).
Collecte des
données
cliniques et
non-cliniques
Evaluation
des
données
PDE
Représente une dose
spécifique de substance qui
est peu susceptible de
provoquer un effet
indésirable si une personne
est exposée à ce niveau ou à
un niveau inférieur de ladite
substance chaque jour
pendant toute sa vie

2. Formule de calcul
• PDE (mg/jour) =
NOAEL ×Poids corporel
F1×F2×F3×F4×F5
• Avec :
 PDE : Permitted Daily Exposure (mg/jour)
 NOAEL : NO-Observed-Adverse-Effect Level (Niveau sans effet indésirable
observé (mg/Kg/jour))
 Poids corporel: 50 Kg pour les médicaments à usage humain et 1 Kg
pour les médicaments à usage vétérinaire,
 F1, F2, F3, F4, F5 : Facteurs de sécurité

3. Une évaluation toxicologique des principes actifs est
nécessaire pour déterminer si les produits correspondants
peuvent être fabriqués dans des installations communes,
• Par un examen de la fiche signalétique (SDS) et des données figurant dans la
littérature concernant les matières premières entrant dans la formulation de
l’ingrédient pharmaceutique actif et les formulations des produits
médicinaux finaux,
• Via un examen des différentes données cliniques ou non-cliniques visant à
évaluer si le résidu de produit ou d’agent détergent est non-toxique, toxique,
sensibilisant, allergène, etc.

4. Les facteurs de sécurité
PDE (mg/jour) =
NOAEL ×Poids corporel
F1×F2×F3×F4×F5
F1 : Extrapolation de
l’animale à l’humain
12 5 2,5 13 2

5. Les facteurs de sécurité
PDE (mg/jour) =
NOAEL ×Poids corporel
F1×F2×F3×F4×F5
F2 : Variabilité entre
les individus (=10) La durée de l’étude
Pour les études qui
ont duré une demi-
vie
1 an pour les lapins
et les rongeurs
7 ans pour les chats,
chiens et singes
Pour les études
reproductives où
toute la période
d'organogenèse de
a été couverte
Pour une étude
de 6 mois sur
les rongeurs ou
une étude de
3,5 ans pour les
non rongeurs
Pour une étude
de 3 mois sur
les rongeurs ou
une étude de 2
ans pour les
non rongeurs
Pour les
études qui ont
duré moins
1 1 1 1 1

6. Les facteurs de sécurité
PDE (mg/jour) =
NOAEL ×Poids corporel
F1×F2×F3×F4×F5
F4 : Pour l’effet
tératogène et la toxicité
maternelle
Toxicité Fœtale Toxicité maternelle Effet tératogène F4
X X 1
X 5
X X 5
X 10

7. Les facteurs de sécurité
PDE (mg/jour) =
NOAEL ×Poids corporel
F1×F2×F3×F4×F5
F5 : Facteur variable qui peut être appliqué si le
NOEL n'a pas été établie.
En absence de NOEL F5 = 10

8. Si un effet critique a été
observé dans des études
sur plusieurs animaux
Ce qui donne plusieurs
PDE
NOAEL qui mène à la valeur
de PDE la plus basse sera
retenu
En absence de NOAEL
 The lowest-observed-adverse-effect level
(LOAEL) peut être utilisé pour le calcul du
PDE.

9. VOIE D’ADMINISTRATION
La valeur de PDE peut être calculée en utilisant la voie
d’administration qui offre la plus grande biodisponibilité. Par
exemple, si un agent topique administré est fabriqué dans le
même équipement qui est utilisé pour un produit administré
par voie orale, la PDE des deux produits est calculée en
fonction de la voie d’administration qui offre la plus grande
biodisponibilité.