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FOLFIRINOX versus Gemcitabine
   for Metastatic Pancreatic Cancer
          PRODIGE 4/ACCORD 11
               Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al.
             N Engl J Med 2011 May 12;364:1817-25.




Journées DES Hépato-gastroentérologie
               12 et 13 octobre 2012
                               Dijon

                         Fredérick MORYOUSSEF
Plan
1.   Contexte

2.   Matériels et méthodes

3.   Caractéristiques des patients

4.   Résultats

5.   Discussion

6.   Conclusion

7.   Perspectives
Contexte (1)

Problème de santé publique
   Incidence annuelle : 7800 nouveaux cas par an en France
   Survie globale à 5 ans = 6%
   Cancer résécable chez 20 % des patients
   Gemcitabine = CT de référence si localement avancé ou M+
                 Gemcitabine >        5FU     (126 patients)
      - sur BC= douleur, PS, poids : 24% vs 5% (p<0,0022)
      - sur médiane de survie globale: 5,7 vs 4,4 mois (p=0,0025)


                                              Burris HA III, et al. J Clin Oncol 1997
Contexte (2)


   Gemcitabine-sels de platine > gemcitabine seul ?
    > en survie globale seulement dans méta-analyse de 5 essais
                                            Heinemann V et al. J Clin Oncol 2006


   Gemcitabine-erlotinib > gemcitabine seul ?
     > en médiane de survie globale avec HR=0,82;p=0,04
      mais 6,24 vs 5,91 mois (= gain 0,33 mois)

         AMM mais non remboursé en France
                                                   Moore MJ, et al. J Clin Oncol 2007
Contexte (3)

FOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotecan + LV5FU2)

   Essai de phase II - 46 patients-2000/2002- localement avancés et M+
   Taux de réponse = 26% ; IC 95% [13%-39%]
   Survie globale médiane = 8,2 mois ;IC 95% [8,1%-14,4%]
   Toxicités acceptables = 52% de neutropénies de grade 3 ou 4
   Amélioration globale de l’indice de qualité de vie
                                               Conroy T et al. J Clin Oncol 2005
Matériels et méthodes (1)

Type d’étude
   Phase II-III
   Randomisée contrôlée multicentrique (15 puis 48 centres)
   Entre décembre 2005 et octobre 2009
   Analyse en intention de traiter
   Stratifiée
        centre
        score OMS
        localisation de la tumeur
Matériels et méthodes (2)

Critères d’inclusion
 Age < 75 ans
 Adénocarcinome pancréatique confirmé histologiquement
 Métastases mesurables
 Pas de chimiothérapie préalable
 Indice de performance (ECOG) = 0 ou 1
 Fonction hépatique correcte (Bilirubine < 1,5 N)
 Fonction rénale correcte
 Fonction hématologique correcte
 Consentement éclairé écrit
Matériels et méthodes (3)
Critères de jugement
     Principal       Survie globale
     Secondaires
          Survie sans progression
          Réponse tumorale (critères RECIST)
          Tolérance
          Qualité de vie (EORTC QLQ-C30)



Hypothèse statistique
   pour amélioration de la SG médiane de 7 à 10 mois (HR = 0,70)
   360 patients pour 250 évènements
   puissance de 80% - test log rank α = 0,05
   arrêt précoce car objectif atteint (192)
Matériels et méthodes (4)


    N=171                    N=342
  FOLFIRINOX
oxaliplatine 85 mg/m²
+ leucovorin 400
                                                   N=171
mg/m²                                            Gemcitabine
+ irinotecan 180                               1000 mg/m²/ sem
mg/m²
 +5-FU bolus 400               R               pendant 7 sem/8
                                               puis 3 sem/ 4
mg/m²
+ 5-FU en perfusion                            Schéma de Burris
continu 2 400 mg/m²
pendant 46 heures

     Toutes les 2
                        Traitement de 6 mois
     semaines           TDM tous les 2 mois
Caractéristiques des patients




Moins de métas pulmonaires dans groupe FOLFIRINOX 19,4% vs 28,7 % (p=0,05)
Résultats en survie globale



                       Médiane de survie
                       11,1 mois vs 6,8 mois
                       Survie à 1 an
                       48,4% vs 20,6%
Résultats en survie sans progression




                       Médiane de SSP
                       6,4 mois vs 3,3 mois
Analyse de sous groupes (1)
Analyse de sous groupes (2)
Résultats des taux de réponse
Résultats des toxicités (grade 3-4)




 Recours G-CSF : 42,5 % Folfirinox vs 5,3% Gemcitabine
Résultats en Qualité de vie (QLQ-C30)

   Pas de différence entre les groupes au début de l’étude

   Chute de qualité de vie retardée par FOLFIRINOX

       A 6 Mois:

      31 % FOLFIRINOX    vs   66 % Gemcitabine

      HR=0,47; p<0,001

                                 Conroy et al. Sous presse J Clin Oncol
Résultats des secondes lignes
Impact des chimiothérapies de 2ème ligne ?
   46,8% dans FOLFIRINOX et 49,7% dans Gemcitabine
   FOLFIRINOX :
     Gemcitabine : 82,5%

   Gemcitabine :
     FOLFOX : 49,7%
     GEMOX : 18%
     5 FU-Cisplatine :16,5%

   Survie à partir de seconde ligne: 4,4 mois dans chaque bras
Discussion (1)
   Validité interne

                       positif                                  limites

•Essai randomisé, contrôlé, multicentrique, sur
nombreux patients
• Définition claire de la population              • Biais de mesure : pas de
•NSN calculé                                        traitement en aveugle
•CJP pertinent
•Analyse en fin d’essai sur tout les patients
•Significatif : P<0,0001
• ITT avec seulement 4
perdus de vue dans groupe FOLFIRINOX
Discussion (2)
    Pertinence clinique
                  positif                                    limites

                                          Biais de sélection : échantillon représentatif?
• Résultat significatif                   • Bon état général et métastases ?
• Pertinence clinique/médiane de survie   • 38% avec atteinte de la tête/pratique
                                          • 14% avec stent biliaire/angioch mat / fort
                                          taux de neutropénies et neutrop fébrile
                                          • Centres spécialisés/gestion des accidents


                                          Bénéfices-risques : 4,3 mois de survie
•Facteur de croissance en                 • 52% neutropénies grade 3/4
 prévention primaire                      • 5,4% fébriles
•Qualité de vie favorable                 •Toxicités + importantes/taux
                                          d’hospitalisation ?
Conclusion

    FOLFIRINOX « is an option » en 1ère
     ligne chez les patients ayant un
     adénocarcinome du pancréas métastatique
       - si état général OMS 0 ou 1
       - si taux de bilirubine < 1,5 N
       - si moins de 75 ans

   FOLFIRINOX « est le standard » du TNCD 2011
                              niveau de preuve A
Perspectives

   FOLFIRINOX en néoadjuvant pour localement avancés ?
             • Phase II =48% R0                   Vasile et al. ESMO 2012
   FOLFIRINOX en adjuvant : PRODIGE 24 – ACCORD 24
   Traitement séquentiel ? pause thérapeutique ?
   Les challengers ?
             • Phase II:FOLFOX

                                                  Ghosn M Am J Clin Oncol. 2007
             •   Phase II FIRGEM: FOLFIRI/gemcitabine vs gemcitabine
                                                   Trouilloud et al. ESMO 2012
   Biomarqueurs prédictifs pharmaco-génétiques/génomiques
                 . hENT-1 / dCK/ CDA
Merci de votre attention !




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Folfirinox versus gemcitabine 2003

  • 1. FOLFIRINOX versus Gemcitabine for Metastatic Pancreatic Cancer PRODIGE 4/ACCORD 11 Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. N Engl J Med 2011 May 12;364:1817-25. Journées DES Hépato-gastroentérologie 12 et 13 octobre 2012 Dijon Fredérick MORYOUSSEF
  • 2. Plan 1. Contexte 2. Matériels et méthodes 3. Caractéristiques des patients 4. Résultats 5. Discussion 6. Conclusion 7. Perspectives
  • 3. Contexte (1) Problème de santé publique  Incidence annuelle : 7800 nouveaux cas par an en France  Survie globale à 5 ans = 6%  Cancer résécable chez 20 % des patients  Gemcitabine = CT de référence si localement avancé ou M+ Gemcitabine > 5FU (126 patients) - sur BC= douleur, PS, poids : 24% vs 5% (p<0,0022) - sur médiane de survie globale: 5,7 vs 4,4 mois (p=0,0025) Burris HA III, et al. J Clin Oncol 1997
  • 4. Contexte (2)  Gemcitabine-sels de platine > gemcitabine seul ? > en survie globale seulement dans méta-analyse de 5 essais Heinemann V et al. J Clin Oncol 2006  Gemcitabine-erlotinib > gemcitabine seul ? > en médiane de survie globale avec HR=0,82;p=0,04 mais 6,24 vs 5,91 mois (= gain 0,33 mois) AMM mais non remboursé en France Moore MJ, et al. J Clin Oncol 2007
  • 5. Contexte (3) FOLFIRINOX (oxaliplatine + irinotecan + LV5FU2)  Essai de phase II - 46 patients-2000/2002- localement avancés et M+  Taux de réponse = 26% ; IC 95% [13%-39%]  Survie globale médiane = 8,2 mois ;IC 95% [8,1%-14,4%]  Toxicités acceptables = 52% de neutropénies de grade 3 ou 4  Amélioration globale de l’indice de qualité de vie Conroy T et al. J Clin Oncol 2005
  • 6. Matériels et méthodes (1) Type d’étude  Phase II-III  Randomisée contrôlée multicentrique (15 puis 48 centres)  Entre décembre 2005 et octobre 2009  Analyse en intention de traiter  Stratifiée  centre  score OMS  localisation de la tumeur
  • 7. Matériels et méthodes (2) Critères d’inclusion  Age < 75 ans  Adénocarcinome pancréatique confirmé histologiquement  Métastases mesurables  Pas de chimiothérapie préalable  Indice de performance (ECOG) = 0 ou 1  Fonction hépatique correcte (Bilirubine < 1,5 N)  Fonction rénale correcte  Fonction hématologique correcte  Consentement éclairé écrit
  • 8. Matériels et méthodes (3) Critères de jugement Principal Survie globale Secondaires  Survie sans progression  Réponse tumorale (critères RECIST)  Tolérance  Qualité de vie (EORTC QLQ-C30) Hypothèse statistique  pour amélioration de la SG médiane de 7 à 10 mois (HR = 0,70)  360 patients pour 250 évènements  puissance de 80% - test log rank α = 0,05  arrêt précoce car objectif atteint (192)
  • 9. Matériels et méthodes (4) N=171 N=342 FOLFIRINOX oxaliplatine 85 mg/m² + leucovorin 400 N=171 mg/m² Gemcitabine + irinotecan 180 1000 mg/m²/ sem mg/m² +5-FU bolus 400 R pendant 7 sem/8 puis 3 sem/ 4 mg/m² + 5-FU en perfusion Schéma de Burris continu 2 400 mg/m² pendant 46 heures Toutes les 2 Traitement de 6 mois semaines TDM tous les 2 mois
  • 10. Caractéristiques des patients Moins de métas pulmonaires dans groupe FOLFIRINOX 19,4% vs 28,7 % (p=0,05)
  • 11. Résultats en survie globale Médiane de survie 11,1 mois vs 6,8 mois Survie à 1 an 48,4% vs 20,6%
  • 12. Résultats en survie sans progression Médiane de SSP 6,4 mois vs 3,3 mois
  • 13. Analyse de sous groupes (1)
  • 14. Analyse de sous groupes (2)
  • 15. Résultats des taux de réponse
  • 16. Résultats des toxicités (grade 3-4) Recours G-CSF : 42,5 % Folfirinox vs 5,3% Gemcitabine
  • 17. Résultats en Qualité de vie (QLQ-C30)  Pas de différence entre les groupes au début de l’étude  Chute de qualité de vie retardée par FOLFIRINOX A 6 Mois: 31 % FOLFIRINOX vs 66 % Gemcitabine HR=0,47; p<0,001 Conroy et al. Sous presse J Clin Oncol
  • 18. Résultats des secondes lignes Impact des chimiothérapies de 2ème ligne ?  46,8% dans FOLFIRINOX et 49,7% dans Gemcitabine  FOLFIRINOX :  Gemcitabine : 82,5%  Gemcitabine :  FOLFOX : 49,7%  GEMOX : 18%  5 FU-Cisplatine :16,5%  Survie à partir de seconde ligne: 4,4 mois dans chaque bras
  • 19. Discussion (1) Validité interne positif limites •Essai randomisé, contrôlé, multicentrique, sur nombreux patients • Définition claire de la population • Biais de mesure : pas de •NSN calculé traitement en aveugle •CJP pertinent •Analyse en fin d’essai sur tout les patients •Significatif : P<0,0001 • ITT avec seulement 4 perdus de vue dans groupe FOLFIRINOX
  • 20. Discussion (2) Pertinence clinique positif limites Biais de sélection : échantillon représentatif? • Résultat significatif • Bon état général et métastases ? • Pertinence clinique/médiane de survie • 38% avec atteinte de la tête/pratique • 14% avec stent biliaire/angioch mat / fort taux de neutropénies et neutrop fébrile • Centres spécialisés/gestion des accidents Bénéfices-risques : 4,3 mois de survie •Facteur de croissance en • 52% neutropénies grade 3/4 prévention primaire • 5,4% fébriles •Qualité de vie favorable •Toxicités + importantes/taux d’hospitalisation ?
  • 21. Conclusion  FOLFIRINOX « is an option » en 1ère ligne chez les patients ayant un adénocarcinome du pancréas métastatique - si état général OMS 0 ou 1 - si taux de bilirubine < 1,5 N - si moins de 75 ans  FOLFIRINOX « est le standard » du TNCD 2011 niveau de preuve A
  • 22. Perspectives  FOLFIRINOX en néoadjuvant pour localement avancés ? • Phase II =48% R0 Vasile et al. ESMO 2012  FOLFIRINOX en adjuvant : PRODIGE 24 – ACCORD 24  Traitement séquentiel ? pause thérapeutique ?  Les challengers ? • Phase II:FOLFOX Ghosn M Am J Clin Oncol. 2007 • Phase II FIRGEM: FOLFIRI/gemcitabine vs gemcitabine Trouilloud et al. ESMO 2012  Biomarqueurs prédictifs pharmaco-génétiques/génomiques . hENT-1 / dCK/ CDA
  • 23. Merci de votre attention ! Festival Elektricity En ligue 1

Notes de l'éditeur

  1. Ddd
  2. Moins de métas pulmonaires dans groupe FOLFIRINOX 19,4 vs 28,7 % ; P=0.05
  3. Deces toxiques : gemcutabine=cardiac decompensation folfirinox= neutropenie febrile. Filgrastim non recommandé en prevention primaire , mais a pu etre donné selon le niveau de risque .
  4. The EORTC QLQ-C30 evaluate five function scales (physical, role, cognitive, emotional and social), nine symptom scales (fatigue, pain, nausea and vomiting, dyspnea, loss of appetite, insomnia, constipation diarrhea and financial difficulties) and the global health status/QoL scale by a score ranging from 0 to 100 through 30 questions.
  5. Chez des patients selectionnés avec une bonne gestion des effets secondaires ! !
  6. Une chirurgie complète secondaire R0 a ainsi été réalisée chez 11 (48%) L’étude de E. Vasile  et coll.  était une phase II La survie sans progression à 1 an était de 23% (FIRGEM) et 11% (GEM), respectivement vs 17 et 5 % dans folfirinox De même l’association AC anti-IGF-R1 à la gemcitabine pourrait se révéler intéressante notamment si des biomarqueurs prédictifs pouvaient être mis en évidence ( R. Shroff, 0-004 TH-302 (cytotoxique ciblant spécifiquement ce compartiment de la tumeur)  à la gemcitabine face à la gemcitabine seule: essai de phase 2 interessant en sg et survie sans progression , a confirmer par essai de phase 3 . L’utilisation d’erlotinib en monothérapie en seconde ligne pourrait trouver une place chez les patients présentant une surexpression de l’amphiréguline qui est donc candidat au titre de facteur prédictif de cette drogue (M. Ducreux, 0-007)