1. Perfusions de calcium/magnésium en
prévention primaire de la neurotoxicité
chronique induite par l’oxaliplatine :
étude rétrospective chez 384 patients
atteints d’un cancer digestif
Mémoire DES d’Hépato-gastroentérologie
AVISSE Benoit
REIMS
Le 12/10/2012

2. Oxaliplatine
généralités
• traitement standard du cancer colorectal en situation
adjuvante et palliative (FOLFOX ou XELOX) 1,2
• très largement utilisé dans les autres localisations
digestives (œsophage, estomac, grêle, pancréas, voies
biliaires)
3,4
DACH-dichloro-platine
Métabolite actif
Cl Cl
OH OH Oxalate
1.de Gramont A, et al. J Clin Oncol 2000
2.Andre T, et al. J Clin Oncol 2009
3.Montagnani F, et al. Gastric Cancer 2011
4.Meriggi F. J Chemother 2010

3. Profil de toxicités
toxicités cisplatine carboplatine oxaliplatine
myélosuppression +++ +++ +
digestives
-nausées +++ + +
-vomissements
-mucite
réactions + ++ ++
allergiques
néphrotoxicité +++ _ _
ototoxicité +++ _ _
neurotoxicité +++ _ +++

4. Neuropathie induite par l’oxaliplatine
caractéristiques cliniques
2 formes distinctes
neurotoxicité aiguëe neurotoxicité chronique
cumulative
• dysesthésies/paresthésies des extrémités
• précoce (80-85% dans les 2 jours) • progressive
• transitoire • persistance des paresthésies
• exacerbée par le froid • gène fonctionnelle
• lentement réversible

5. Neurotoxicité échelles d’évaluation
1
grade Echelle NCIC-CTC v2 Echelle de LEVI modifiée
0 asymptomatique asymptomatique
dysesthésies, diminution des dysesthésies, paresthésies de courte
1 réflexes sans gène fonctionnelle durée avec régression complète avant le
cycle suivant
perte de sensibilité objective sans paresthésies persistantes entre 2 cycles
2 gène dans l’activité quotidienne sans gène fonctionnelle
paresthésies importantes avec gène paresthésies persistantes avec gène
3 dans l’activité quotidienne fonctionnelle
paresthésies permanentes avec
4 gène fonctionnelle
Levi F, et al. Eur j Cancer 1993

6. Rationnel de l’étude
• neurotoxicité induite par oxaliplatine = limitante 1
• prévention neurotoxicité chronique par
calcium/magnésium IV étudiée dans littérature mais
résultats discordants
(mais recommandée dans TNCD v. 2008) 2
• études quasi exclusives sur le cancer colorectal
• impact sur la dose-intensité de l’oxaliplatine ?
• facteurs de risque de neuropathie peu évalués 3,4,5
1.Ashley AC, et al. Cancer 2007
2.Thésaurus National de Cancérologie digestive 2011
3.Ramanathan RK, et al. Ann Oncol 2009
4.Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2006
5.Baek KK, et al. Cancer Res Treat 2010

7. Neurotoxicité
physiopathologie
inhibition des canaux Na+
voltage dépendant par
l’oxalate et non par le DACH-
platine
oxalate = chélateur du calcium
⇒ blocage des canaux Na+
⇒ ouverture prolongée
⇒ influx Na+
⇒ trouble de la dépolarisation
neuronale
Grolleau et al.J Neurophysiol 2001;85:2293-97

8. Objectifs de l’étude
• objectif principal
- évaluer l’efficacité des perfusions de calcium/magnésium en
prévention de la neurotoxicité chronique induite par l’oxaliplatine
dans une population non sélectionnée de patients atteints d’un
cancer digestif
- impact sur la dose-intensité d’oxaliplatine
• objectif secondaire
- rechercher de potentiels facteurs prédictifs de neurotoxicité

9. Patients et méthodes (1)
• étude rétrospective
• critères d’inclusion
– adultes avec cancer digestif traité au CHU de Reims par
chimiothérapie à base d’oxaliplatine
– 1er cycle administré entre décembre 2005 et août 2011
• critères d’exclusion
- cures hors CHU Reims
- oxaliplatine avec et sans perfusion de calcium/magnésium
- moins de 4 cycles
- évaluation neurologique n’était pas réalisable

10. Patients et méthodes (2)
données collectées
• logiciels
- prescription de chimiothérapie (Chimioproduction)
- gestion des données médicales (Citrix et Dream)
• paramètres
- clinique: sexe, âge, IMC, état général OMS, diabète, OH
chronique, chimiothérapie antérieure, gastrectomie, IRC,
localisation tumorale;
- chimiothérapie: protocole, association avec une biothérapie
ciblée, nombre de cycles, objectif du traitement (adjuvant/palliatif)

11. Patients et méthodes (3)
• comparaison de 2 cohortes de patients
- avant juin 2008 = pas de Ca/Mg
- après juin 2008 = Ca/Mg systématique
• Ca/Mg avant et après l’administration de l’oxaliplatine
– 1g gluconate de calcium
– 1g de sulfate de magnésium pendant 30 min
• échelle neurologique d’évaluation
– échelle de Lévi

12. Patients et méthodes (4)
critères d’efficacité évalués
• neuropathie grade ≥ 2 au cours et à la fin du traitement
• % cycles avec une neuropathie grade ≥ 2
• dose cumulée (mg/m²) à l’apparition d’une neuropathie
grade ≥ 2
• dose-intensité relative d’oxaliplatine
• réduction de dose et arrêt du traitement en raison d’une
neurotoxicité

13. Patients et méthodes (5)
analyses statistiques
• base de données sur EPI info et analyses sur logiciel SAS
• recueil de données clos le 1er Juin 2012
• résultats exprimés en :
- moyenne ± DS pour les variables quantitatives
- nombre (%) pour les variables qualitatives
• variables quantitatives : test de Student
• variables qualitatives : test Chi 2
• analyse multivariée réalisée par régression logistique
(facteurs sélectionnés avec p < 0,2)

14. Résultats
423 patients sélectionnés

15. Résultats
caractéristiques des patients

17. Résultats
comparaison entre les groupes avec et sans Ca/Mg

18. Résultats
facteurs prédictifs de neuropathie grade ≥ 2 pendant le trt

19. Résultats
facteurs prédictifs de neuropathie
grade ≥ 2 pendant le trt

20. Discussion
• étude avec le plus large effectif évaluant les perfusions de
Ca/Mg en prévention primaire de la neurotoxicité induite
par l’oxaliplatine dans une population non sélectionnée de
cancers digestifs
• confirmation que les perfusions de Ca/Mg diminuent le
taux de neuropathie grade ≥ 2
• dose-intensité plus importante dans le groupe Ca/Mg

21. Discussion
études sur prévention primaire par Ca/Mg
études Gamelin et al (1) Grothey et al (2) Knijn et al (3) Grothey et al (4)
(2004) (CONcePT 2008) (CAIRO2 2010) (N04C7 2011)
type - rétrospectif - prospectif - rétrospectif - prospectif
- post hoc - placebo-aveugle
population - CCR avancé - CCR métas. (n=174) - CCR métas - CCR stade II-IV
(n=161) - FOLFOX (n=732) (n=101)
- FOLFOX - stop and go vs - XELOX- - FOLFOX ±
continu bevacizumab ± biothérapie
cetuximab
critères neuropath. gr 3 pas de différence pas de différence neuropathie
évalués -neuropathie gr 3-4 taux de neuropathie chronique gr ≥ 2
-arrêt ou réduction grade ≥ 2
dose
1.Gamelin L, et al. Clin Cancer Res 2004
2.Hochster HS, et al. J Clin Oncol 2008
3.Knijn N, et al. Eur J Cancer 2011
4. Grothey A, et al. J Clin Oncol 2011

22. Discussion
facteurs prédictifs de neurotoxicité
• peu évalués dans la littérature
• diabète et âge : facteurs non associés 1,2
• Baek et al, 2010 3 => facteurs de risque indépendants :
- maladie métastatique (vs adjuvant)
- protocole FOLFOX (vs XELOX)
1.Ramanathan RK, et al. Ann Oncol 2009
2.Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2006
3.Baek KK, et al. Cancer Res Treat 2010

23. Discussion
facteurs prédictifs de neurotoxicité
• dans l’étude présentée :
facteurs prédictifs indépendants
- nombre de cycles
- antécédent de gastrectomie
- association avec thérapies ciblées
(majoritairement bevacizumab 58%)

24. Discussion
facteur prédictif: association avec biothérapie
Etudes NSABP C-08 (1) AVANT (2) Wang et al 2011
(3)
population - Prospective phase III - Prospective phase III - Prospective
- CCR adjuvant - CCR adjuvant - CCR métastatique
FOLFOX FOLFOX oxaliplatine
± ± ±
bevacizumab bevacizumab bevacizumab
résultats neuropathie grade Taux similaire de neuropathie grade
≥ 2 bras bevacizumab neuropathie grade ≥ 2 ≥ 2 bras bevacizumab
(p < 0,01) dans les 2 groupes (p < 0,011)
1.Allegra CJ, et al. J Clin Oncol 2009
2.Andre T, et al. ASCO 2011
3.Wang XS, et al. ASCO 2011

25. Discussion
limites
• rétrospective, non randomisée
• incidence neuropathie après traitement obtenue chez
peu de patients et non évaluable
• impact des perfusions de Ca/Mg sur survie globale, taux
de réponse et qualité de vie non évalué
• pas d’analyses pharmacogénétiques
polymorphisme génétique de AGXT et GSTP1 prédictif de
neurotoxicité induite par oxaliplatine ? 1-3
1.Chen YC, et al. Cancer Sci 2010
2.Ruzzo A, et al. J Clin Oncol 2007
3.Grothey A, et al. ASCO 2005

26. Conclusion (1)
• 1ère étude avec large effectif confirmant l’efficacité des
perfusions de Ca/Mg en prévention primaire de la
neurotoxicité induite par l’oxaliplatine dans population
non sélectionnée de cancers digestifs
• permet une augmentation de la dose-intensité relative
d’oxaliplatine
• dose-intensité relative pourrait être un critère objectif
reflétant la neurotoxicité limitante de l’oxaliplatine

27. Conclusion (2)
• facteurs prédictifs de neurotoxicité doivent
continuer à faire l’objet d’études (notamment
pharmacogénétiques +++)
• d’autres mesures préventives et curatives doivent
être recherchées

30. Ca/Mg Sans Ca/Mg
OMS ≥ 2
≤1
Biothérapie: oui
non
Cancer digestifs autres que CCR
CCR
Homme
Femme
Chimiothérapie antérieure
0 1 2 3 4 5 6 7