SlideShare une entreprise Scribd logo
Perfusions de calcium/magnésium en
prévention primaire de la neurotoxicité
 chronique induite par l’oxaliplatine :
étude rétrospective chez 384 patients
     atteints d’un cancer digestif


    Mémoire DES d’Hépato-gastroentérologie
                AVISSE Benoit
                   REIMS
               Le 12/10/2012
Oxaliplatine
                    généralités
• traitement standard du cancer colorectal en situation
  adjuvante et palliative (FOLFOX ou XELOX)        1,2


• très largement utilisé dans les autres localisations
  digestives (œsophage, estomac, grêle, pancréas, voies
  biliaires)
           3,4


                                          DACH-dichloro-platine
                                            Métabolite actif

                               Cl   Cl
                              OH     OH            Oxalate

                                           1.de Gramont A, et al. J Clin Oncol 2000
                                           2.Andre T, et al. J Clin Oncol 2009
                                           3.Montagnani F, et al. Gastric Cancer 2011
                                           4.Meriggi F. J Chemother 2010
Profil de toxicités
   toxicités       cisplatine   carboplatine   oxaliplatine

myélosuppression     +++           +++             +

   digestives
-nausées             +++            +              +
-vomissements
-mucite

  réactions           +             ++             ++
  allergiques
 néphrotoxicité      +++            _              _

   ototoxicité       +++            _              _

  neurotoxicité      +++            _             +++
Neuropathie induite par l’oxaliplatine
                     caractéristiques cliniques

                                2 formes distinctes


      neurotoxicité aiguëe                      neurotoxicité chronique
                                                      cumulative

• dysesthésies/paresthésies des extrémités
• précoce (80-85% dans les 2 jours)              •    progressive
• transitoire                                    •    persistance des paresthésies
• exacerbée par le froid                         •    gène fonctionnelle
                                                 •    lentement réversible
Neurotoxicité échelles d’évaluation
                                                                                          1

grade         Echelle NCIC-CTC v2                   Echelle de LEVI modifiée


 0              asymptomatique                          asymptomatique

        dysesthésies, diminution des          dysesthésies, paresthésies de courte
 1      réflexes sans gène fonctionnelle      durée avec régression complète avant le
                                              cycle suivant
        perte de sensibilité objective sans   paresthésies persistantes entre 2 cycles
 2      gène dans l’activité quotidienne      sans gène fonctionnelle

        paresthésies importantes avec gène    paresthésies persistantes avec gène
 3      dans l’activité quotidienne           fonctionnelle

        paresthésies permanentes avec
 4      gène fonctionnelle

                                                                Levi F, et al. Eur j Cancer 1993
Rationnel de l’étude
• neurotoxicité induite par oxaliplatine = limitante 1
• prévention neurotoxicité chronique par
   calcium/magnésium IV étudiée dans littérature mais
   résultats discordants
  (mais recommandée dans TNCD v. 2008) 2

• études quasi exclusives sur le cancer colorectal
• impact sur la dose-intensité de l’oxaliplatine ?
• facteurs de risque de neuropathie peu évalués 3,4,5
                                      1.Ashley AC, et al. Cancer 2007
                                      2.Thésaurus National de Cancérologie digestive 2011
                                      3.Ramanathan RK, et al. Ann Oncol 2009
                                      4.Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2006
                                      5.Baek KK, et al. Cancer Res Treat 2010
Neurotoxicité
physiopathologie

          inhibition des canaux Na+
         voltage dépendant par
         l’oxalate et non par le DACH-
         platine
         oxalate = chélateur du calcium
         ⇒ blocage des canaux Na+
         ⇒ ouverture prolongée
         ⇒ influx Na+
         ⇒ trouble de la dépolarisation
           neuronale
         Grolleau et al.J Neurophysiol 2001;85:2293-97
Objectifs de l’étude

• objectif principal
  - évaluer l’efficacité des perfusions de calcium/magnésium en
  prévention de la neurotoxicité chronique induite par l’oxaliplatine
  dans une population non sélectionnée de patients atteints d’un
  cancer digestif
  - impact sur la dose-intensité d’oxaliplatine


• objectif secondaire
 - rechercher de potentiels facteurs prédictifs de neurotoxicité
Patients et méthodes (1)
• étude rétrospective

• critères d’inclusion
   – adultes avec cancer digestif traité au CHU de Reims par
     chimiothérapie à base d’oxaliplatine
   – 1er cycle administré entre décembre 2005 et août 2011

• critères d’exclusion
   - cures hors CHU Reims
   - oxaliplatine avec et sans perfusion de calcium/magnésium
   - moins de 4 cycles
   - évaluation neurologique n’était pas réalisable
Patients et méthodes (2)
                       données collectées

• logiciels
    - prescription de chimiothérapie (Chimioproduction)
    - gestion des données médicales (Citrix et Dream)

• paramètres
    - clinique: sexe, âge, IMC, état général OMS, diabète, OH
  chronique, chimiothérapie antérieure, gastrectomie, IRC,
  localisation tumorale;
    - chimiothérapie: protocole, association avec une biothérapie
  ciblée, nombre de cycles, objectif du traitement (adjuvant/palliatif)
Patients et méthodes (3)
• comparaison de 2 cohortes de patients
    - avant juin 2008 = pas de Ca/Mg
    - après juin 2008 = Ca/Mg systématique

• Ca/Mg avant et après l’administration de l’oxaliplatine
   – 1g gluconate de calcium
   – 1g de sulfate de magnésium pendant 30 min


• échelle neurologique d’évaluation
   – échelle de Lévi
Patients et méthodes (4)
              critères d’efficacité évalués

• neuropathie grade ≥ 2 au cours et à la fin du traitement
• % cycles avec une neuropathie grade ≥ 2
• dose cumulée (mg/m²) à l’apparition d’une neuropathie
  grade ≥ 2
• dose-intensité relative d’oxaliplatine
• réduction de dose et arrêt du traitement en raison d’une
  neurotoxicité
Patients et méthodes (5)
                  analyses statistiques
• base de données sur EPI info et analyses sur logiciel SAS
• recueil de données clos le 1er Juin 2012
• résultats exprimés en :
    - moyenne ± DS pour les variables quantitatives
    - nombre (%) pour les variables qualitatives
• variables quantitatives : test de Student
• variables qualitatives : test Chi 2
• analyse multivariée réalisée par régression logistique
  (facteurs sélectionnés avec p < 0,2)
Résultats
            423 patients sélectionnés
Résultats
caractéristiques des patients
Résultats
comparaison entre les groupes avec et sans Ca/Mg
Résultats
facteurs prédictifs de neuropathie grade ≥ 2 pendant le trt
Résultats
facteurs prédictifs de neuropathie
     grade ≥ 2 pendant le trt
Discussion
• étude avec le plus large effectif évaluant les perfusions de
  Ca/Mg en prévention primaire de la neurotoxicité induite
  par l’oxaliplatine dans une population non sélectionnée de
  cancers digestifs

• confirmation que les perfusions de Ca/Mg diminuent le
  taux de neuropathie grade ≥ 2

• dose-intensité plus importante dans le groupe Ca/Mg
Discussion
             études sur prévention primaire par Ca/Mg
 études      Gamelin et al (1)     Grothey et al (2)      Knijn et al (3)          Grothey et al (4)
                 (2004)            (CONcePT 2008)         (CAIRO2 2010)              (N04C7 2011)



  type       - rétrospectif      - prospectif           - rétrospectif            - prospectif
                                                        - post hoc                - placebo-aveugle

population   - CCR avancé        - CCR métas. (n=174)   - CCR métas               - CCR stade II-IV
               (n=161)           - FOLFOX                 (n=732)                   (n=101)
             - FOLFOX            - stop and go vs       - XELOX-                  - FOLFOX ±
                                   continu                bevacizumab ±             biothérapie
                                                          cetuximab

 critères      neuropath. gr 3   pas de différence      pas de différence     neuropathie
 évalués                         -neuropathie gr 3-4    taux de neuropathie chronique gr ≥ 2
                                 -arrêt ou réduction    grade ≥ 2
                                 dose

                                                                   1.Gamelin L, et al. Clin Cancer Res 2004
                                                                   2.Hochster HS, et al. J Clin Oncol 2008
                                                                   3.Knijn N, et al. Eur J Cancer 2011
                                                                   4. Grothey A, et al. J Clin Oncol 2011
Discussion
           facteurs prédictifs de neurotoxicité

• peu évalués dans la littérature
• diabète et âge : facteurs non associés 1,2
• Baek et al, 2010 3 => facteurs de risque indépendants :
            - maladie métastatique (vs adjuvant)
            - protocole FOLFOX (vs XELOX)


                                         1.Ramanathan RK, et al. Ann Oncol 2009
                                         2.Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2006
                                         3.Baek KK, et al. Cancer Res Treat 2010
Discussion
       facteurs prédictifs de neurotoxicité


• dans l’étude présentée :

           facteurs prédictifs indépendants

         - nombre de cycles
         - antécédent de gastrectomie
         - association avec thérapies ciblées
           (majoritairement bevacizumab 58%)
Discussion
     facteur prédictif: association avec biothérapie

  Etudes        NSABP C-08 (1)               AVANT (2)                 Wang et al 2011
                                                                            (3)


population   - Prospective phase III   - Prospective phase III    - Prospective
             - CCR adjuvant            - CCR adjuvant             - CCR métastatique
                    FOLFOX                    FOLFOX                   oxaliplatine
                      ±                          ±                          ±
                  bevacizumab               bevacizumab               bevacizumab



 résultats      neuropathie grade        Taux similaire de     neuropathie grade
             ≥ 2 bras bevacizumab      neuropathie grade ≥ 2 ≥ 2 bras bevacizumab
                   (p < 0,01)            dans les 2 groupes       (p < 0,011)

                                                           1.Allegra CJ, et al. J Clin Oncol 2009
                                                           2.Andre T, et al. ASCO 2011
                                                           3.Wang XS, et al. ASCO 2011
Discussion
                         limites

• rétrospective, non randomisée
• incidence neuropathie après traitement obtenue chez
  peu de patients et non évaluable
• impact des perfusions de Ca/Mg sur survie globale, taux
  de réponse et qualité de vie non évalué
• pas d’analyses pharmacogénétiques
  polymorphisme génétique de AGXT et GSTP1 prédictif de
  neurotoxicité induite par oxaliplatine ? 1-3
                                         1.Chen YC, et al. Cancer Sci 2010
                                         2.Ruzzo A, et al. J Clin Oncol 2007
                                         3.Grothey A, et al. ASCO 2005
Conclusion (1)

• 1ère étude avec large effectif confirmant l’efficacité des
  perfusions de Ca/Mg en prévention primaire de la
  neurotoxicité induite par l’oxaliplatine dans population
  non sélectionnée de cancers digestifs

• permet une augmentation de la dose-intensité relative
  d’oxaliplatine

• dose-intensité relative pourrait être un critère objectif
  reflétant la neurotoxicité limitante de l’oxaliplatine
Conclusion (2)

• facteurs prédictifs de neurotoxicité doivent
  continuer à faire l’objet d’études (notamment
  pharmacogénétiques +++)

• d’autres mesures préventives et curatives doivent
  être recherchées
Ca/Mg               Sans Ca/Mg




OMS ≥ 2
     ≤1
Biothérapie: oui
             non
Cancer digestifs autres que CCR
CCR
Homme
Femme
Chimiothérapie antérieure




                                  0       1   2   3     4     5    6   7
Mémoire b avisse

Contenu connexe

Similaire à Mémoire b avisse

traitement immunosuppresseur des néphropathies lupiques proliférations
traitement immunosuppresseur des néphropathies lupiques proliférations traitement immunosuppresseur des néphropathies lupiques proliférations
traitement immunosuppresseur des néphropathies lupiques proliférations
Khalfaoui Mohamed Amine
 
Physiopathologie et perspectives thérapeutiques dans la polykystose rénale
Physiopathologie et perspectives thérapeutiques dans la polykystose rénalePhysiopathologie et perspectives thérapeutiques dans la polykystose rénale
Physiopathologie et perspectives thérapeutiques dans la polykystose rénale
kyste
 
Compte rendu partial et partiel de l'AAN 2016
Compte rendu  partial et partiel de l'AAN 2016Compte rendu  partial et partiel de l'AAN 2016
Compte rendu partial et partiel de l'AAN 2016
Laurent Suchet
 
Le diabète néonatal
Le diabète néonatalLe diabète néonatal
Le diabète néonatal
Asmae LGUENSAT
 
Tofacitinib rch des 13 10-12
Tofacitinib rch des 13 10-12Tofacitinib rch des 13 10-12
Tofacitinib rch des 13 10-12vdimartino
 
011 fith multicentric gela program for agressive lymphomas
011   fith multicentric gela program for agressive lymphomas011   fith multicentric gela program for agressive lymphomas
011 fith multicentric gela program for agressive lymphomasLaboucat12
 
Correct.final
Correct.finalCorrect.final
Correct.final
Vincent Di Martino
 
Philippe. Chanson Et Laure Cazabat
Philippe. Chanson Et Laure CazabatPhilippe. Chanson Et Laure Cazabat
Philippe. Chanson Et Laure Cazabatendocrinologie
 
[Jeudi de la Retine] DMLA atrophique : essais en cours
[Jeudi de la Retine] DMLA atrophique : essais en cours[Jeudi de la Retine] DMLA atrophique : essais en cours
[Jeudi de la Retine] DMLA atrophique : essais en cours
Fédération Rétine de Paris
 
78517_633524719761562500
78517_63352471976156250078517_633524719761562500
78517_633524719761562500Jerry Ch
 
Place de la podologie dans le suivi des patients parkinsoniens
Place de la podologie dans le suivi des patients parkinsoniensPlace de la podologie dans le suivi des patients parkinsoniens
Place de la podologie dans le suivi des patients parkinsoniens
Christian Geny
 
bnp tropo
bnp tropo bnp tropo
bnp tropo
Patou Conrath
 
Développement nouveaux médicaments
Développement nouveaux médicamentsDéveloppement nouveaux médicaments
Développement nouveaux médicaments
Institut Pasteur de Madagascar
 
Place de la pyélonéphrite aiguë dans un service de néphrologie, étude de cas.
Place de la pyélonéphrite aiguë dans un service de néphrologie, étude de cas.Place de la pyélonéphrite aiguë dans un service de néphrologie, étude de cas.
Place de la pyélonéphrite aiguë dans un service de néphrologie, étude de cas.
Dept of Kidney disease, HCA Hospital, Algiers
 
Rituximab in Minimal Change
Rituximab in Minimal Change Rituximab in Minimal Change
Rituximab in Minimal Change
Khalfaoui Mohamed Amine
 
SFH 2016 Syndrome hypereosinophilique JEK
SFH 2016 Syndrome hypereosinophilique JEKSFH 2016 Syndrome hypereosinophilique JEK
SFH 2016 Syndrome hypereosinophilique JEK
Filière de santé Maladies Rares Immuno-Hématologiques
 
Complications de la nutrition parenterale c coutris
Complications de la nutrition parenterale c coutrisComplications de la nutrition parenterale c coutris
Complications de la nutrition parenterale c coutrisvdimartino
 

Similaire à Mémoire b avisse (20)

traitement immunosuppresseur des néphropathies lupiques proliférations
traitement immunosuppresseur des néphropathies lupiques proliférations traitement immunosuppresseur des néphropathies lupiques proliférations
traitement immunosuppresseur des néphropathies lupiques proliférations
 
08 biologie dauville 2014
08 biologie dauville 201408 biologie dauville 2014
08 biologie dauville 2014
 
Physiopathologie et perspectives thérapeutiques dans la polykystose rénale
Physiopathologie et perspectives thérapeutiques dans la polykystose rénalePhysiopathologie et perspectives thérapeutiques dans la polykystose rénale
Physiopathologie et perspectives thérapeutiques dans la polykystose rénale
 
Compte rendu partial et partiel de l'AAN 2016
Compte rendu  partial et partiel de l'AAN 2016Compte rendu  partial et partiel de l'AAN 2016
Compte rendu partial et partiel de l'AAN 2016
 
Le diabète néonatal
Le diabète néonatalLe diabète néonatal
Le diabète néonatal
 
Tofacitinib rch des 13 10-12
Tofacitinib rch des 13 10-12Tofacitinib rch des 13 10-12
Tofacitinib rch des 13 10-12
 
011 fith multicentric gela program for agressive lymphomas
011   fith multicentric gela program for agressive lymphomas011   fith multicentric gela program for agressive lymphomas
011 fith multicentric gela program for agressive lymphomas
 
Correct.final
Correct.finalCorrect.final
Correct.final
 
Philippe. Chanson Et Laure Cazabat
Philippe. Chanson Et Laure CazabatPhilippe. Chanson Et Laure Cazabat
Philippe. Chanson Et Laure Cazabat
 
[Jeudi de la Retine] DMLA atrophique : essais en cours
[Jeudi de la Retine] DMLA atrophique : essais en cours[Jeudi de la Retine] DMLA atrophique : essais en cours
[Jeudi de la Retine] DMLA atrophique : essais en cours
 
78517_633524719761562500
78517_63352471976156250078517_633524719761562500
78517_633524719761562500
 
Mapatumumab
MapatumumabMapatumumab
Mapatumumab
 
Place de la podologie dans le suivi des patients parkinsoniens
Place de la podologie dans le suivi des patients parkinsoniensPlace de la podologie dans le suivi des patients parkinsoniens
Place de la podologie dans le suivi des patients parkinsoniens
 
bnp tropo
bnp tropo bnp tropo
bnp tropo
 
Développement nouveaux médicaments
Développement nouveaux médicamentsDéveloppement nouveaux médicaments
Développement nouveaux médicaments
 
Place de la pyélonéphrite aiguë dans un service de néphrologie, étude de cas.
Place de la pyélonéphrite aiguë dans un service de néphrologie, étude de cas.Place de la pyélonéphrite aiguë dans un service de néphrologie, étude de cas.
Place de la pyélonéphrite aiguë dans un service de néphrologie, étude de cas.
 
Rituximab in Minimal Change
Rituximab in Minimal Change Rituximab in Minimal Change
Rituximab in Minimal Change
 
Depistage neonatal 1
Depistage neonatal 1Depistage neonatal 1
Depistage neonatal 1
 
SFH 2016 Syndrome hypereosinophilique JEK
SFH 2016 Syndrome hypereosinophilique JEKSFH 2016 Syndrome hypereosinophilique JEK
SFH 2016 Syndrome hypereosinophilique JEK
 
Complications de la nutrition parenterale c coutris
Complications de la nutrition parenterale c coutrisComplications de la nutrition parenterale c coutris
Complications de la nutrition parenterale c coutris
 

Plus de vdimartino

Prise en charge de la dénutrition n chapelle
Prise en charge de la dénutrition n chapellePrise en charge de la dénutrition n chapelle
Prise en charge de la dénutrition n chapellevdimartino
 
Obésité et cancer v filipe
Obésité et cancer v filipeObésité et cancer v filipe
Obésité et cancer v filipevdimartino
 
Nutrition et cirrhose c chaignat
Nutrition et cirrhose c chaignatNutrition et cirrhose c chaignat
Nutrition et cirrhose c chaignatvdimartino
 
Dg et évaluation de la nutrition l de mestier
Dg et évaluation de la nutrition l de mestierDg et évaluation de la nutrition l de mestier
Dg et évaluation de la nutrition l de mestier
vdimartino
 
Memoire mika des pc
Memoire mika des pcMemoire mika des pc
Memoire mika des pcvdimartino
 
Mémoire f rostain ampullome
Mémoire f rostain ampullomeMémoire f rostain ampullome
Mémoire f rostain ampullomevdimartino
 
Mémoire cip f kayal
Mémoire cip f kayalMémoire cip f kayal
Mémoire cip f kayalvdimartino
 
K le malicot méthodologie 13 10-12
K le malicot méthodologie 13 10-12K le malicot méthodologie 13 10-12
K le malicot méthodologie 13 10-12vdimartino
 
l bedenne méthodo essais
l bedenne méthodo essaisl bedenne méthodo essais
l bedenne méthodo essaisvdimartino
 
evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiu
evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiuevaluation et influence de la graisse viscérale boris guiu
evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiuvdimartino
 
Ppt long term risk of recurrent peptic ulcer bleeding in patients with liver ...
Ppt long term risk of recurrent peptic ulcer bleeding in patients with liver ...Ppt long term risk of recurrent peptic ulcer bleeding in patients with liver ...
Ppt long term risk of recurrent peptic ulcer bleeding in patients with liver ...
vdimartino
 
Nécrosectomie 13 10-12 houria
Nécrosectomie 13 10-12 houriaNécrosectomie 13 10-12 houria
Nécrosectomie 13 10-12 houriavdimartino
 
Lésions pancréatiques hri
 Lésions pancréatiques hri Lésions pancréatiques hri
Lésions pancréatiques hri
vdimartino
 
Maladies génétiques du foie
Maladies génétiques du foieMaladies génétiques du foie
Maladies génétiques du foievdimartino
 
Haa journées des 2012
Haa journées des 2012Haa journées des 2012
Haa journées des 2012vdimartino
 
Avancees de la connaissance des maladies metaboliques du
Avancees de la connaissance des maladies metaboliques duAvancees de la connaissance des maladies metaboliques du
Avancees de la connaissance des maladies metaboliques duvdimartino
 
Hémochromatose aasld 2008
Hémochromatose aasld 2008Hémochromatose aasld 2008
Hémochromatose aasld 2008vdimartino
 

Plus de vdimartino (18)

Prise en charge de la dénutrition n chapelle
Prise en charge de la dénutrition n chapellePrise en charge de la dénutrition n chapelle
Prise en charge de la dénutrition n chapelle
 
Obésité et cancer v filipe
Obésité et cancer v filipeObésité et cancer v filipe
Obésité et cancer v filipe
 
Nutrition et cirrhose c chaignat
Nutrition et cirrhose c chaignatNutrition et cirrhose c chaignat
Nutrition et cirrhose c chaignat
 
Dg et évaluation de la nutrition l de mestier
Dg et évaluation de la nutrition l de mestierDg et évaluation de la nutrition l de mestier
Dg et évaluation de la nutrition l de mestier
 
Memoire mika des pc
Memoire mika des pcMemoire mika des pc
Memoire mika des pc
 
Mémoire f rostain ampullome
Mémoire f rostain ampullomeMémoire f rostain ampullome
Mémoire f rostain ampullome
 
Mémoire cip f kayal
Mémoire cip f kayalMémoire cip f kayal
Mémoire cip f kayal
 
K le malicot méthodologie 13 10-12
K le malicot méthodologie 13 10-12K le malicot méthodologie 13 10-12
K le malicot méthodologie 13 10-12
 
Adk oeso fmc
Adk oeso fmcAdk oeso fmc
Adk oeso fmc
 
l bedenne méthodo essais
l bedenne méthodo essaisl bedenne méthodo essais
l bedenne méthodo essais
 
evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiu
evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiuevaluation et influence de la graisse viscérale boris guiu
evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiu
 
Ppt long term risk of recurrent peptic ulcer bleeding in patients with liver ...
Ppt long term risk of recurrent peptic ulcer bleeding in patients with liver ...Ppt long term risk of recurrent peptic ulcer bleeding in patients with liver ...
Ppt long term risk of recurrent peptic ulcer bleeding in patients with liver ...
 
Nécrosectomie 13 10-12 houria
Nécrosectomie 13 10-12 houriaNécrosectomie 13 10-12 houria
Nécrosectomie 13 10-12 houria
 
Lésions pancréatiques hri
 Lésions pancréatiques hri Lésions pancréatiques hri
Lésions pancréatiques hri
 
Maladies génétiques du foie
Maladies génétiques du foieMaladies génétiques du foie
Maladies génétiques du foie
 
Haa journées des 2012
Haa journées des 2012Haa journées des 2012
Haa journées des 2012
 
Avancees de la connaissance des maladies metaboliques du
Avancees de la connaissance des maladies metaboliques duAvancees de la connaissance des maladies metaboliques du
Avancees de la connaissance des maladies metaboliques du
 
Hémochromatose aasld 2008
Hémochromatose aasld 2008Hémochromatose aasld 2008
Hémochromatose aasld 2008
 

Mémoire b avisse

  • 1. Perfusions de calcium/magnésium en prévention primaire de la neurotoxicité chronique induite par l’oxaliplatine : étude rétrospective chez 384 patients atteints d’un cancer digestif Mémoire DES d’Hépato-gastroentérologie AVISSE Benoit REIMS Le 12/10/2012
  • 2. Oxaliplatine généralités • traitement standard du cancer colorectal en situation adjuvante et palliative (FOLFOX ou XELOX) 1,2 • très largement utilisé dans les autres localisations digestives (œsophage, estomac, grêle, pancréas, voies biliaires) 3,4 DACH-dichloro-platine Métabolite actif Cl Cl OH OH Oxalate 1.de Gramont A, et al. J Clin Oncol 2000 2.Andre T, et al. J Clin Oncol 2009 3.Montagnani F, et al. Gastric Cancer 2011 4.Meriggi F. J Chemother 2010
  • 3. Profil de toxicités toxicités cisplatine carboplatine oxaliplatine myélosuppression +++ +++ + digestives -nausées +++ + + -vomissements -mucite réactions + ++ ++ allergiques néphrotoxicité +++ _ _ ototoxicité +++ _ _ neurotoxicité +++ _ +++
  • 4. Neuropathie induite par l’oxaliplatine caractéristiques cliniques 2 formes distinctes neurotoxicité aiguëe neurotoxicité chronique cumulative • dysesthésies/paresthésies des extrémités • précoce (80-85% dans les 2 jours) • progressive • transitoire • persistance des paresthésies • exacerbée par le froid • gène fonctionnelle • lentement réversible
  • 5. Neurotoxicité échelles d’évaluation 1 grade Echelle NCIC-CTC v2 Echelle de LEVI modifiée 0 asymptomatique asymptomatique dysesthésies, diminution des dysesthésies, paresthésies de courte 1 réflexes sans gène fonctionnelle durée avec régression complète avant le cycle suivant perte de sensibilité objective sans paresthésies persistantes entre 2 cycles 2 gène dans l’activité quotidienne sans gène fonctionnelle paresthésies importantes avec gène paresthésies persistantes avec gène 3 dans l’activité quotidienne fonctionnelle paresthésies permanentes avec 4 gène fonctionnelle Levi F, et al. Eur j Cancer 1993
  • 6. Rationnel de l’étude • neurotoxicité induite par oxaliplatine = limitante 1 • prévention neurotoxicité chronique par calcium/magnésium IV étudiée dans littérature mais résultats discordants (mais recommandée dans TNCD v. 2008) 2 • études quasi exclusives sur le cancer colorectal • impact sur la dose-intensité de l’oxaliplatine ? • facteurs de risque de neuropathie peu évalués 3,4,5 1.Ashley AC, et al. Cancer 2007 2.Thésaurus National de Cancérologie digestive 2011 3.Ramanathan RK, et al. Ann Oncol 2009 4.Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2006 5.Baek KK, et al. Cancer Res Treat 2010
  • 7. Neurotoxicité physiopathologie inhibition des canaux Na+ voltage dépendant par l’oxalate et non par le DACH- platine oxalate = chélateur du calcium ⇒ blocage des canaux Na+ ⇒ ouverture prolongée ⇒ influx Na+ ⇒ trouble de la dépolarisation neuronale Grolleau et al.J Neurophysiol 2001;85:2293-97
  • 8. Objectifs de l’étude • objectif principal - évaluer l’efficacité des perfusions de calcium/magnésium en prévention de la neurotoxicité chronique induite par l’oxaliplatine dans une population non sélectionnée de patients atteints d’un cancer digestif - impact sur la dose-intensité d’oxaliplatine • objectif secondaire - rechercher de potentiels facteurs prédictifs de neurotoxicité
  • 9. Patients et méthodes (1) • étude rétrospective • critères d’inclusion – adultes avec cancer digestif traité au CHU de Reims par chimiothérapie à base d’oxaliplatine – 1er cycle administré entre décembre 2005 et août 2011 • critères d’exclusion - cures hors CHU Reims - oxaliplatine avec et sans perfusion de calcium/magnésium - moins de 4 cycles - évaluation neurologique n’était pas réalisable
  • 10. Patients et méthodes (2) données collectées • logiciels - prescription de chimiothérapie (Chimioproduction) - gestion des données médicales (Citrix et Dream) • paramètres - clinique: sexe, âge, IMC, état général OMS, diabète, OH chronique, chimiothérapie antérieure, gastrectomie, IRC, localisation tumorale; - chimiothérapie: protocole, association avec une biothérapie ciblée, nombre de cycles, objectif du traitement (adjuvant/palliatif)
  • 11. Patients et méthodes (3) • comparaison de 2 cohortes de patients - avant juin 2008 = pas de Ca/Mg - après juin 2008 = Ca/Mg systématique • Ca/Mg avant et après l’administration de l’oxaliplatine – 1g gluconate de calcium – 1g de sulfate de magnésium pendant 30 min • échelle neurologique d’évaluation – échelle de Lévi
  • 12. Patients et méthodes (4) critères d’efficacité évalués • neuropathie grade ≥ 2 au cours et à la fin du traitement • % cycles avec une neuropathie grade ≥ 2 • dose cumulée (mg/m²) à l’apparition d’une neuropathie grade ≥ 2 • dose-intensité relative d’oxaliplatine • réduction de dose et arrêt du traitement en raison d’une neurotoxicité
  • 13. Patients et méthodes (5) analyses statistiques • base de données sur EPI info et analyses sur logiciel SAS • recueil de données clos le 1er Juin 2012 • résultats exprimés en : - moyenne ± DS pour les variables quantitatives - nombre (%) pour les variables qualitatives • variables quantitatives : test de Student • variables qualitatives : test Chi 2 • analyse multivariée réalisée par régression logistique (facteurs sélectionnés avec p < 0,2)
  • 14. Résultats 423 patients sélectionnés
  • 16.
  • 17. Résultats comparaison entre les groupes avec et sans Ca/Mg
  • 18. Résultats facteurs prédictifs de neuropathie grade ≥ 2 pendant le trt
  • 19. Résultats facteurs prédictifs de neuropathie grade ≥ 2 pendant le trt
  • 20. Discussion • étude avec le plus large effectif évaluant les perfusions de Ca/Mg en prévention primaire de la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine dans une population non sélectionnée de cancers digestifs • confirmation que les perfusions de Ca/Mg diminuent le taux de neuropathie grade ≥ 2 • dose-intensité plus importante dans le groupe Ca/Mg
  • 21. Discussion études sur prévention primaire par Ca/Mg études Gamelin et al (1) Grothey et al (2) Knijn et al (3) Grothey et al (4) (2004) (CONcePT 2008) (CAIRO2 2010) (N04C7 2011) type - rétrospectif - prospectif - rétrospectif - prospectif - post hoc - placebo-aveugle population - CCR avancé - CCR métas. (n=174) - CCR métas - CCR stade II-IV (n=161) - FOLFOX (n=732) (n=101) - FOLFOX - stop and go vs - XELOX- - FOLFOX ± continu bevacizumab ± biothérapie cetuximab critères neuropath. gr 3 pas de différence pas de différence neuropathie évalués -neuropathie gr 3-4 taux de neuropathie chronique gr ≥ 2 -arrêt ou réduction grade ≥ 2 dose 1.Gamelin L, et al. Clin Cancer Res 2004 2.Hochster HS, et al. J Clin Oncol 2008 3.Knijn N, et al. Eur J Cancer 2011 4. Grothey A, et al. J Clin Oncol 2011
  • 22. Discussion facteurs prédictifs de neurotoxicité • peu évalués dans la littérature • diabète et âge : facteurs non associés 1,2 • Baek et al, 2010 3 => facteurs de risque indépendants : - maladie métastatique (vs adjuvant) - protocole FOLFOX (vs XELOX) 1.Ramanathan RK, et al. Ann Oncol 2009 2.Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2006 3.Baek KK, et al. Cancer Res Treat 2010
  • 23. Discussion facteurs prédictifs de neurotoxicité • dans l’étude présentée : facteurs prédictifs indépendants - nombre de cycles - antécédent de gastrectomie - association avec thérapies ciblées (majoritairement bevacizumab 58%)
  • 24. Discussion facteur prédictif: association avec biothérapie Etudes NSABP C-08 (1) AVANT (2) Wang et al 2011 (3) population - Prospective phase III - Prospective phase III - Prospective - CCR adjuvant - CCR adjuvant - CCR métastatique FOLFOX FOLFOX oxaliplatine ± ± ± bevacizumab bevacizumab bevacizumab résultats neuropathie grade Taux similaire de neuropathie grade ≥ 2 bras bevacizumab neuropathie grade ≥ 2 ≥ 2 bras bevacizumab (p < 0,01) dans les 2 groupes (p < 0,011) 1.Allegra CJ, et al. J Clin Oncol 2009 2.Andre T, et al. ASCO 2011 3.Wang XS, et al. ASCO 2011
  • 25. Discussion limites • rétrospective, non randomisée • incidence neuropathie après traitement obtenue chez peu de patients et non évaluable • impact des perfusions de Ca/Mg sur survie globale, taux de réponse et qualité de vie non évalué • pas d’analyses pharmacogénétiques polymorphisme génétique de AGXT et GSTP1 prédictif de neurotoxicité induite par oxaliplatine ? 1-3 1.Chen YC, et al. Cancer Sci 2010 2.Ruzzo A, et al. J Clin Oncol 2007 3.Grothey A, et al. ASCO 2005
  • 26. Conclusion (1) • 1ère étude avec large effectif confirmant l’efficacité des perfusions de Ca/Mg en prévention primaire de la neurotoxicité induite par l’oxaliplatine dans population non sélectionnée de cancers digestifs • permet une augmentation de la dose-intensité relative d’oxaliplatine • dose-intensité relative pourrait être un critère objectif reflétant la neurotoxicité limitante de l’oxaliplatine
  • 27. Conclusion (2) • facteurs prédictifs de neurotoxicité doivent continuer à faire l’objet d’études (notamment pharmacogénétiques +++) • d’autres mesures préventives et curatives doivent être recherchées
  • 28.
  • 29.
  • 30. Ca/Mg Sans Ca/Mg OMS ≥ 2 ≤1 Biothérapie: oui non Cancer digestifs autres que CCR CCR Homme Femme Chimiothérapie antérieure 0 1 2 3 4 5 6 7