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Graisse viscérale : évaluation en
    imagerie et influence sur la
  réponse aux anti-angiogéniques
                              Boris GUIU
Département de Radiologie idiagnostique & interventionnelle – CHU Dijon
Frequency (%)




                                                                               10
                                                                                    20
                                                                                                    30




                          30
                                             20
                                                  10
                                                                           0




                                                       0
                                                           Ribosomal
                                                                                          fat



                                                           proteins
                                                                                       Visceral




                                                           Sectory
                                                           proteins

                                                           Cytoplasmic
                                                           proteins




                          Subcutaneous fat
                                                           Nuclear
                                                           proteins
                                                                                    Cytokines
                                                                                    Growth factors




                                                           Mitochondrial
                                                           proteins


                                                           Membrane
                                                           proteins
                                                                                    Complement factors and so on




                                                           Cytoskeleton
                                                           proteins

                                                           Signal
                                                           transduction

                                                           Energy
                                                           production
Maeda et al., Gene 1997
La graisse est considérée comme
   un organe endocrine et paracrine

 Elle secrète
  des cytokines
  différentes
  selon l’origine
  (GVisc ou GSous-Cut)


                                                        Van Gaal LF., Nature 2006




                                              La GVisc secrète
                                               des adipokines
                                               pro-angiogéniques et
                                               prolifératives


                Cao Y., J Clin Invest. 2007
Int J Obes., 1983
Mesure des aires de GSous-cut et GVisc

 Technique standardisée




                                Image non traitée




       GSous-Cut = 215.41 cm2                       GVisc = 72.08 cm2
                                                           Yoshizumi T., Radiology 1999
r=0.03, p=0.64

     1200

     1000

     800
 n
 u
 a
 e
 é
-c




     600
 t




     400

     200

       0
G
u
o
a
e
s
r
i




            0   200      400     600        800
                   Graisse Viscérale
62 malades atteints de CHC sur
NASH traités à visée curative par RF
Etude du risque de récidive en
fonction de l’étendue de la surface de
graisse viscérale* :
        - > 130 cm² chez l’homme
        - > 90 cm² chez la femme
* Oka R, Diabetes Res Clin Practice 2008




                                           Okhi T, Gut 2009
• Obésité et cancer colo-rectal

  – Obésité = facteur de risque de développement d’un CCR
                                  Martinez ME., J Natl Cancer Inst. 1997
                                  Calle EE., N Engl J Med 2003

  – Obésité = facteur de risque de récidive et de décès
    après chimio adjuvante
                                  Dignam JJ., J Natl Cancer Inst. 2006



  – Mécanismes ??
     • IGFs ? VEGF ?...?
L’accumulation de GVisc est associée

     ● avec la formation d’adénomes Cancer Res. 2005
                             Otake S., Clin

     ● avec la carcinogénèse colique
                              Cowey SL., Cancer 2005

     ● avec le risque de développer un CCR
                              Shoen RE., J Natl Cancer Inst. 1999
Les concentrations
sériques de nombreux
facteurs angiogéniques
sont augmentées
chez les obèses
Silha JV, Int J Obes 2005
Obésité et cancer colo-rectal
 Un lien avec le VEGF…
  Secrétion de VEGF par la graisse péritonéale surtout +++                                          Cao Y., J Clin Invest. 2007


  Corrélation connue entre le VEGF sérique et la GVisc                                              Miyazawa-Hoshimoto S.,
                                                                                                          Diabetologia 2003



                                                                              800




                                           Serum VEGF concentration (pg/ml)
                                                                              600
  Le VEGF sérique est associé à la
  progression tumorale et au
                                                                              400
  pronostic
                                                                              200
       Hicklin DJ., J Clin Oncol. 2005

                                                                              100
                                                                                    0   50    100       150    200     250
                                                                                        Visceral fat area (cm2)
Le bevacizumab (Avastin®) :
traitement du CCR métastatique en 1ère ligne




                                               Hurwitz H., New Engl J Med. 2004




           “ Until now and despite extensive
     investigation, there are no known predictive
        biomarkers of VEGF-targeted therapy ”
                                                 Ellis LM., Nature Reviews Cancer 2008
Matériel et Méthodes
• 120 patients traités en 1ère ligne métastatique

• LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI ± bevacizumab

• 2 groupes
   – Groupe Chimiothérapie + bevacizumab (Avastin ®)
   – Groupe Chimiothérapie seule


• Objectif

      Etudier l’influence du BMI, GVisc, GSous-Cut sur la réponse
      et la survie des patients traités en 1ère ligne
      métastatique
Groupe Bevacizumab   Groupe Chimiothérapie    P
                           N = 80                N = 40
                     Nombre       %        Nombre        %

Sexe
 Homme                 34        42.5        21         52.5      0.300
 Femme                 46        57.5        19         47.5
WHO PS
 0                     36         45         21         52.5      0.169
 1                     32         40         11         27.5
 2                     12         15         6           15
 3                      0          0         2            5
Métastases
 Foie                  23        28.75       26          65       0.001
 Extra-hépatiques      19        23.75       5          12.5
 Foie + autre(s)       38        47.5        9          22.5
Chimio
 LV5FU2                 6         7.5        0           0        0.001
 FOLFOX                39        48.75       9          22.5
 FOLFIRI               35        43.75       31         77.5
Réponse à 2 mois
 Réponse complète       6         7.5        3           7.5      0.232
 Réponse partielle     30        37.5        13         32.5
 Stabilisation         31        38.75       11         27.5
 Progression           13        16.25       13         32.5
Groupe Bevacizumab                  Groupe Chimiothérapie               P
                                     N = 80                               N = 40
                            Nombre              %                Nombre               %
Progression durant le ttt
 Oui                          16                20                 12                30
 Non                          64                80                 28                70
Décès
 Oui                          58               72.5                18                45
 Non                          22               27.5                22                55
                            Moyenne   Médiane (min/max)          Moyenne   Médiane (min/max)
Age (années)                 62.6         62 (25 – 91)            66.0        67.5 (30 – 83)          0.026
Poids (kg)                   68.1        65 (41 – 110)            68.5       67.5 (43 – 100)          0.747
BMI (kg/m2)                  24.6      23.6 (16.9 – 41.4)         24.5      23.6 (16.8 – 39.1)        0.938
Aire de GSous-Cut (cm2)     233.07    193.92 (11.05 – 1279.79)    216.73    212.60 (42.51 – 528.92)   0.987
Aire de GVisc (cm2)         117.78    117.58 (16.11 – 279.20)    122.465    116.83 (26.43 – 229.22)   0.597

ACE (ng/ml)                  947.6      12 (0 – 53890)            732.7       22 (0 – 18380)          0.185
Résultats
• Suivi médian
  – Groupe Bevacizumab : 24 mois [3 – 70]
  – Groupe Chimiothérapie : 30 mois [4 – 84]


• Réponse au traitement (à M2)
  – Groupe Bevacizumab (Wilcoxon)
     • BMI chez rép. vs. non-rép. : 23.1 vs. 25.8 kg/m2, p=0.0022
     • GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 175.18 vs. 280.45 cm2, p=0.0023
     • GVisc chez rép. vs. non-rép. : 85.39 vs. 144.28 cm2, p=0.00001
  – Groupe Chimiothérapie (Wilcoxon)
     • BMI chez rép. vs. non-rép. : 25 vs. 24.2 kg/m2, p=0.8360
     • GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 212.71 vs. 219.41 cm2, p=0.8684
     • GVisc chez rép. vs. non-rép. : 118.66 vs. 125 cm2, p=0.8684
Réponse à M2: Groupe Bevacizumab




Le réponse à l’Avastin est moins bonne chez les patients ayant une graisse viscérale élevée
                                                                        Guiu B et al. Gut 2010
Réponse à M2 (suite)

• Groupe Chimiothérapie
   – Aucun facteur n’est associé avec la réponse en univarié
   – Pas d’analyse multivariée


• Tests d’interaction (population totale, n=120)
   – Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p=0.039
   – Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.093
   – Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.005
TTP : Groupe Bevacizumab




Le TTP est plus court chez les patients ayant une graisse viscérale élevée

                                                                             Guiu B et al. Gut 2010
TTP (suite)

• Groupe Chimiothérapie
   – Cox univarié
      •   OMS 1 : HR = 3.24 [1.25 – 8.40], p =0.016
      •   OMS 2 : HR = 3.86 [1.33 – 11.14], p = 0.013
      •   ACE : HR = 1.0002 [1.00002 - 1.0003], p = 0.028
      •   BMI, GSous-Cut, GVisc négatifs
   – Pas d’analyse multivariée

• Tests d’interaction (population totale, n=120)
   – Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= 0.117
   – Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.236
   – Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.022
GVisc

                   14m [10-16]


       9m [7-10]
                                 TTP
                                 Groupe
P=0.0008                         Bevacizumab




                   BMI                               GSous-Cut




P=0.0105                               P=NS




                                               Guiu B et al., Gut 2010
GVisc


               TTP
               Groupe Chimiothérapie
P=NS




       BMI                             GSous-Cut




P=NS                 P=NS




                                 Guiu B et al., Gut 2010
Survie globale : Groupe Bevacizumab




                             Guiu B et al. Gut 2010
Conclusions

 L’aire de GV pourrait être le 1er biomarqueur
   Prédictif de la réponse, du TTP et de la survie globale
   …dans le Kc colorectal métastatique traité par Avastin®


 Validation dans une série externe (en cours)
 Détermination / validation d’un cut-off (en cours)
 Vérification des hypothèses mécanistiques (VEGF…)
 A terme, argument décisionnel Bevacizumab vs. autre ?
  Dose ?(en cours)
 Application à d’autres cancers (en cours)
Kc du rein
OS                                                   Cytokines                                                 TTP                                                                  Cytokines




                                                                                                                                                 1.00
                             1.00
                                                           Log-Rank P=0.3615                                                                                                              Log-Rank P=0.7608




                                                                                                                                                 0.75
                             0.75




                                                                                                                      TTP probability
        OS probability




                                                                                                                                                 0.50
                             0.50




                                                                                     > median
                                                                                                                                                                                                       > median




                                                                                                                                                 0.25
                             0.25




                                               ≤ median                                                                                                           ≤ median




                                                                                                                                                 0.00
                             0.00




                                    0     6     12    18   24       30    36     42    48   54   60                                                       0                6         12           18           24         30
                                                               Time in Months                                                                                                    Time in Months

     Number at risk                                                                                                Number at risk
      <=median      24                    15    13    10   7        5     5      2     1    1    0                <=median       24                                        8         4            3            2          0
      >median       22                    15    12    11   9        8     7      5     3    2    2                >median                                 22               9         5            4            1          0




OS                                            Thérapies ciblées                                                TTP                                                             Thérapies ciblées




                                                                                                                                                               1.00
                             1.00




                                                                               Log-Rank P=0.0003                                                                                                         Log-Rank P=0.0009




                                                                                                                                                               0.75
                             0.75




                                                                                                                                        TTP probability
                                                                                                                                                                                                                    ≤ median
            OS probability




                                                                                                                                                               0.50
                             0.50




                                                                                        ≤ median




                                                                                                                                                               0.25
                             0.25




                                         > median
                                                                                                                                                                               > median



                                                                                                                                                               0.00
                             0.00




                                    0     6     12    18   24       30    36     42    48   54   60                                                                   0         6           12            18         24        30

                                                                Time in Months                                                                                                               Time in Months

     Number at risk                                                                                                  Number at risk
       <=median                     29    26    17    15   11       6      3     0      0   0     0                                     <=median                      29        24          14            13         8         6
       >median                      30    16    9     6    2        2      1     0      0   0     0                                     >median                       30        11          3             3          1         1




                                                                                                       Ladoire S, Bonnetain F, Gauthier M, Zanetta S, Petit JM, Guiu S, Kermarrec I, Mourey E,
                                                                                                                     Michel F, Hillon P, Cormier L, Ghiringhelli F, Guiu B The Oncologist 2011
“…the measurement of VFA will have to be
 included in clinical trials, thereby taking into
account not only tumour parameters but also
              host parameters. ”

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Hémochromatose aasld 2008
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evaluation et influence de la graisse viscérale boris guiu

  • 1. Graisse viscérale : évaluation en imagerie et influence sur la réponse aux anti-angiogéniques Boris GUIU Département de Radiologie idiagnostique & interventionnelle – CHU Dijon
  • 2. Frequency (%) 10 20 30 30 20 10 0 0 Ribosomal fat proteins Visceral Sectory proteins Cytoplasmic proteins Subcutaneous fat Nuclear proteins Cytokines Growth factors Mitochondrial proteins Membrane proteins Complement factors and so on Cytoskeleton proteins Signal transduction Energy production Maeda et al., Gene 1997
  • 3. La graisse est considérée comme un organe endocrine et paracrine  Elle secrète des cytokines différentes selon l’origine (GVisc ou GSous-Cut) Van Gaal LF., Nature 2006 La GVisc secrète des adipokines pro-angiogéniques et prolifératives Cao Y., J Clin Invest. 2007
  • 5. Mesure des aires de GSous-cut et GVisc  Technique standardisée Image non traitée GSous-Cut = 215.41 cm2 GVisc = 72.08 cm2 Yoshizumi T., Radiology 1999
  • 6.
  • 7. r=0.03, p=0.64 1200 1000 800 n u a e é -c 600 t 400 200 0 G u o a e s r i 0 200 400 600 800 Graisse Viscérale
  • 8. 62 malades atteints de CHC sur NASH traités à visée curative par RF Etude du risque de récidive en fonction de l’étendue de la surface de graisse viscérale* : - > 130 cm² chez l’homme - > 90 cm² chez la femme * Oka R, Diabetes Res Clin Practice 2008 Okhi T, Gut 2009
  • 9. • Obésité et cancer colo-rectal – Obésité = facteur de risque de développement d’un CCR Martinez ME., J Natl Cancer Inst. 1997 Calle EE., N Engl J Med 2003 – Obésité = facteur de risque de récidive et de décès après chimio adjuvante Dignam JJ., J Natl Cancer Inst. 2006 – Mécanismes ?? • IGFs ? VEGF ?...?
  • 10. L’accumulation de GVisc est associée ● avec la formation d’adénomes Cancer Res. 2005 Otake S., Clin ● avec la carcinogénèse colique Cowey SL., Cancer 2005 ● avec le risque de développer un CCR Shoen RE., J Natl Cancer Inst. 1999
  • 11. Les concentrations sériques de nombreux facteurs angiogéniques sont augmentées chez les obèses Silha JV, Int J Obes 2005
  • 12. Obésité et cancer colo-rectal  Un lien avec le VEGF… Secrétion de VEGF par la graisse péritonéale surtout +++ Cao Y., J Clin Invest. 2007 Corrélation connue entre le VEGF sérique et la GVisc Miyazawa-Hoshimoto S., Diabetologia 2003 800 Serum VEGF concentration (pg/ml) 600 Le VEGF sérique est associé à la progression tumorale et au 400 pronostic 200 Hicklin DJ., J Clin Oncol. 2005 100 0 50 100 150 200 250 Visceral fat area (cm2)
  • 13. Le bevacizumab (Avastin®) : traitement du CCR métastatique en 1ère ligne Hurwitz H., New Engl J Med. 2004 “ Until now and despite extensive investigation, there are no known predictive biomarkers of VEGF-targeted therapy ” Ellis LM., Nature Reviews Cancer 2008
  • 14. Matériel et Méthodes • 120 patients traités en 1ère ligne métastatique • LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI ± bevacizumab • 2 groupes – Groupe Chimiothérapie + bevacizumab (Avastin ®) – Groupe Chimiothérapie seule • Objectif Etudier l’influence du BMI, GVisc, GSous-Cut sur la réponse et la survie des patients traités en 1ère ligne métastatique
  • 15. Groupe Bevacizumab Groupe Chimiothérapie P N = 80 N = 40 Nombre % Nombre % Sexe Homme 34 42.5 21 52.5 0.300 Femme 46 57.5 19 47.5 WHO PS 0 36 45 21 52.5 0.169 1 32 40 11 27.5 2 12 15 6 15 3 0 0 2 5 Métastases Foie 23 28.75 26 65 0.001 Extra-hépatiques 19 23.75 5 12.5 Foie + autre(s) 38 47.5 9 22.5 Chimio LV5FU2 6 7.5 0 0 0.001 FOLFOX 39 48.75 9 22.5 FOLFIRI 35 43.75 31 77.5 Réponse à 2 mois Réponse complète 6 7.5 3 7.5 0.232 Réponse partielle 30 37.5 13 32.5 Stabilisation 31 38.75 11 27.5 Progression 13 16.25 13 32.5
  • 16. Groupe Bevacizumab Groupe Chimiothérapie P N = 80 N = 40 Nombre % Nombre % Progression durant le ttt Oui 16 20 12 30 Non 64 80 28 70 Décès Oui 58 72.5 18 45 Non 22 27.5 22 55 Moyenne Médiane (min/max) Moyenne Médiane (min/max) Age (années) 62.6 62 (25 – 91) 66.0 67.5 (30 – 83) 0.026 Poids (kg) 68.1 65 (41 – 110) 68.5 67.5 (43 – 100) 0.747 BMI (kg/m2) 24.6 23.6 (16.9 – 41.4) 24.5 23.6 (16.8 – 39.1) 0.938 Aire de GSous-Cut (cm2) 233.07 193.92 (11.05 – 1279.79) 216.73 212.60 (42.51 – 528.92) 0.987 Aire de GVisc (cm2) 117.78 117.58 (16.11 – 279.20) 122.465 116.83 (26.43 – 229.22) 0.597 ACE (ng/ml) 947.6 12 (0 – 53890) 732.7 22 (0 – 18380) 0.185
  • 17. Résultats • Suivi médian – Groupe Bevacizumab : 24 mois [3 – 70] – Groupe Chimiothérapie : 30 mois [4 – 84] • Réponse au traitement (à M2) – Groupe Bevacizumab (Wilcoxon) • BMI chez rép. vs. non-rép. : 23.1 vs. 25.8 kg/m2, p=0.0022 • GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 175.18 vs. 280.45 cm2, p=0.0023 • GVisc chez rép. vs. non-rép. : 85.39 vs. 144.28 cm2, p=0.00001 – Groupe Chimiothérapie (Wilcoxon) • BMI chez rép. vs. non-rép. : 25 vs. 24.2 kg/m2, p=0.8360 • GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 212.71 vs. 219.41 cm2, p=0.8684 • GVisc chez rép. vs. non-rép. : 118.66 vs. 125 cm2, p=0.8684
  • 18. Réponse à M2: Groupe Bevacizumab Le réponse à l’Avastin est moins bonne chez les patients ayant une graisse viscérale élevée Guiu B et al. Gut 2010
  • 19. Réponse à M2 (suite) • Groupe Chimiothérapie – Aucun facteur n’est associé avec la réponse en univarié – Pas d’analyse multivariée • Tests d’interaction (population totale, n=120) – Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p=0.039 – Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.093 – Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.005
  • 20. TTP : Groupe Bevacizumab Le TTP est plus court chez les patients ayant une graisse viscérale élevée Guiu B et al. Gut 2010
  • 21. TTP (suite) • Groupe Chimiothérapie – Cox univarié • OMS 1 : HR = 3.24 [1.25 – 8.40], p =0.016 • OMS 2 : HR = 3.86 [1.33 – 11.14], p = 0.013 • ACE : HR = 1.0002 [1.00002 - 1.0003], p = 0.028 • BMI, GSous-Cut, GVisc négatifs – Pas d’analyse multivariée • Tests d’interaction (population totale, n=120) – Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= 0.117 – Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.236 – Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.022
  • 22. GVisc 14m [10-16] 9m [7-10] TTP Groupe P=0.0008 Bevacizumab BMI GSous-Cut P=0.0105 P=NS Guiu B et al., Gut 2010
  • 23. GVisc TTP Groupe Chimiothérapie P=NS BMI GSous-Cut P=NS P=NS Guiu B et al., Gut 2010
  • 24. Survie globale : Groupe Bevacizumab Guiu B et al. Gut 2010
  • 25. Conclusions  L’aire de GV pourrait être le 1er biomarqueur Prédictif de la réponse, du TTP et de la survie globale …dans le Kc colorectal métastatique traité par Avastin®  Validation dans une série externe (en cours)  Détermination / validation d’un cut-off (en cours)  Vérification des hypothèses mécanistiques (VEGF…)  A terme, argument décisionnel Bevacizumab vs. autre ? Dose ?(en cours)  Application à d’autres cancers (en cours)
  • 26. Kc du rein OS Cytokines TTP Cytokines 1.00 1.00 Log-Rank P=0.3615 Log-Rank P=0.7608 0.75 0.75 TTP probability OS probability 0.50 0.50 > median > median 0.25 0.25 ≤ median ≤ median 0.00 0.00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 Time in Months Time in Months Number at risk Number at risk <=median 24 15 13 10 7 5 5 2 1 1 0 <=median 24 8 4 3 2 0 >median 22 15 12 11 9 8 7 5 3 2 2 >median 22 9 5 4 1 0 OS Thérapies ciblées TTP Thérapies ciblées 1.00 1.00 Log-Rank P=0.0003 Log-Rank P=0.0009 0.75 0.75 TTP probability ≤ median OS probability 0.50 0.50 ≤ median 0.25 0.25 > median > median 0.00 0.00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 Time in Months Time in Months Number at risk Number at risk <=median 29 26 17 15 11 6 3 0 0 0 0 <=median 29 24 14 13 8 6 >median 30 16 9 6 2 2 1 0 0 0 0 >median 30 11 3 3 1 1 Ladoire S, Bonnetain F, Gauthier M, Zanetta S, Petit JM, Guiu S, Kermarrec I, Mourey E, Michel F, Hillon P, Cormier L, Ghiringhelli F, Guiu B The Oncologist 2011
  • 27. “…the measurement of VFA will have to be included in clinical trials, thereby taking into account not only tumour parameters but also host parameters. ”