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La méthodologie des essais
thérapeutiques d’un point de vue
           statistique

            Karine Le Malicot

       DES Dijon - 13 Octobre 2012
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




                       Comment lire un article ?
      • Deux objectifs principaux:
             – Apprécier la validité interne de l’étude
                    • quelle est la crédibilité des résultats ?
             – Apprécier la validité externe de l’étude
                    • Résultats généralisables : puis-je les utiliser dans ma pratique ?
                    • Etude applicable : puis-je appliquer cette méthode ?
                    • Intérêt de santé publique
      • Grille de Lecture existe
                    • Référence : Grille de Gilles Landrivon, adaptée du Critical Apraisal
                      Worksheet du «Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics "
                      (Newcastle University)
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




                         Présentation de la Grille
      • 8 critères d’évaluation sont définis :
                    •   objectif(s)
                    •   type d’étude
                    •   facteur(s) étudié(s) ou intervention
                    •   critère(s) de jugement
                    •   population de l’étude
                    •   biais et facteurs de confusion
                    •   analyse statistique et présentation des résultats
                    •   discussion et conclusion.
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




      Les objectifs
      • Objectif principal et des objectifs secondaires précis
                    • Identifier clairement l'hypothèse initiale : étude de supériorité,
                      d‘équivalence, ou de non infériorité.
      • Des objectifs en accord avec la phase de l’étude :
                          –   phase I : dose maximale tolérée
                          –   phase II : efficacité et toxicité (nombre « limité » de patients)
                          –   phase III : comparaison d’efficacité
                          –   phase IV: effets secondaires rares et complications tardives

      • Disposer d'un rationnel scientifique suffisant :
                    • l‘étude est-elle justifiée ?
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?



                                           Type d’étude
             • 4 sortes d’études :
                          • Etude Transversale :
                                        » Description de la fréquence d’une maladie (caractéristiques et
                                          facteurs de risque) dans une population déterminée et à un
                                          temps déterminé
                          • Etude Cas-Témoin :
                                        » Etude observationnelle, rétrospective où l’on compare les
                                          caractéristiques de patients malades à celles de patients non
                                          malades,
                          • Etude de Cohorte :
                                        » Etude observationnelle, prospective ou l’on suit pdt une
                                          période de temps des sujets exposés à des facteurs de risque.
                                          On compare le tx d’incidence de la maladie de ce groupe à celui
                                          du groupe témoin (non exposé aux facteurs de risque)
                          • Essai randomisé :
                                        » Etude où l’on compare les effets d’un traitement sur des
                                          patients recevant ce trt à des patients recevant un autre trt
                                          (placebo ou autre )
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




                                        Type d’étude
      • Adapté à la question posée :
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




         Le traitement ou l’intervention
      • Description complète de l'intervention pour la
        reproductibilité et la comparaison des
        résultats :
         – Ie type d'intervention
         – Ia(es) dose(s) utilisée(s)
         – Ia durée, fréquence, intervalle de temps
         – Ie lieu : pays
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                        Les critères de jugement
      •    Décrire la mesure du critère de jugement
      •    S’assurer de la reproductibilité des examens et
           analyses pour la mesure du critère de jugement :
                                 » les critères RECIST pour l’évaluation de la réponse
                                    radiologique.

      •    Mesurer de manière identique le critère de jugement
           dans les différents groupes pour éviter le biais de
           mesure :
                                 » même délai par rapport à l’inclusion
                                 » le double aveugle ou le simple aveugle: mesurer le critère
                                     de résultat sans être influencé.
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                                        La population
      •    Attention à distinguer :
             – La population générale de l’étude:
                        » Patients de plus de 75 ans avec un CCR métastatique
             – La population ciblée de l’étude
                        » Les critères d’inclusion/non inclusion
                    – Cela doit être dans l’article et vous permettra de connaitre la
                              population théorique traitée (Validité externe)
             – La population réelle :
                        » Regarder les caractéristiques à l’inclusion
                        » Regarder (si faisable) les déviations au protocole
             – (Les sous-populations étudiées:
                        » Patients pouvant bénéficier du traitement )
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                                        La population
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                        Les populations « stats »
      • Population ITT, Population per-protocole (PP)
                    • ITT : patients analysés dans le traitement alloué à l’inclusion ou
                      par la randomisation quels que soient les critères d’inclusion/de
                      non inclusion
                    • Safety : patients analysés dans le traitement alloué par la
                      randomisation ou réellement reçu ayant reçu au moins une dose
                      de traitement
                    • PP : patients analysés dans le traitement réellement reçu et
                      respectant les critères d’inclusion majeurs de l’étude
      • Type d’analyse/type d’étude
                    • Essai de supériorité : Analyse principale : ITT. Une analyse de
                      sensibilité PP peut être faite.
                    • Essai d’équivalence/Non infériorité : Analyse principale : PP.
                      Analyse de sensibilité : ITT
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




                                                  Les biais
      • Définition :
                    • Toute erreur qui s’introduit dans une étude, à la conception du
                      protocole, à la collecte des données ou à l’interprétation des
                      résultats et qui contribue à donner des estimations erronées des
                      paramètres de l’étude


      • Biais principaux :
                    • Biais de mesure :
                          – les techniques de mesures sont incorrectes
                    • Biais de sélection :
                          – une erreur systématique faite lors de la sélection des sujets à étudier
                    • Biais de confusion
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




                Biais et facteurs de confusion
             – Un facteur de confusion modifie les effets du facteur
               étudié sur le critère de jugement, du fait de son lien à la
               fois avec le facteur étudié et le critère de jugement.
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




                Biais et facteurs de confusion
      • Solutions :
             – La randomisation et la stratification
                    • Solution pour les biais de sélection et de confusion
                    • La stratification équilibre les facteurs pronostiques majeurs et
                      connus dans les bras de traitement
                    • La randomisation équilibre les facteurs pronostiques non connus
      • Tout biais identifié et non pris en compte doit être
        discuté en indiquant dans quel sens il influence les
        résultats
      • Biais important = remise en cause des résultats
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




           Analyse Statistiques et résultats
      • Risques α et β
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




           Analyse Statistiques et résultats
      • Interprétation des résultats ?
             – Réduction de 50% du risque ?
                    • Diminution absolue => 70% - 20% = 50% ??
                    • Diminution relative => 100*(0,75 – 1,5)/1,5 = 50% ??
      • Ampleur de l’effet du traitement doit être donné
             – Intervalle de confiance à 95% par exemple
             – Sd si on a un effet moyen
      • Attention à la taille de la population
             – Diminution relative de 50% dans un essai de 10 patients et
               dans un essai de 500 patients => pas la même chose
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           Analyse Statistiques et résultats
      • La « p-value »
             – probabilité d'obtenir par hasard (pas d'effet), une
               différence plus grande ou égale à celle observée
             – lorsqu’elle est inférieure au seuil retenu (1% ou 5%) il
               existe une différence statistique entre les groupes étudiés
                    • pour un seuil de 5 %, si la p-value est inférieure à 0,05, l'efficacité
                      du traitement est déclarée, avec toutefois 5 chances sur 100 de se
                      tromper.
             – « p-value » = outil mathématique
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           Analyse Statistiques et résultats
             – MAIS :
                    • Une différence statistiquement significative est-elle cliniquement
                      pertinente ?
                          – Pas forcément
                    • Et inversement…….
             – Résultats négatifs de l’étude :
                    • Le sont-ils réellement ? Manque de puissance ?
                          – Puissance = P (différence/différence existe réellement)
                    • Regarder la justification du calcul du nombre de sujets et les
                      hypothèses associées (cliniques et stats)
             – Attention à la multiplicité des tests stats !
                    • + le nombre de comparaisons ↗ + la probabilité qu’un test soit
                      significatif ↗
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




                                               Discussion
      • Les limites de l’étude et l’intérêt clinique doivent
        être discutés
      • Réponse à la question posée par l’étude ?
      • Y a-t-il un changement d’objectif en fonction des
        résultats de l’étude ?
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




                                               Conclusion
      • S’assurer que tous les points de la grille sont
        identifiés dans la publication
      • Si ce n’est pas le cas, quelles sont les implications en
        terme de validité interne et externe de l’étude ?
Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ?




                                                                    Question(s) ?
                                                                   Commentaire(s)

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  • 1. La méthodologie des essais thérapeutiques d’un point de vue statistique Karine Le Malicot DES Dijon - 13 Octobre 2012
  • 2. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Comment lire un article ? • Deux objectifs principaux: – Apprécier la validité interne de l’étude • quelle est la crédibilité des résultats ? – Apprécier la validité externe de l’étude • Résultats généralisables : puis-je les utiliser dans ma pratique ? • Etude applicable : puis-je appliquer cette méthode ? • Intérêt de santé publique • Grille de Lecture existe • Référence : Grille de Gilles Landrivon, adaptée du Critical Apraisal Worksheet du «Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics " (Newcastle University)
  • 3. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Présentation de la Grille • 8 critères d’évaluation sont définis : • objectif(s) • type d’étude • facteur(s) étudié(s) ou intervention • critère(s) de jugement • population de l’étude • biais et facteurs de confusion • analyse statistique et présentation des résultats • discussion et conclusion.
  • 4. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Les objectifs • Objectif principal et des objectifs secondaires précis • Identifier clairement l'hypothèse initiale : étude de supériorité, d‘équivalence, ou de non infériorité. • Des objectifs en accord avec la phase de l’étude : – phase I : dose maximale tolérée – phase II : efficacité et toxicité (nombre « limité » de patients) – phase III : comparaison d’efficacité – phase IV: effets secondaires rares et complications tardives • Disposer d'un rationnel scientifique suffisant : • l‘étude est-elle justifiée ?
  • 5. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Type d’étude • 4 sortes d’études : • Etude Transversale : » Description de la fréquence d’une maladie (caractéristiques et facteurs de risque) dans une population déterminée et à un temps déterminé • Etude Cas-Témoin : » Etude observationnelle, rétrospective où l’on compare les caractéristiques de patients malades à celles de patients non malades, • Etude de Cohorte : » Etude observationnelle, prospective ou l’on suit pdt une période de temps des sujets exposés à des facteurs de risque. On compare le tx d’incidence de la maladie de ce groupe à celui du groupe témoin (non exposé aux facteurs de risque) • Essai randomisé : » Etude où l’on compare les effets d’un traitement sur des patients recevant ce trt à des patients recevant un autre trt (placebo ou autre )
  • 6. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Type d’étude • Adapté à la question posée :
  • 7. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Le traitement ou l’intervention • Description complète de l'intervention pour la reproductibilité et la comparaison des résultats : – Ie type d'intervention – Ia(es) dose(s) utilisée(s) – Ia durée, fréquence, intervalle de temps – Ie lieu : pays
  • 8. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Les critères de jugement • Décrire la mesure du critère de jugement • S’assurer de la reproductibilité des examens et analyses pour la mesure du critère de jugement : » les critères RECIST pour l’évaluation de la réponse radiologique. • Mesurer de manière identique le critère de jugement dans les différents groupes pour éviter le biais de mesure : » même délai par rapport à l’inclusion » le double aveugle ou le simple aveugle: mesurer le critère de résultat sans être influencé.
  • 9. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? La population • Attention à distinguer : – La population générale de l’étude: » Patients de plus de 75 ans avec un CCR métastatique – La population ciblée de l’étude » Les critères d’inclusion/non inclusion – Cela doit être dans l’article et vous permettra de connaitre la population théorique traitée (Validité externe) – La population réelle : » Regarder les caractéristiques à l’inclusion » Regarder (si faisable) les déviations au protocole – (Les sous-populations étudiées: » Patients pouvant bénéficier du traitement )
  • 10. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? La population
  • 11. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Les populations « stats » • Population ITT, Population per-protocole (PP) • ITT : patients analysés dans le traitement alloué à l’inclusion ou par la randomisation quels que soient les critères d’inclusion/de non inclusion • Safety : patients analysés dans le traitement alloué par la randomisation ou réellement reçu ayant reçu au moins une dose de traitement • PP : patients analysés dans le traitement réellement reçu et respectant les critères d’inclusion majeurs de l’étude • Type d’analyse/type d’étude • Essai de supériorité : Analyse principale : ITT. Une analyse de sensibilité PP peut être faite. • Essai d’équivalence/Non infériorité : Analyse principale : PP. Analyse de sensibilité : ITT
  • 12. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Les biais • Définition : • Toute erreur qui s’introduit dans une étude, à la conception du protocole, à la collecte des données ou à l’interprétation des résultats et qui contribue à donner des estimations erronées des paramètres de l’étude • Biais principaux : • Biais de mesure : – les techniques de mesures sont incorrectes • Biais de sélection : – une erreur systématique faite lors de la sélection des sujets à étudier • Biais de confusion
  • 13. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Biais et facteurs de confusion – Un facteur de confusion modifie les effets du facteur étudié sur le critère de jugement, du fait de son lien à la fois avec le facteur étudié et le critère de jugement.
  • 14. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Biais et facteurs de confusion • Solutions : – La randomisation et la stratification • Solution pour les biais de sélection et de confusion • La stratification équilibre les facteurs pronostiques majeurs et connus dans les bras de traitement • La randomisation équilibre les facteurs pronostiques non connus • Tout biais identifié et non pris en compte doit être discuté en indiquant dans quel sens il influence les résultats • Biais important = remise en cause des résultats
  • 15. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Analyse Statistiques et résultats • Risques α et β
  • 16. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Analyse Statistiques et résultats • Interprétation des résultats ? – Réduction de 50% du risque ? • Diminution absolue => 70% - 20% = 50% ?? • Diminution relative => 100*(0,75 – 1,5)/1,5 = 50% ?? • Ampleur de l’effet du traitement doit être donné – Intervalle de confiance à 95% par exemple – Sd si on a un effet moyen • Attention à la taille de la population – Diminution relative de 50% dans un essai de 10 patients et dans un essai de 500 patients => pas la même chose
  • 17. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Analyse Statistiques et résultats • La « p-value » – probabilité d'obtenir par hasard (pas d'effet), une différence plus grande ou égale à celle observée – lorsqu’elle est inférieure au seuil retenu (1% ou 5%) il existe une différence statistique entre les groupes étudiés • pour un seuil de 5 %, si la p-value est inférieure à 0,05, l'efficacité du traitement est déclarée, avec toutefois 5 chances sur 100 de se tromper. – « p-value » = outil mathématique
  • 18. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Analyse Statistiques et résultats – MAIS : • Une différence statistiquement significative est-elle cliniquement pertinente ? – Pas forcément • Et inversement……. – Résultats négatifs de l’étude : • Le sont-ils réellement ? Manque de puissance ? – Puissance = P (différence/différence existe réellement) • Regarder la justification du calcul du nombre de sujets et les hypothèses associées (cliniques et stats) – Attention à la multiplicité des tests stats ! • + le nombre de comparaisons ↗ + la probabilité qu’un test soit significatif ↗
  • 19. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Discussion • Les limites de l’étude et l’intérêt clinique doivent être discutés • Réponse à la question posée par l’étude ? • Y a-t-il un changement d’objectif en fonction des résultats de l’étude ?
  • 20. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Conclusion • S’assurer que tous les points de la grille sont identifiés dans la publication • Si ce n’est pas le cas, quelles sont les implications en terme de validité interne et externe de l’étude ?
  • 21. Comment apprécier les publications/présentations scientifiques ? Question(s) ? Commentaire(s)