Poussée nécessaire ou
pas: évolution des critères
de suivi de la SEP
Dr Laurent Suchet
Marseille
Lausanne 27 Aout 2015
Fenêtre Thérapeutique
Fenêtre Thérapeutique
Les patients qui voient leur charge lésionnelle augmenter rapidement durant les 5 premières années
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Fenêtre Thérapeutique
• Leray et al, Brain. 2010 July; 133(7): 1900–1913:
• 2054 patients (Poser) suivis à partir de 1976....
Fenêtre Thérapeutique
• Leray et al, Brain. 2010 July; 133(7): 1900–1913:
Poussées
(1) Bosca I, et al. Mult Scler 2008.
(2) Río J, et al. Curr Opin Neurol 2011.
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Poussées… Oui Mais
Nbre de
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HR (p = 0.76)
1 0.99
2 0.98
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4 0.97
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Le nombre total de poussées durant la...
Poussées ... Oui Mais
Tremlett et al., Neurology 2010
Valeur prédictive de l’IRM
IRM évaluateur premier?
IRM évaluateur premier ?
L’atrophie s’impose
Méta analyse sur treize essais (>13,500 RRMS patients). Les effets des traitements sur la
progression ...
L’atrophie est prédictive
Neurology 2011;1161-67
Les principaux facteurs prédictifs de changements cognitifs sur
7 ans son...
Atrophie et EDSS
n = 78 patients atteints de SCI (âge moyen : 51,4 ± 7,2 ; 67,1 % Femmes) suivis pendant 20 ans (DS = 1,5)...
Atrophie comment ?
Méthodes les plus courantes de mesure de l’atrophie.
Principes Avantages Inconvénients
Volume cérébral ...
Besoin de normes ?
En attendant « l’atrophie facile »
En attendant « l’atrophie facile »
SDMT
Fait partie de la Batterie BICAMS ( Langdon
et al Mult Scler 2012 Jun;18(6):891-8 ...
SDMT 2.0
CSCT: version informatisée du SDMT sans effet retest
Pourquoi SDMT ?
 Mesure la vitesse de traitement d’information
 Incluse avec la PASAT dans MACFIMS
 BICAMS (Brief Cogni...
Pourquoi l’EDSS non…
Kurtzke, Neurology 1983
Fonction cérébrale (ou mentale)
0. Normale,
1. Altération isolée de l'humeur
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Traitement An I
Traitement An I
Traitement An I
Est-ce que mon traitement marche
215 patients sur une cohorte de 2200 (Comprehensive Longitudinal Investigation of
Multipl...
Les scores actuels d’évaluation
Sormani, M. P. & De Stefano, N. (2013) Defining and scoring response to IFN-β in multiple ...
Atrophie et traitement
ARBA = annualized rate of brain atrophy
Données LONGTERMS à 6 ans (Radue, ECTRIMS 2014)
Critères Rio + Atrophie
BVL = Brain Volume Loss (0,4%)
Population FREEDOMS et FREEDOMS II
Sormani et al; P5.202 AAN 2015
Implémentation NEDA 4
Fingolimod – NEDA 4 P3.246 De Stefano et al AAN 2015
Pool FREEDOMS et FREEDOMS II
Sous groupe haute ...
Autres Marqueurs ?
(1) Benito-León J, et al. Eur J Neurol 2013.
(2) Visschedijk MA, et al. Neurology 2004.
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Surveillance de la sep en 2015

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Surveillance de la sep en 2015

  1. 1. Poussée nécessaire ou pas: évolution des critères de suivi de la SEP Dr Laurent Suchet Marseille Lausanne 27 Aout 2015
  2. 2. Fenêtre Thérapeutique
  3. 3. Fenêtre Thérapeutique Les patients qui voient leur charge lésionnelle augmenter rapidement durant les 5 premières années après un SCI ont davantage de risque d’évoluer vers une forme SP MedianT2 lesion volume (T2LV) (cm3) over time for patients groups. Bars show Inter-quartile range; Numbers of patients with clinically isolated syndrome shown by open triangles, with relapsing remitting MS shown by open diamond and secondary progressive MS by filled diamond. Fisniku et al., 2008
  4. 4. Fenêtre Thérapeutique • Leray et al, Brain. 2010 July; 133(7): 1900–1913: • 2054 patients (Poser) suivis à partir de 1976. • 1154 patients traités plus de 6 mois [interferon (28.5%), mitoxantrone(26.7%), azathioprine (21.4%), methotrexate (13.0%), cyclophosphamide(6.7%) et glatiramer acetate (2.2%)]
  5. 5. Fenêtre Thérapeutique • Leray et al, Brain. 2010 July; 133(7): 1900–1913:
  6. 6. Poussées (1) Bosca I, et al. Mult Scler 2008. (2) Río J, et al. Curr Opin Neurol 2011. n = 162 patients atteints SEP-RR traités par un immunomodulateur pendant au moins 2 ans ; Âge moyen = 33,4 ans ; 70,9 % Femmes ; EDSS moyen à l’inclusion 2.4 (DS = 1.3) ; Durée moyenne de la maladie = 75,1 mois (DS = 75,6) ; Taux de poussées l’année précédente = 1,3 (DS = 0,9) (1) Figure 23. Probabilité de progression de l’EDSS en fonction du nombre de poussées survenant les 2 premières années de traitement (1) Il est nécessaire d’enrayer au plus tôt tout signe d’activité inflammatoire de la maladie pour prévenir la progression du handicap (2)  Les poussées fréquentes dans les 2 premières années de la maladie sont prédictives d’un handicap précoce (1) Poussées Évènement observé Évènement attendu Log-rank Pas de poussée 8 21,88 Une poussée 16 12,86 10,9 (p = 0,002) Deux poussées 29 18,25 17,7 (p < 0,000) 0,74 (p = 38) Total 53 51,00 X2 (2) = 17,95 ; p = 0,0001. * Entre ≥ 2 poussées dans les 2 ans et 1 poussée.
  7. 7. Poussées… Oui Mais Nbre de poussées HR (p = 0.76) 1 0.99 2 0.98 3 0.98 4 0.97 5 0.97 Le nombre total de poussées durant la phase rémittente n’influence pas le délai pour atteindre le score EDSS 6.0 Délai avant EDSS 6 1-2 poussées= 15.0 ans 3-4 poussées= 15.8 ans ≥ 5 poussées= 15.6 ans Risque d’EDSS 6 Scalfari et al. 2010 Cohorte London Ontario
  8. 8. Poussées ... Oui Mais Tremlett et al., Neurology 2010
  9. 9. Valeur prédictive de l’IRM
  10. 10. IRM évaluateur premier?
  11. 11. IRM évaluateur premier ?
  12. 12. L’atrophie s’impose Méta analyse sur treize essais (>13,500 RRMS patients). Les effets des traitements sur la progression du handicap étaient corrélés avec les effets sur l’atrophie (R(2)  = 0.48, p = 0.001) et les lésions actives (R(2)  = 0.61, p < 0.001). La correlation était meilleure si les deux effets IRM étaient atteints (R(2)  = 0.75, p < 0.001).
  13. 13. L’atrophie est prédictive Neurology 2011;1161-67 Les principaux facteurs prédictifs de changements cognitifs sur 7 ans sont les atteintes diffuses cérébrales au début du suivi et la progression de l’atrophie cérébrale dans les 2 ans suivant le diagnostic
  14. 14. Atrophie et EDSS n = 78 patients atteints de SCI (âge moyen : 51,4 ± 7,2 ; 67,1 % Femmes) suivis pendant 20 ans (DS = 1,5) ; au terme de la période de suivi : SCI ( n = 29 ; durée de la maladie = 20,4 ans ± 2,06 ; âge moyen = 51,5 ans ± 8,4) ; SEP-RR ( n = 33 ; durée de la maladie = 19,7 ans ± 2,06 ; âge moyen = 51 ans ± 6,1) ; SEP-SP ( n = 11 ; durée de la maladie = 19,8 ans ± 0,68 ; âge moyen = 52 ans ± 7,3) ; EDSS moyen : 2.5 (0.0 à 8.0) pour tous les patients ; aTous les patients ; bSous-groupe de patients atteints de SEP ; rs : r de Spearman ; EDSS : Expanded Disability Status Scale ; MSFC : Multiple Sclerosis Functional Composite Score ; FSG : Fraction de la substance grise ; FSB : Fraction de la substance blanche. Figure 17. L’atrophie de la substance grise significativement corrélée au handicap dans la SEP Fisniku LK, et al. Annal Neurol 2008. rs (p) EDSS (n = 73)a (44b) MSFC (n = 67)a (41b) Z-PEG (n = 70)a (42b) Z-WALK (n = 68)a (40b) Z-PASAT (n = 68)a (42b) FSGa - 0,48 (< 0,001) 0,56 ( < 0,001) 0,59 ( < 0,001) - 0,40 (0,001) 0,27 (0,026) FSGb - 0, 41 (0,005) 0,55 (< 0,001) 0,44 (0,003) - 0,49 (0,001) 0,32 (0,038) FSBa - 0,20 (0,086) 0,03 (0,784) 0,16 (0,176) - 0,11 (0,337) - 0,07 (0,537) FSBb - 0,11 (0,443) 0,10 (0,526) 0,28 (0,071) - 0,09 (0,560) - 0,04 (0,761)
  15. 15. Atrophie comment ? Méthodes les plus courantes de mesure de l’atrophie. Principes Avantages Inconvénients Volume cérébral global VV Semi-quantitatif, linéaire; élargissement des ventricules Utilisable en pratique courante images 2D Reproductibilité <0 Neuroradiologiste entraîné BPF segmentation; ratio BPF/TIV Prend en compte la taille du crâne images parfaites/ post traitement ++ / etudes longit SIENA Segmentation + Recalage (Enregistrements successifs); longitudinal; automatisé; applicable/images 2D Analyses régionales limitées. Adapté multicentrique. SIENAX SIENA + études transversales (atlas) automatisé; applicable/images 2D Idem SIENA = intervalle concordance large…. Volumes régionaux VBM Segmentation et Enregistrements successifs Etudes transversales et longitudinales Atlas / groupe témoin Automatisée; permet des études régionales sur tout le cerveau Nécessites images 3D Algorithme peut réduire la sensibilité longitudinale de la GM Changements dans la WM mal cernés ? CT Segmentation et Enregistrements successifs Etudes transversales et longitudinales Automatisé; permets des études régionales sur tout le cortex Difficultés de délimiter la GM liées aux variations de champs IRM BPF = brain parenchymal fraction; BPV = brain parenchymal volume; CT = cortical thickness measurement; GM = grey matter; SIENA = structural image evaluation, using normalisation, of atrophy; SIENAX = SIENA – transversall; TIV = total intracranial volume; VBM = voxel-based morphometry; VV = ventricular volumes; WM = white matter Radue et al Swiss Med Wkly. 2013;143:w13887
  16. 16. Besoin de normes ?
  17. 17. En attendant « l’atrophie facile »
  18. 18. En attendant « l’atrophie facile » SDMT Fait partie de la Batterie BICAMS ( Langdon et al Mult Scler 2012 Jun;18(6):891-8 ) avec la California Verbal Learning test V2 et le Brief Visuospatial Memory Test – Revised Test de 90 sec: principalement vitesse de traitement de l’information
  19. 19. SDMT 2.0 CSCT: version informatisée du SDMT sans effet retest
  20. 20. Pourquoi SDMT ?  Mesure la vitesse de traitement d’information  Incluse avec la PASAT dans MACFIMS  BICAMS (Brief Cognitive Assessment for MS) a recommandé son usage plutôt que celui de la PASAT  Moins anxiogène que la PASAT, qui dépend de conditions pratiques  Même reproductibilité, effet retest que la PASAT sur un suivi de 2 ans 400 patients  90 secondes contre trois minutes pour la PASAT  Corrélation significative avec Charge lésionelle T2, (-0.22 à -0.51) pour SEP RR  Corrélation significative avec CLT2 (-0.45 à -0.89) SEP mélangées  Corrélation avec atrophie (-0.40 à -0.73): atrophie = mauvais score  Score < 55 est signe de détérioration (PASAT ?) (Parmenter et al 2007)  Intérêt dans le suivi : -4 points = modification significative (Benedict et Walton 2012)  Meilleure corrélation avec l’atrophie et CLT2 que la PASAT Rao et al, Multiple Sclerosis International, Vol 2014, Article ID 975803
  21. 21. Pourquoi l’EDSS non… Kurtzke, Neurology 1983 Fonction cérébrale (ou mentale) 0. Normale, 1. Altération isolée de l'humeur 2. Diminution légère de l'idéation, 3. Diminution modérée de l'idéation, 4. Diminution marquée de l'idéation ("chronic brain syndrome" modéré), 5. Démence ou "chronic brain syndrome" sévère, V. Inconnue EDSS V 04/10.2 2011
  22. 22. Traitement An I
  23. 23. Traitement An I
  24. 24. Traitement An I
  25. 25. Est-ce que mon traitement marche 215 patients sur une cohorte de 2200 (Comprehensive Longitudinal Investigation of Multiple Sclerosis at Brigham and Women's Hospital (CLIMB)) ayant un suivi d’au moins 7ans. Evaluation sans traitement. ● 46 % NEDA + à 1 an ● 7.9% NEDA + à 7 ans NEDA à 2 ans prédictif à 78,3% d’une progression EDSS ≤0.5 à 7 ans Chaque année 30.6 à 42.9% de la cohorte avait soit une activité clinique soit une activité IRM Définition NEDA : - Pas de nouvelle T2 ou de lésion active - Pas de poussée - Pas de progression du handicap
  26. 26. Les scores actuels d’évaluation Sormani, M. P. & De Stefano, N. (2013) Defining and scoring response to IFN-β in multiple sclerosis Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2013.146 Score modifié ≥ 2: 65% de risque de progression du handicap Sormani et al Mult Scler 2013 Apr;19(5):605-12
  27. 27. Atrophie et traitement ARBA = annualized rate of brain atrophy Données LONGTERMS à 6 ans (Radue, ECTRIMS 2014)
  28. 28. Critères Rio + Atrophie BVL = Brain Volume Loss (0,4%) Population FREEDOMS et FREEDOMS II Sormani et al; P5.202 AAN 2015
  29. 29. Implémentation NEDA 4 Fingolimod – NEDA 4 P3.246 De Stefano et al AAN 2015 Pool FREEDOMS et FREEDOMS II Sous groupe haute activité NEDA 4: Pas de T2, pas de poussée, pas de progression handicap 6 mois, moins de 0,4% d’atrophie
  30. 30. Autres Marqueurs ? (1) Benito-León J, et al. Eur J Neurol 2013. (2) Visschedijk MA, et al. Neurology 2004. • La mesure de la qualité de vie permet de mettre en évidence une progression du handicap précoce non détectée à l’EDSS (1) • La qualité de vie (mesurée par l’échelle HRQoL) est un facteur prédictif significatif de la progression du handicap (Figure 8) (2) Résultats Facteur prédictif B SE OR (IC à 95%) Progression du handicap Sexe - 1,143 0,624 NS Âge - 0,009 0,027 NS Handicap à l’inclusion - 1,069 0,334 0,343 (0,178 à 0,661)† Activité physique - 0,103 0,026 0,902 (0,857 à 0,950)‡ Limitations du rôle liées à la santé physique 0,019 0,009 1,020 (1,001 à 1,038)* Figure 8. Résultats de l’analyse de régression logistique multivariée : 2 domaines de l’échelle HRQoL prédictifs de la progression du handicap chez les patients atteints de SEP (2) Analyse de régression logistique multivariée ajustée pour le sexe, l’âge et le handicap à l’inclusion. *p < 0,05 ; †p < 0,01 ; ‡p < 0,001 B : coefficient de régression ; OR : odds ratio ; IC à 95% : intervalle de confiance à 95% n = 81 patients atteints de SEP-RR suivis pendant 5 ans ; Âge moyen = 44 ans ; 68 % Femmes ; EDSS moyen à l’inclusion = 5.1 (2.0 à 8.5 ) ; Durée moyenne de la maladie = 9 ans (± 8) ; Qualité de vie évaluée par l’échelle HRQoL (2)
  31. 31. Autres Marqueurs ?  Les marqueurs biologiques sont prometteurs pour être considérés en clinique comme marqueur pronostique dans la SEP (1)  Les principaux biomarqueurs potentiels en cours d’évaluation : ► Bande oligoclonale de type IgM (1,2) : en corrélation avec la progression de l’EDSS et la maladie ? ► Sous-unités de neurofilaments (1-3) : reflet de la neurodégénérescence ? ► Protéines de la famille des chitinases (en particulier la chitinase 3-like 1) (4) : marqueur de conversion en « sclérose en plaques cliniquement certaine et progression du handicap ? ► Protéine Tau (3) : associée à la perte axonale/neuronale et aux troubles cognitifs ? ► Cystatine C (3) : corrélée à la progression de l’EDSS ? ► Anticorps anti-myéline  Ces nouveaux biomarqueurs potentiels devront toutefois être étudiés à grande échelle, avant d'être validés et utilisables dans la pratique clinique courante (1,2) (1) Fernández O. J Neurol Sci 2013. (2) Stangel M, et al. Nat Rev Neurol 2013. (3) Gajofatto A, et al. Int J Mol Sci 2011. (4) Comabella M, et al. Brain 2010. Présents dans le liquide céphalo-rachidien Plasmatiques/sériques (1)
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