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PAS d'au plus
120 mmHg
diminution de
30 % du risque
composite
baisse de 25%
de la mortalité
toutes causes
Inférieures ou
égales à 140
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essai a été
arrêté
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Continuer le marathon,
ou plutôt faire un
SPRINT
Les plus enthousiastes d’entre vous diront que
l’abaissement de la PA de nos patients à 120 mmHg
(moyennant la prise de 3 médicaments par jour
pendant plus de 3 ans) pourrait réduire le risque
d'événements cardiovasculaires de 25% et augmenter
le risque d'effets indésirables à seulement de 2,5% à
4,7%...
ou vous allez froncer les sourcils, en mentionnant que
l’abaissement de la PA à 120 mmHg permettra de
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LIFE: Primary Composite Endpoint
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Bertrand M, Mourad JJ, Fox K. Eur Heart J. 2011;Vol.32 (Abstract Supplement):13.
Les IEC sont plus efficaces pour sauver des vies
IEC
Réduction de la Mortalité
0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2
Lisinopril
Trandolapril
Enalapril/Imidapril/
Lisinopril
Ramipril
Global −6%
IEC Meilleur Control Meilleur
Sartans
Réduction de la Mortalité
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
ARA2 meilleur Control meilleur
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NSGlobal
Telmisartan
Eprosartan
Valsartan
Candesartan
Irbesartan
Losartan
Impact du traitement anti-hypertenseur sur la réduction de la mortalité
• « Puisque cette différence de mortalité toutes
causes confondues n'est expliquée ni par le
niveau de risque des patients, ni par leur âge ou
leur pression artérielle, ni par la durée des
études, notre hypothèse est qu'elle est liée à
un effet spécifique des traitements actifs utilisés
dans ces essais »
le Professeur Michel Bertrand
SRAA
McFarlane SI et al. Am J Cardiol. 2003;91(suppl):30H-7.
Angiotensinogen
Angiotensin I
Angiotensin II
Renin
ACE
Aldosterone
(Adrenal/CV tissues)
 Activation sympathique
 Sécrétion de vasopressine
 Hypertrophie cellulaire
 Apoptose des myocytes
 Fibrose myocardique
 Vasoconstriction
coronaire
 Effet pro-arythmogène
 Rétention
hydro-sodée
 VC artériolaire
efférente
 Fibrose
glomérulaire et
interstitielle
 Vasoconstriction
 Hypertrophie des
CML
 Oxydation
cellulaire
 Diminution de la
fibrinolyse
AT1
L’enzyme de conversion est une enzyme
clé du système rénine-angiotensine
McFarlane SI et al. Am J Cardiol. 2003;91(suppl):30H-7.
Angiotensinogen
Angiotensin I
Angiotensin II
Renin
ACE
Aldosterone
(Adrenal/CV tissues)
Stroke HF
Kidney
failure
BP
AT1
IDR
IEC
ARAII
Effet sur les organes cibles
Qu’ont les IEC de plus ? (1)
Qu’ont les IEC de plus ? (2)
Qu’ont les IEC en plus ?
Pour une baisse de 10/5 mmHg de PAS/PAD, il existe une
prévention de l’insuffisance cardiaque de 46%, de l’AVC de
37%, de la cardiopathie ischémique de 22%, de la mortalité
cardiovasculaire de 20% et de la mortalité totale de 12%
J Hypertens, 2015;33:195-211
Complication Anti-hypertenseur
Insuffisance cardiaque BSRA, diurétique
AVC BSRA, Inhibiteur calcique,
diurétique
Cardiopathie ischémique IEC ++
IEC ARA2
Baisse de la PA
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la famille aussi…
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HTA
Rein
CerveauDiabète
SCA
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End-stage
heart disease
Congestive
heart failure
Ventricular
dilation
Remodelling
Arrhythmia
and loss of
muscle
Stroke
Myocardial
infarction
Coronary
thrombosis
Myocardial
ischemia
CAD
Atherosclerosis
Endothelial
dysfunction
Hypertension
Cholesterol
Diabetes mellitus
Insulin resistance
Smoking
 Une pharmacocinétique
différente (structure chimique,
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systèmes tissulaires….)
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différent
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Tous les IEC se valent-ils ?
La réalité
IEC idéal
CH ou SH:
Une pharmacocinétique différente…
IEC idéal
CH ou SH:
Une pharmacocinétique différente…
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Ramipril
Une pharmacocinétique différente…
Captopril Fosinopril Enalapril Lisinopril Ramipril Perindopril Trandolapril
Bioavailability 60 36 60 6-60 70 66 70
FDA T/P ratio
(once daily)
60-70
(bid)
50-80 40-60
(10x2/j)
30-70 50-63 75-100 50-90
Tissue ACE
affinity
5 4 3 - 2 1 -
T-max (h) 1-2 4 2-8 6-8 3 3-6 4-10
Duration of
HT effects (h)
6-10 24 <24 - 24 24 24
Terminal
1/2 life (h)
2 12 30-35 6-8 >50 30-120 10
Inhibition of
plasma ACE
60%
at 4 h
80-100% max
2-8 h
80% 80-100% 80-100% 80%
Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors: the advance continue ed: Third edition. Authors’publishing house. 1999.
Ferrari R. Exp Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.
Agir sur
5 axes
HTA
Rein
CerveauDiabète
SCA
IC
The Heart Outcomes Prevention
Evaluation (HOPE)
 9297 patients à haut risque CV, répartis au hasard pour
recevoir le ramipril (10 mg par jour) ou un placebo pendant
une durée moyenne de 5 ans.
 Le critère principal était un composite de IDM, AVC ou de
décès de causes CV.
 Les critères secondaires étaient les décès de toute cause, la
nécessité d'une revascularisation, hospitalisation pour angor
instable ou une insuffisance cardiaque, et des complications
liées au diabète.
N Engl J Med, January 20, 2000
Primary Endpoint Results
14,1
6,1
9,9
3,4
4,3
10,4
17,7
8,1
12,2
4,9 4,1
12,2
0
5
10
15
20
25
%withanevent
Ramipril
Placebo
MI/Stroke/
CV Death
CV Death MI Stroke Total
Mortality
22% Risk Reduction
p<0.001
25% Risk Reduction
p<0.001
20% Risk Reduction
p=<0.001
31% RR
p=<0.001
16% Risk
Reduction
p=0.006
Non CV Death
0% RR
p=0.78
N Engl J Med, January 20, 2000
Agir sur
5 axes
HTA
Rein
CerveauDiabète
SCA
IC
Micro-HOPE
Agir sur
5 axes
HTA
Rein
CerveauDiabète
SCA
IC
ESC et ESH
v
v
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14,1
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9,9
3,4
4,3
10,4
17,7
8,1
12,2
4,9 4,1
12,2
0
5
10
15
20
25
%withanevent
Ramipril
Placebo
MI/Stroke/
CV Death
CV Death MI Stroke Total
Mortality
22% Risk Reduction
p<0.001
25% Risk Reduction
p<0.001
20% Risk Reduction
p=<0.001
31% Risk Reduction
p=<0.001
16% Risk
Reduction
p=0.006
Non CV Death
0% Risk Reduction
p=0.78
Efficacité « oui », mais sans
oublier…
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Une tolérance variable…
La toux : un effet indésirable est-il fréquemment
associé aux IEC ?
The American Journal of Medicine (2010),
198,130 patients
 IEC : classe pivot en cardiologie
 Il est indéniable que ces médicaments sont de
bons antihypertenseurs
 Mais ne pas oublier le rôle prépondérant du
SRAA dans le développement et l’évolution des
évènements cardiovasculaires
 Ainsi dans l’HTA : au-delà de la baisse
tensionnelle, penser surtout à la réduction du
risque cardio-vasculaire
 Ce n’est pas toutes les molécules qui ont la
capacité de le faire…
IEC
RAMIPRIL
PERINDOPRIL
CAPTOPRIL
TRANDOLAPRIL
ENALAPRIL
FISINOPRIL
BENAZIPRIL
Traitement de l'hypertension
Prévention cardiovasculaire :
réduction de la morbidité et de la
mortalité cardiovasculaires chez les
patients chez les patients présentant
une maladie cardiovasculaire
athérothrombotique manifeste
Traitement de la néphropathie
Traitement de l'insuffisance cardiaque
symptomatique
Prévention secondaire à la suite d'un
infarctus aigu du myocarde : réduction
de la mortalité à la phase aiguë de
l'infarctus du myocarde chez les patients
ayant des signes cliniques d'insuffisance
cardiaque, en débutant dans un délai
supérieur à 48 heures après l'infarctus.
Mise à jour : 07 Novembre 2015
J Mal Vasc. 2012;37:295-9
50 %
 Les 3 essences pour aboutir à quelque
chose de valable sont:
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Hta et risque cardio vasculaire les évidences cliniques en 2017

  • 1. HTA et risque cardio vasculaire: Les évidences cliniques en 2017 Pr Ag Majed Hassine Sfax, le 18 Novembre 2017
  • 2. HTA: Un constat interpellant Mise au point 1
  • 3. Adapted from Ezzati et al. Lancet. 2002;360:1347-1604. HTA: Première cause de mortalité dans le monde
  • 4.
  • 5. Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13 PA et risque cardio-vasculaire : une relation sans seuil Risque de morbi/mortalité CVX 0 2 4 8 115/75 135/85 155/95 175/105 6 TA Systolique/Diastolique (mmHg) *Individuals aged 40–69 years 2X risque 4X risque 8X risque 1X risque
  • 7.
  • 8.
  • 9.
  • 11.
  • 12. Quand et Pour Qui ?
  • 14. CHIFFRES CNAM Travail sur plus de 450.000 patients ayant une APCI 05
  • 15. Hommes Femmes Total Dist Tunis 33.8 35.0 34.4 NE 24.3 27.6 25.9 NO 20.9 29.3 25.3 CE 32.4 32.1 32.2 CO 25.2 28.7 27.0 SE 27.6 38.3 33.0 SO 25.9 30.9 28.5 Prévalence de l’hypertension artérielle en Tunisie en 2015 (%) Seulement 24 % des patients traités sont bien équilibrés
  • 16. Enquête FLAHS 2015Ontario Survey on the Prevalence and Control of Hypertension 2015 Canada France 55% 25% 17% 13% Bien loin d’un référentiel mondial
  • 20. PRESCRIPTION 2010-2015 Quelle est la famille la plus prescrite?
  • 21. 57% 23% 19% 3% 1% BSRA IC BB Centraux Aldactone Les BSRA en tête de prescription
  • 22. Les bénéfices du traitement de l’hypertension par les antihypertenseurs sont démontrés avec les BSRA Pourquoi les BRRA en première position ? BMJ 2009;338;b1665; Bénéfice relatif pour la prévention d’une maladie coronaire et d’un AVC pour une baisse de 10 mm Hg de la PAS ou de 5 mm Hg de la PAD -22% -41% BMJ 2009;338;b1665;
  • 24. ESC 2013 Les BSRA sont incontournables ++
  • 26. HTA en 2017: Qu’est-ce qui demeure important? Mise au point 2
  • 27. Il faut connaître les seuils de PA et atteindre les cibles
  • 28. pourrait bien changer une nouvelle fois les pratiques…. 9300 patients hypertendus avec au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire ou une insuffisance rénale
  • 29. Les paradoxes d’aujourd’hui sont les préjugés de demain… 9300 patients PAS d'au plus 120 mmHg diminution de 30 % du risque composite baisse de 25% de la mortalité toutes causes Inférieures ou égales à 140 mmHg essai a été arrêté prématurément
  • 30. Continuer le marathon, ou plutôt faire un SPRINT
  • 31. Les plus enthousiastes d’entre vous diront que l’abaissement de la PA de nos patients à 120 mmHg (moyennant la prise de 3 médicaments par jour pendant plus de 3 ans) pourrait réduire le risque d'événements cardiovasculaires de 25% et augmenter le risque d'effets indésirables à seulement de 2,5% à 4,7%...
  • 32. ou vous allez froncer les sourcils, en mentionnant que l’abaissement de la PA à 120 mmHg permettra de réduire la mortalité de moins de 1% par an, tout en augmentant le risque d'hypotension, syncope et insuffisance rénale aiguë, dyskalémie chez prés de 38%.
  • 34. HTA: Tenir compte du RCV ++ Mise au point 3
  • 36. Variation circadienne de la pression artérielle Kario and al. Morning Surge in Blood Pressure as a Predictor of Silent and Clinical Cerebrovascular Disease in Elderly Hypertensives. Circulation. 2003;107:1401-1406
  • 37. Le chronorisque William J. Elliott. Cyclic and Circadian Variations in Cardiovascular Events, AJH 2001; 14:291S–295S IDM Mort subite % AVC
  • 38. La potion magique Contrôle tensionnel Tolérance du traitement Prévention des complications « Les objectifs de la réussite »
  • 39. Médicament: La molécule providentielle Faire du Sur-Mesure ! - Prise unique - Couverture 24h - Absence de variabilité tensionnelle
  • 40.
  • 41.
  • 44.
  • 45. vv vv
  • 46. Réduction similaire de la PA à la MAPA P= NS R T
  • 47. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Irbesartan Olmesartan Valsartan Losartan Telmisartan Enalapril Benazepril Ramipril Lisinopril Fosinopril Acertil T/Pratio (%) 1. Physicians Desk Reference. NJ: Medical Economics Company; 2008. 2. Diamant H and Vincent HH. Lisinopril versus enalapril: evaluation of trough:peak ratio by ambulatory blood pressure monitoring. Importance of trough/peak ratio > 75% 75% Ramipril Acetril Perindorpil
  • 49. Les bénéfices du traitement de l’hypertension par les antihypertenseurs ne sont pas forcément démontrés avec toutes les classes… Le risque CV !! Ce que nous apprends les grandes études…
  • 51. JAMA Intern Med. Published online March 31, 2014 ACE reduced -13% all-cause mortality, CV mortality, and major CV events in patients with DM evaluate the effects of ACEIs and ARBs on all-cause mortality, CV deaths, and major CV events in patients with DM.
  • 52. JAMA Intern Med. Published online March 31, 2014 ARB : NS
  • 53. Patients with hypertension (blood pressure 160-200/ 95-115 mm Hg) and left ventricular hypertrophy Atenolol Beta-blocker Dose titrated to BP <140/90 mm Hg (n=4,588) Losartan Angiotensin II antagonist Dose titrated to BP <140/90 mm Hg (n=4,605) Followed for >4 years - Mean follow-up 4.8 years Cardiovascular death, MI, stroke LIFE: Study Design
  • 55.
  • 56.
  • 58.
  • 59. Bertrand M, Mourad JJ, Fox K. Eur Heart J. 2011;Vol.32 (Abstract Supplement):13. Les IEC sont plus efficaces pour sauver des vies IEC Réduction de la Mortalité 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 Lisinopril Trandolapril Enalapril/Imidapril/ Lisinopril Ramipril Global −6% IEC Meilleur Control Meilleur Sartans Réduction de la Mortalité 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 ARA2 meilleur Control meilleur NS NS NS NS NS NS NSGlobal Telmisartan Eprosartan Valsartan Candesartan Irbesartan Losartan Impact du traitement anti-hypertenseur sur la réduction de la mortalité
  • 60. • « Puisque cette différence de mortalité toutes causes confondues n'est expliquée ni par le niveau de risque des patients, ni par leur âge ou leur pression artérielle, ni par la durée des études, notre hypothèse est qu'elle est liée à un effet spécifique des traitements actifs utilisés dans ces essais » le Professeur Michel Bertrand
  • 61. SRAA McFarlane SI et al. Am J Cardiol. 2003;91(suppl):30H-7. Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Renin ACE Aldosterone (Adrenal/CV tissues)  Activation sympathique  Sécrétion de vasopressine  Hypertrophie cellulaire  Apoptose des myocytes  Fibrose myocardique  Vasoconstriction coronaire  Effet pro-arythmogène  Rétention hydro-sodée  VC artériolaire efférente  Fibrose glomérulaire et interstitielle  Vasoconstriction  Hypertrophie des CML  Oxydation cellulaire  Diminution de la fibrinolyse AT1 L’enzyme de conversion est une enzyme clé du système rénine-angiotensine
  • 62. McFarlane SI et al. Am J Cardiol. 2003;91(suppl):30H-7. Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Renin ACE Aldosterone (Adrenal/CV tissues) Stroke HF Kidney failure BP AT1 IDR IEC ARAII Effet sur les organes cibles
  • 63. Qu’ont les IEC de plus ? (1)
  • 64.
  • 65. Qu’ont les IEC de plus ? (2)
  • 66.
  • 67. Qu’ont les IEC en plus ?
  • 68. Pour une baisse de 10/5 mmHg de PAS/PAD, il existe une prévention de l’insuffisance cardiaque de 46%, de l’AVC de 37%, de la cardiopathie ischémique de 22%, de la mortalité cardiovasculaire de 20% et de la mortalité totale de 12%
  • 69. J Hypertens, 2015;33:195-211 Complication Anti-hypertenseur Insuffisance cardiaque BSRA, diurétique AVC BSRA, Inhibiteur calcique, diurétique Cardiopathie ischémique IEC ++
  • 70. IEC ARA2 Baisse de la PA Réduction des AVC Prévention/Réduction des évènements rénaux Réduction des IDM Réduction de la mortalité CV Réduction de la mortalité totale
  • 71.
  • 72. La classe est importante, mais la famille aussi… Mise au point 4
  • 73. Agir sur 5 axes HTA Rein CerveauDiabète SCA IC End-stage heart disease Congestive heart failure Ventricular dilation Remodelling Arrhythmia and loss of muscle Stroke Myocardial infarction Coronary thrombosis Myocardial ischemia CAD Atherosclerosis Endothelial dysfunction Hypertension Cholesterol Diabetes mellitus Insulin resistance Smoking
  • 74.  Une pharmacocinétique différente (structure chimique, biodisponibilité, affinité pour les systèmes tissulaires….)  Une efficacité inégale  Un spectre d’action différent  Une AMM différente  Une tolérance variable Tous les IEC se valent-ils ? La réalité
  • 75.
  • 76. IEC idéal CH ou SH: Une pharmacocinétique différente…
  • 77. IEC idéal CH ou SH: Une pharmacocinétique différente… Une longue durée d’action Prise unique Moins d’hypotension orthostatique Ramipril Ramipril
  • 79. Captopril Fosinopril Enalapril Lisinopril Ramipril Perindopril Trandolapril Bioavailability 60 36 60 6-60 70 66 70 FDA T/P ratio (once daily) 60-70 (bid) 50-80 40-60 (10x2/j) 30-70 50-63 75-100 50-90 Tissue ACE affinity 5 4 3 - 2 1 - T-max (h) 1-2 4 2-8 6-8 3 3-6 4-10 Duration of HT effects (h) 6-10 24 <24 - 24 24 24 Terminal 1/2 life (h) 2 12 30-35 6-8 >50 30-120 10 Inhibition of plasma ACE 60% at 4 h 80-100% max 2-8 h 80% 80-100% 80-100% 80% Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors: the advance continue ed: Third edition. Authors’publishing house. 1999. Ferrari R. Exp Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.
  • 81. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)  9297 patients à haut risque CV, répartis au hasard pour recevoir le ramipril (10 mg par jour) ou un placebo pendant une durée moyenne de 5 ans.  Le critère principal était un composite de IDM, AVC ou de décès de causes CV.  Les critères secondaires étaient les décès de toute cause, la nécessité d'une revascularisation, hospitalisation pour angor instable ou une insuffisance cardiaque, et des complications liées au diabète. N Engl J Med, January 20, 2000
  • 82. Primary Endpoint Results 14,1 6,1 9,9 3,4 4,3 10,4 17,7 8,1 12,2 4,9 4,1 12,2 0 5 10 15 20 25 %withanevent Ramipril Placebo MI/Stroke/ CV Death CV Death MI Stroke Total Mortality 22% Risk Reduction p<0.001 25% Risk Reduction p<0.001 20% Risk Reduction p=<0.001 31% RR p=<0.001 16% Risk Reduction p=0.006 Non CV Death 0% RR p=0.78 N Engl J Med, January 20, 2000
  • 87. Primary Endpoint Results 14,1 6,1 9,9 3,4 4,3 10,4 17,7 8,1 12,2 4,9 4,1 12,2 0 5 10 15 20 25 %withanevent Ramipril Placebo MI/Stroke/ CV Death CV Death MI Stroke Total Mortality 22% Risk Reduction p<0.001 25% Risk Reduction p<0.001 20% Risk Reduction p=<0.001 31% Risk Reduction p=<0.001 16% Risk Reduction p=0.006 Non CV Death 0% Risk Reduction p=0.78
  • 88.
  • 89. Efficacité « oui », mais sans oublier… Mise au point 5
  • 91. La toux : un effet indésirable est-il fréquemment associé aux IEC ? The American Journal of Medicine (2010), 198,130 patients
  • 92.
  • 93.
  • 94.  IEC : classe pivot en cardiologie  Il est indéniable que ces médicaments sont de bons antihypertenseurs  Mais ne pas oublier le rôle prépondérant du SRAA dans le développement et l’évolution des évènements cardiovasculaires  Ainsi dans l’HTA : au-delà de la baisse tensionnelle, penser surtout à la réduction du risque cardio-vasculaire  Ce n’est pas toutes les molécules qui ont la capacité de le faire… IEC
  • 95.
  • 96. RAMIPRIL PERINDOPRIL CAPTOPRIL TRANDOLAPRIL ENALAPRIL FISINOPRIL BENAZIPRIL Traitement de l'hypertension Prévention cardiovasculaire : réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire athérothrombotique manifeste Traitement de la néphropathie Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique Prévention secondaire à la suite d'un infarctus aigu du myocarde : réduction de la mortalité à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde chez les patients ayant des signes cliniques d'insuffisance cardiaque, en débutant dans un délai supérieur à 48 heures après l'infarctus. Mise à jour : 07 Novembre 2015
  • 97. J Mal Vasc. 2012;37:295-9 50 %
  • 98.  Les 3 essences pour aboutir à quelque chose de valable sont: 1) Beaucoup de travail 2) De la persévérance 3) Et du bon sens… Thomas Edison Et pour cela… Pionnier de l'électricité
  • 99. Merci pour votre attention Des questions ?