Prise en charge de la dyslipémie. Actualités: Controverses sur les Statines

1. Le suivi du patient à haut risque CV
Prise en charge de la dyslipémie
Dr Pierre Troisfontaines
Cardiologue

2. Dr Pierre Troisfontaines
• Cardiologue au C.H.R. de la Citadelle (Liège)
• Cardiologue au Centre Cardio-vasculaire Piercot
• Responsable du Centre de l’Insuffisance cardiaque du CHR
• Membre de la Société Belge de Cardiologie.
• Président du Belgian Working Group on Heart Failure and
Cardiac Function.
• Membre de la Heart Failure Association (HFA-ESC).
• Vice-président de l’ASBL, « Mon Cœur Entre Parenthèses ».

3. MALADIES CARDIO-
VASCULAIRES
1e cause de mortalité en
Belgique et dans le monde
(OMS Europe).
17,5 millions de morts en 2012
soit 31% de la mortalité
mondiale totale,
Poste le plus important de
consommation de soins et de
biens médicaux.
11,5 % des hospitalisations.
Augmentation de la prévalence
en raison du vieillissement de
la population et des
modifications des facteurs de
risque
Modification des facteurs de
risque : augmentation de
l’incidence de l’obésité et du
diabète et augmentation du
tabagisme féminin
INTRODUCTION

5. 2016 European Guidelines on
cardiovascular disease prevention in
clinical practice
The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and
Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice
(constituted by representatives of 10 societies and by invited experts)
Developed with the special contribution of the European Association for
Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR)
European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw106, online May 2016
European Society of Cardiology (ESC), European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR), European
Society of Hypertension (ESH), International Society of Behavioral Medicine (ISBM), European Heart Network (EHN), European
Association for the Study of Diabetes (EASD), European Atherosclerosis Society (EAS), International Diabetes Federation
Europe (IDF-Europe), European Society of General Practice/Family Medicine (ESGP/FMI/Wonca), European Stroke Initiative
(EUSI), International Federation of Sports Medicine
Guidance for Cholesterol
management

6. Risk categories
ACS, acute coronary syndrome; AMI, acute myocardial infarction; BP, blood pressure; CKD, chronic kidney disease; DM, diabetes mellitus; GFR,
glomerular filtration rate; PAD, peripheral artery disease; SCORE, systematic coronary risk estimation; TIA, transient ischaemic attack.
European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw106, online May 2016

7. Risk factor goals and targets for important
CV risk factors
European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw106, online May 2016
CV, cardiovascular; HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low
density lipoprotein cholesterol; PA, physical activity; BMI, body mass index;

8. Recommendations for lipid-lowering therapy in patients
with acute coronary syndrome and patients undergoing
percutaneous coronary intervention
ACS = acute coronary syndrome; LDL-C = low-density lipoprotein-cholesterol; NSTE-ACS = non-
ST elevation acute coronary syndrome; PCI= percutaneous coronary intervention;
PCSK9 = proprotein convertase subtilisin/kexin type 9.
a Class of recommendation.
b Level of evidence.
2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias, Atherosclerosis (2016)
Piepoli Prevention ESC Guidelines Eur Heart J 2016
. Catapano Dyslipidemia ESC Guidelines. Eur Heart J, 2016

9. What do the ESC guidelines say about prescription of LLT
at the acute phase of ACS?

10. Discharge and one year statins post MI
FAST-MI 2005-2010 data
At discharge: 16% without statins, 13% never treated and 3% stopped
At one year: 17% without statins, but 1/3 of patients discharged without statins
are treated and 10% discharged under statins have stopped
Schiele et al FAST-MI 2005+2010, présenté ESC 2016

11. EUROASPIRE IV:
LDL-C < 70 mg/dl in patients on lipid lowering medication

12. Adapté d’après Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21.
Pravastatine
Prévention
secondaire
Prévention
primaire
Simvastatine
Lovastatine
Atorvastatine
0
5
10
15
20
25
Patientsavec1événementCV(%)
Preuves du bénéfice d’une réduction du LDL
StatineASCOT AFCAPS
WOSCOPS
CARE LIPID
4S
HPS
HPS
CARDS
TNT
IDEAL
Placebo/
Comparateur
TNT
WOSCOPS
LIPID
4S
CARE
AFCAPS
ASCOT
HPS
HPS
CARDS
IDEAL
21070 110 130 150 170 19090
LDL-C (mg/dL)
Plus le LDL-C est bas
Plus le risque CV est réduit

13. The importance of LDL-C lowering: CTT

14. 1. Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149-1158.
2. IDEAL subanalysis. Pedersen, Olsson, Cater et al. Presented at World Congress of Cardiology 2006
3. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
LDL-C de base
LDL-C en fin
d’étude
mg/dL
SPARCL6
80 mg
TNT5
80 mg
CARDS4
10 mg
TNT3
80 mg
IDEAL2
80 mg
ASCOT-LLA1
10 mg
133 mg/dl160 mg/dl118 mg/dl98 mg/dl130 mg/dl133 mg/dl
77 mg/dl 73 mg/dl82 mg/dl77 mg/dl80 mg/dl90 mg/dl
4. Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.
5. Shepherd J et al. Diabetes Care. 2006;29:1220-1226.
6. The SPARCL Investigators N Engl J Med. 2006;355:549-559.
Critère
d’évaluation
primaire
Mortalité
coronarienne et
IM non fatal
- 36% - 25%
Evénements
CV majeurs
- 34% - 22% - 37%
Evénements
CV majeurs
Evénements
CV majeurs
AVC fatal ou
non fatal
- 16%
Evénements
coronariens majeurs
Bénéfices substantiels sur un large spectre de
patients avec différents risques CV traités par
atorvastatine
Hypertendus à
haut risque CV
sans antécédent
Patients en SCA
Patients avec
maladies
coronaires stables
Diabétiques sans
antécédents CV
Diabétiques avec
antécédents CV
Patients avec
antécédents
d’AVC/AIT

15. 15
1. Jones PH et al. Am J Cardiol. 2003;92:152–160. 2. SmPC Zocor (simvastatin), 06/2015
STELLAR: LDL-C Reductions With Statin
Monotherapy1
A 6-week, parallel-group, open-label, randomized, multicenter study comparing LDL-reducing efficacy of
rosuvastatin vs atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across the dose ranges in adults with
hypercholesterolemia (n=2,431; per dose group, n=156–167), after dietary lead-in.
MeanchangeinLDL-C
fromuntreatedbaseline,%
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
–55
–45
–35
–25
–15
–5
–28%
–37%
–7%
–6%
–6%
–3%
–5%
–4%
–3%
Atorvastatin RosuvastatinbSimvastatina
–20%
–4%
–6%
Pravastatin
–46%

16. –53
–37
–42
–45
–54
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Ezetimibe/atorvastatin Atorvastatin
Ballantyne 2003: Ezetimibe/Atorvastatin 10/10 mg
Provided Significantly Greater LDL-C Reduction Compared
With Atorvastatin 10, 20, and 40 mg1
Mean baseline LDL-C was 182 mg/dL (~4.7 mmol/L) for ezetimibe/atorvastatin arms (n=255) and
181 mg/dL (~4.7 mmol/L) for atorvastatin arms (n=248).
Adapted with permission from Ballantyne CM et al.1
LDL=low-density lipoprotein.
MeanPercentChangeinLDL-C
(Calculated)FromBaseline
P<0.01
1. Ballantyne CM et al. Circulation. 2003;107:2409–2415.

17. Ezetimibe/atorvastatin 10/40 mg
(n=277)
Atorvastatin 80 mg
(n=279)
74%
32%
Mean Statin-Treated
Baseline LDL-C: 89 mg/dL (~2.3 mmol/L)
Mean Statin-Treated
Baseline LDL-C: 90 mg/dL (~2.3 mmol/L)
P<0.001
The mean decrease in LDL-C from statin-treated baseline was 27% with ezetimibe/atorvastatin 10/40 mg
compared with 11% with atorvastatin 80 mg; P<0.001.
LDL=low-density lipoprotein.
1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:1495–1501.
EZ-PATH: More Than Twice as Many Patients Reached LDL-C
<70 mg/dL With Ezetimibe/ Atorvastatin 10/40 mg vs Doubling
Atorvastatin Dose to 80 mg1
Patients Reaching LDL-C <70 mg/dL (~1.8 mmol/L) at 6 weeks,
as a Result of Greater LDL-C Reduction

18. IMPROVE IT : IMProved Reduction of Outcomes
Vytorin Efficacy International Trial
AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé
Patients stables post SCA ≤ 10 jours :
LDL-C 50–125*mg/dL (ou 50–100**mg/dL si traitement hypolipémiant antérieur)
Tt médical standard & Tt interventionnel
Ezetimibe / Simvastatine
10 / 40 mg
Simvastatine
40 mg
Visite de suivi à J30, puis tous les 4 mois
Durée : suivi minimum 2 ans ½ (au moins 5250 événements)
Critère principal :décès CV, IDM, hospitalisation pour angor instable,
Revascularisation coronarienne (≥ 30 j après randomisation) ou AVC
n = 18 144
Titrage jusqu’à
Simva 80 mg
si LDL-C >79
*3,2 mM
**2,6 mM
Puissance de 90 % pour
Détecter une différence ~9 %
Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

19. Caractéristiques patients à l’inclusion
AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé
40
50
60
70
80
90
100
QE R 1 4 8 12 16 24 36 48 60 72 84 96
LDL-Cmoyen(mg/dl)
Mois depuis la randomisation
Simvastatine
(n = 9 077)[%]
EZ/Simva
(n = 9 067)[%]
Age (années) 64 64
Femmes 24 25
Diabétiques 27 27
ATCDd’IDM avant SCA index 21 21
STEMI / NSTEMI / angor instable 29 / 47 / 24 29 / 47 / 24
Délai post SCA –randomisation en jours (IQR) 5 (3, 8) 5 (3, 8)
Cath / angioplastie pour SCA 88 / 70 88 / 70
Traitement hypolipémiant antérieur (%) 35 36
LDL-C (mg/dL) (IQR) 95 (79, 110) 95 (79,110)
Moyenneà 1 an LDL-C TC TG HDL CRP us
Simva 69,9 145,1 137,1 48,1 3,8
EZ/Simva 53,2 125,8 120,4 48,7 3,3
Δ en mg/dl -16,7 -19,3 -16,7 +0,6 -0,5
Différence moyenne
69,5 vs 53,7 mg/dl
Simvastatine
Ezetimibe/
simvastatine
Évolution du LDL-C et du bilan lipidique

20. 0
10
20
30
40
0 1 2 3 4 5 6 7
Eventrate(%)
Années depuis la randomisation
IMPROVE IT
Critère principal – ITT
AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé
Simva – 34,7 %
2 742 événements
EZ/Simva – 32,7 %
2 572 événements
NNT = 50
HR = 0,936 ;
IC95 : 0,887-0,988 ;
p = 0,016
• Décès CV, IDM, réhospitalisation pour angor instable,
revascularisation coronarienne (≥ 30 jours) ou AVC
Réduction du risque de 6,4 %

21. Total Primary Endpoint Events
Total
N=9545
Sabina A. Murphy ACC 2015

22. Total Primary Endpoint Events
#Events
Ezetimibe
Simvastatin
Simvastatin
Alone
4562
4983
Total Events
RR 0.91
P=0.007
Additional
Events
RR 0.88
(0.79-0.98)
1st Event
HR 0.936
P=0.016
-421
-251
-170
ACC 2015

24. Algorithme du traitement des dyslipidémies en
prévention cardiovasculaire
O. S. Descamps; Louvain Medical

26. En conclusion:
 Evaluer le risque cardio-vasculaire global du patient.
 Impliquer le patient dans la démarche thérapeutique
 Définir la valeur cible du LDL-C et le pourcentage de
réduction nécessaire.
 Choisir la statine qui permettra cette réduction
 Augmenter les doses de statine jusqu’à obtention du
résultat (recommandation de classe IA)
 Si les statines sont insuffisantes, associer à d’autres
médicaments. (recommandation de classe IIb C )
 De nouvelles molécules apparaissent également comme
les inhibiteurs des PCSK9.

27. Actualités:
Controverses sur les Statines

28. Aujourd'hui, l'étude du professeur Nicholas Moore de
l'Université de Bordeaux, spécialisé en cardiologie et en
pharmacologie, avance que cet ouvrage aurait fait
10.000 morts en France, et 2000 morts en Belgique.
Les professeurs Philippe Even et Bernard Debré interdits d'exercer la médecine
pendant un an. Chambre disciplinaire de l'ordre des médecins d'Ile-de-France
En 2011 et 2012, le taux d'arrêt de la statine était de 8,5%
des patients traités avec ce médicament.
En 2013, de 11,9% soit 40% d'augmentation. Les auteurs
de l'étude estiment à 13% la hausse de mortalité dans le
groupe à risque intermédiaire, le plus nombreux.
De là, ils extrapolent à toute la population française pour
arriver à une mortalité supplémentaire de 10 000.
RTBF – Le Soir Août 2016

31. Sune Fallgaard Nielsen SF, et al. Eur Heart J. 2016;37:908-916
Negative statin-related news stories
decrease statin persistence and
increase myocardial infarction and
cardiovascular mortality:
a nationwide
prospective cohort study

32. Le Conseil supérieur de la santé veut interdire
d’urgence la levure de riz rouge Le Soir - Frédéric Soumois
• C’est aussi une statine !
• Ces produits s’apparentent donc à des médicaments avec le risque d’interaction,
d’effets indésirables (myalgie) et de mauvais usage (chez la femme enceinte, le très
jeune enfant, en cas d’insuffisance hépatique ou rénale)
• Risque de cacher la véritable nature du produit (une statine), ce qui n’est pas éthique !
• Manque de preuves solides que la levure de riz rouge est efficace et bien toléré à long
terme
• Absence de standardisation entre les lots des préparations
• Grande variabilité de composition parmi les centaines de produits distribués
• Effets toxiques éventuels dus aux contaminants (dans certaines préparations) qui
apparaissent lors de la fermentation du riz et restent présents dans l’extrait, dont
notamment des mycotoxines potentiellement dangereuses pour les reins.
• Prise multiple (1 à 4/jour) et coût important (> 20 euros par mois, non remboursé)
Polémique, intolérance, non adhérence et autres contrariétés autour de la
prescription des statines ? Comment y faire face ?
Olivier S Descamps, Louvain med 2016; 135 (9): 600-608

33. Actualités:
Contrôles et évaluation des ES

34. Incidence de Bénéfices
 1000 cas en moins
d’évènement
cardiovasculaire
(prévention secondaire)
OU
 500 des cas en moins
d’évènement
cardiovasculaire
(prévention primaire)
Incidence d’inconvénients
 5 cas de myopathie (dont
un pourrait progresser vers
la rhabdomyolyse),
 50 à 100 cas de diabètes,
 5 à 10 une AVC
hémorragique.
Prévalences estimées des bénéfices et inconvénients de la prise d’une
statine (exemple atorvastatine 40 mg par jour)
par 10.000 patients pendant 5 ans
Collins R, et al. Lancet. 2016;388:2532-2561

36. Surveillance biologique des enzymes hépatiques et
musculaires.
O. S. Descamps; Louvain Med. 2012; 131 (4): 166-176

37. Rhabdomyolysis and Statins
• Very rare: 0.7 cases / 100,000 person-years
• Can also occur in absence of statin therapy
•Incidence for individual statins (AERS)
(1 reported case per number of prescriptions)
• Lovastatin 5.2 million
• Atorvastatin 23.4 million
• Pravastatin 27.1 million
• Simvastatin 8.3 million
• Cerivastatin 320,000
FDAAdverse Reporting System
• Rosuvastatin incidence similar to other statins
FDAAdvisory 2005
Statin dose-related incidence of rhabdomyolysis Compared to
Atorvastatin 10mg:
• 40 mg HR 3.8 (95% CI 2.3-6.6)
• 80mg HR 11.3 (95% CI 6.4-20.4)
Holbrook A et al. Can J Cardiol 2011; 27:146-51

38. CHECK-LIST for STATIN INTOLERANT PATIENT
Canadian Journal of Cardiology 2016

40. • Non-modifiable risk factors:
>80 years, female, low BMI, Asian descent
• Excess physical activity, alcohol or grapefruit juice
• Acute infection, hypothyroidism, impaired renal or hepatic
function, organ transplant recipient, trauma, HIV, diabetes
• Vitamin D deficiency
• History of CK elevation or unexplained muscle/joint/tendon
pain, myopathy while receiving another lipid-lowering therapy
• Inflammatory or inherited metabolic, neuromuscular/muscle
defects
• Polymorphisms in CYP450 isoenzymes or drug transporters
Risk factors for statin-associated muscle symptoms (SAMS)
Stroes EK et al. EAS/ESC Eur Heart J. 2015;36:1012-22.

41. Risk Factors for Statin-Induced Myopathy
Statin Dose and Pharmacodynamics
Statin dose
– Muscle-related side effects not related to lipid lowering potency
– Dose threshold generally above approved doses
– High vs low statin dose
• 7 RCT meta analysis N= 29,395
• No increase in myopathy
Properties of statin
• Bioavailabity
• Lipophilicity
• Potential for drug interactions
• CYP450 inhibitors
• Inhibition of glucuronidation (eg. gemfibrozil)
Josan K et al. CMAJ 2008; 178:576-84

43. Risk Factors for Statin-Induced Myopathy
Drug Interactions related to CYP Metabolism

44. • The only adverse events that have been reliably shown to be
caused by statin therapy are myopathy (defined as muscle
pain or weakness combined with large increases in creatine
kinase blood concentrations) and new-onset
diabetes mellitus, along with a probable increase in strokes
due to bleeding (ie, haemorrhagic strokes).
• Typically, treatment of 10 000 patients for 5 years with a
standard statin regimen (such as atorvastatin 40 mg daily)
would be expected to cause about 5 cases of myopathy, 50–
100 new cases of diabetes, and 5–10 haemorrhagic strokes.
Collins R, et al. Lancet. 2016;388:2532-2561
Recent review of statins’ benefit and safety

45. • Pre-treatment assessment
• Assess risk (e.g. elderly, prior muscle pains, FH of myopathy, renal
disease, DM, hypothyroidism)
• Consider exogenous factors (e.g. statin dose, alcohol use, drug-
drug
interactions, excessive grapefruit juice use)
• Measure baseline CK, ALT, TSH, creatinine
• Counseling
• Inform that statins are very well tolerated in most people
• Inform about muscular symptoms and when to discontinue
• Monitoring
• Check CK / ALT when monitoring lipid lowering efficacy
• At 6-8 weeks after starting or with dose increase and then every
6-12 m
• Avoid severe exercise for several days prior to testing
Prevention of Statin Intolerance

46. • More common than clinical trials suggest
• Probably more frequent at higher doses
• Important cause of poor adherence to treatment
• Prevent statin induced muscle adverse events
• Manage adverse events
• Use alternative statin
• Reduce frequency of statin
• Use non-statin agents as monotherapy or together with
reduced dose or frequency statin
Conclusions
Adverse Effects of Statin Treatment

47. Merci de votre attention
Yann Arthus-Bertrand
COEUR DE VOH EN 1990, Nouvelle-Calédonie