1. Séance 3. 1001 Facettes des statines (Groupe de travail 9 et 13)<br />Présidents : F.A. ALLAERT (Dijon) et JM.MOUTHON(Chatillon) – <br />Modérateurs : P. BOUILLY (Cergy) et M. MEYRIGNAC (Paris)<br />Quand et quelle statine choisir en prévention cardiovasculaire primaire et secondaire ?<br />Pr François-André Allaert<br />Chaire d’Evaluation des Allégations de Santé ESC Dijon<br />Comme l’indiquent les conclusions du rapport intitulé « Efficacité et efficience des hypolipémiants ».<br />Une analyse centrée sur les statines » issu du Service évaluation des médicaments de l’HAS en juillet 2010, le traitement par statines est efficace quel que soit le profil du patient.<br /> Son rapport coût/efficacité est jugé favorable en prévention secondaire, et en prévention primaire pour les patients à haut risque Risque CardioVasculaire (RCV). Toutes statines confondues, le traitement par statines diminue le risque de mortalité toutes causes de 10% et le risque d’événements cardiovasculaires de 15% à 23%, selon l’événement étudié.<br /> Sur le plan médico-économique, les études internationales convergent sur l’efficience des statines en prévention primaire des patients à haut risque CV et en prévention secondaire, quel que soit le contexte de soins étudié.<br /> Les quelques études analysant l’efficience des statines selon le niveau de RCV ne permettent pas de justifier la prescription d’une statine en prévention primaire pour les patients à faible RCV. Ces conclusions ont été suivies par le NICE dans ses récentes recommandations sur la place des statines dans la prévention cardiovasculaire. Le NICE recommande que le traitement par statines soit systématiquement instauré chez les patients ayant une maladie CV avérée (prévention secondaire). En revanche, le traitement par statine n’est instauré en prévention primaire, que chez les patients dont le risque de présenter un événement CV est supérieur à 20% sur 10 ans.<br />L’analyse de l’indicateur principal d’efficacité indique que les différentes statines ne se distinguent pas en termes d’effet sur la mortalité toutes causes. L’adjonction d’un second indicateur d’efficacité, permettant de prendre en compte la dimension de la morbidité, conduit à hiéarchiser les différentes statines entre elles. <br />Par contre, les statines ayant une efficacité différente sur le LDL-C, la prise en compte de ce critère dans la décision conduit à recommander, pour un patient en initiation de traitement, la statine la plus efficiente en fonction de la baisse de LDL-c recherchée lorsqu’un traitement est jugé nécessaire par le prescripteur, en tenant compte du niveau de risque cardio-vasculaire initial du patient.<br />Devant une élévation du LDL-Cholestérol, certaines statines sont à envisager en priorité dans le processus de prescription. La décision de prescription tiendra ensuite compte des particularités individuelles du patient.<br />► Pour les hypercholestérolémies faibles à modérées (moins de 40% de réduction de LDLc), la simvastatine générique est à privilégier, avec un dosage adapté au profil du patient défini par son niveau de RCV et sa valeur initiale de LDL-c (10mg, 20mg, 40mg). Certaines alternatives peuvent être envisagées.<br />- En cas de baisse faible du niveau de LDL-c (<20%) et si un traitement médicamenteux est jugé nécessaire en complément des RHD, la pravastatine 10mg est le choix le plus efficient.<br /> -En cas de baisse modérée du niveau de LDL-c (entre 30% et 40%), l’atorvastatine 10mg et la rosuvastatine 5 mg sont des alternatives de la simvastatine 40mg avec une efficacité biologique identique et un coût annuel relativement proche.<br />► Pour les hypercholestérolémies modérées à sévères (≥40% de réduction de LDL-c), seules la rosuvastatine et l’atorvastatine permettent d’atteindre la valeur cible.<br />Entre 40% et 50%, la rosuvastatine (10, 20 mg) est moins chère que l’atorvastatine (20mg, 40mg) pour une efficacité biologique comparable.<br />- Au-delà, l’atorvastatine 80mg est la seule molécule permettant de réduire le taux de LDL-c de plus de 50%.<br />La forme générique d’une molécule devrait être systématiquement prescrite quand elle existe.<br />Les statines en péri et post chirurgie vasculaire <br /> Y. LE MANACH (Paris)<br />Les effets indésirables des statines : diagnostic différentiel<br /> R.DARIOLI <br />Pr hon. UNIL Faculté de Biologie et de Médecine CH-1011 Lausanne, Suisse<br />Introduites en pratique en pratique clinique depuis plus de 20 ans, les statines (inhibiteurs de l’HMG-CoA-réductase) ont largement démontré leur efficacité, leur sécurité d’emploi dans la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires dans le cadre de nombreuses études d’intervention randomisées de type placebo-contrôle (RCT). De plus, l’évaluation de l’incidence des effets indésirables (EI) des statines repose également sur des études observationnelles. Ainsi, il est reconnu que les statines sont en général assez bien tolérées et la plupart des EI sont peu spécifiques, légers et transitoires. Plus des deux tiers des EI rapportés ont trait à une élévation des enzymes hépatiques (ASAT/ALAT) et des CK isolées ou associée à une atteinte musculaire sous forme de myalgies, de myopathie ou de rhabdomyolyse. Or les formes graves d’EI sont exceptionnelles. Selon une méta-analyse de 18 études RCT totalisant 36'046 patients traités par statine et 35'046 recevant le placebo, le taux d’EI totaux fut respectivement de 2.8% et de 2.3% (p = 0.008). Les taux d’EI musculaires furent de 0.88% et 0.72% (p = 0.001), alors que 1.69% et 1.39% montrèrent une élévation des ASAT/ALAT > 3x la norme [1]. Mais en pratique clinique le taux d’EI musculaire peut atteindre 5 à 10%.<br />En cas de survenue d’EI, un diagnostic différentiel s’impose dans chaque situation individuelle. Cette démarche a pour but de ne pas incriminer à tort la statine et d’éviter interrompre inutilement ce traitement chez un patient à risque cardiovasculaire. De plus, il s’agit aussi de ne pas méconnaître le diagnostic ni de retarder le traitement d’une affection engendrant soit une perturbation enzymatique musculaire ou hépatique, soit une symptomatologie de myalgie et/ou de faiblesse. <br />Dans le diagnostic différentiel d’une élévation des CK avec ou sans symptômes musculaires, entrent en considération l’activité physique soutenue ou une contusion ou autre lésion musculaire dans les heures précédentes, un état fébrile, une hypothyroïdie, un abus d’alcool, une maladie musculaire de type dégénératif, inflammatoire ou métabolique. Le signe le plus typique de la rhabdomyolyse se manifeste par l’apparition d’une couleur d’urine « bière brune » caractérisant la myoglobinurie, ce que le patient reconnaît aisément de lui-même. <br />Lors de symptômes musculaires isolés sans élévation des CK figurent des affections telles que la fibromyalgie, les myalgies et autres troubles musculo-squelettiques associés aux affections ostéo-articulaires dégénératives/inflammatoires ou de tension, l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs, ainsi que les maladies musculo-tendineuses. <br />Enfin, parmi les affections susceptibles d’élever les transaminases, c’est avant tout la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) qui entrent d’abord en ligne de compte. Le diagnostic différentiel inclut également les hépatites virales et autres, ainsi que l’hépatite et la cirrhose hépatique éthyliques. En l’état actuel des connaissances, les mécanismes physiopathologiques conduisant à une myopathie ou à une hépatopathies demeurent non élucidés. En revanche, il existe des facteurs de risque de myopathie associés au traitement de statines qui sont liés aux patients (p. ex. l’âge avancé, le sexe féminin, l’hypothyroïdie, les maladies multisytémiques avec atteinte rénale et hépatique, ou le diabète). Parmi les facteurs de risque liés au traitement, figurent en particulier les interactions médicamenteuses avec les agents ayant des propriétés d’inhibiteurs de l’isoforme 3A4 des Cytochromes P450, les hautes doses de statine ou la combinaison statine-gemfibrozil. <br />En bref, l’interruption du traitement de statine s’impose en cas de rhabdomyolyse, de myopathie avec CK > 10x la norme et de douleurs musculaires non tolérables associées à une élévation des CK comprise entre 3 et 10x la norme. Des investigations neurologiques sont nécessaires en cas de persistance des plaintes et/ou des anomalies biologiques. En cas de retour à la normale, considérer une reprise du traitement avec une autre statine, ou éventuellement avec un autre agent hypolipémiant, ou avec une combinaison statine à faible dose et un autre agent. Une stéatose ou stéato-hépatite, voire même une hépatite chronique ne constituent pas une contrindication à un traitement de statine. Par contre, c’est bien le cas pour une cholestase marquée, une hépatite aiguë, une insuffisance hépatocellulaire aiguë et pour une cirrhose décompensée. <br />Référence: Silva M et al Statin-related adverse events: a meta-analysis. Clin Ther 2006; 32: 26-35.<br />Statines et maladie thromboembolique veineuse<br />Christine BIRON –ANDREANI <br /> Laboratoire d'hématologie, CHU Montpellier<br />Au début des années 2000, 2 études montrent une réduction significative du risque de MTEV lors de l'utilisation des statines: 50% de réduction dans la Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Grady</Author><Year>2000</Year><RecNum>6</RecNum><record><rec-number>6</rec-number><ref-type name=quot;
Journal Articlequot;
>17</ref-type><contributors><authors><author>Grady, D.</author><author>Wenger, N. K.</author><author>Herrington, D.</author><author>Khan, S.</author><author>Furberg, C.</author><author>Hunninghake, D.</author><author>Vittinghoff, E.</author><author>Hulley, S.</author></authors></contributors><titles><title>Postmenopausal hormone therapy increases risk for venous thromboembolic disease. The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study</title><secondary-title>Ann Intern Med</secondary-title></titles><periodical><full-title>Ann Intern Med</full-title></periodical><pages>689-96.</pages><volume>132</volume><number>9</number><keywords><keyword>0 (Drug Combinations)</keyword><keyword>0 (Estrogens, Conjugated (USP))</keyword><keyword>520-85-4 (Medroxyprogesterone)</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Coronary Disease/complications</keyword><keyword>Double-Blind Method</keyword><keyword>Drug Combinations</keyword><keyword>Estrogen Replacement Therapy/*adverse effects</keyword><keyword>Estrogens, Conjugated (USP)/*adverse effects</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Follow-Up Studies</keyword><keyword>Fractures, Bone/complications</keyword><keyword>Hospitalization</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Leg Injuries/complications</keyword><keyword>Medroxyprogesterone/*adverse effects</keyword><keyword>Multivariate Analysis</keyword><keyword>Neoplasms/complications</keyword><keyword>Proportional Hazards Models</keyword><keyword>Pulmonary Embolism/*etiology</keyword><keyword>Risk Factors</keyword><keyword>Surgical Procedures, Operative/adverse effects</keyword><keyword>Venous Thrombosis/*etiology</keyword></keywords><dates><year>2000</year><pub-dates><date>May 2</date></pub-dates></dates><isbn>0003-4819 (Print)</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>(Grady, et al 2000) analysant les données chez 2763 femmes ménopausées (âge moyen, 67ans) ayant une pathologie cardiovasculaire mais pas d'antécédent de MTEV, et 22% dans une étude de cohorte canadienne ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Ray</Author><Year>2001</Year><RecNum>9</RecNum><record><rec-number>9</rec-number><ref-type name=quot;
Journal Articlequot;
>17</ref-type><contributors><authors><author>Ray, J. G.</author><author>Mamdani, M.</author><author>Tsuyuki, R. T.</author><author>Anderson, D. R.</author><author>Yeo, E. L.</author><author>Laupacis, A.</author></authors></contributors><titles><title>Use of statins and the subsequent development of deep vein thrombosis</title><secondary-title>Arch Intern Med</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arch Intern Med</full-title></periodical><pages>1405-10.</pages><volume>161</volume><number>11</number><keywords><keyword>0 (Anticholesteremic Agents)</keyword><keyword>0 (Estrogens)</keyword><keyword>0 (Thyroid Hormones)</keyword><keyword>75330-75-5 (Lovastatin)</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Anticholesteremic Agents/*therapeutic use</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Estrogens/therapeutic use</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Lovastatin/*therapeutic use</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Multivariate Analysis</keyword><keyword>Retrospective Studies</keyword><keyword>Risk Factors</keyword><keyword>Thyroid Hormones/therapeutic use</keyword><keyword>Venous Thrombosis/*prevention &amp; control</keyword></keywords><dates><year>2001</year><pub-dates><date>Jun 11</date></pub-dates></dates><isbn>0003-9926 (Print)</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>(Ray, et al 2001) à partir des données des centres de santé des résidants (n=77993) de l'Ontario sur une période de 8 ans ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Ray</Author><Year>2001</Year><RecNum>9</RecNum><record><rec-number>9</rec-number><ref-type name=quot;
Journal Articlequot;
>17</ref-type><contributors><authors><author>Ray, J. G.</author><author>Mamdani, M.</author><author>Tsuyuki, R. T.</author><author>Anderson, D. R.</author><author>Yeo, E. L.</author><author>Laupacis, A.</author></authors></contributors><titles><title>Use of statins and the subsequent development of deep vein thrombosis</title><secondary-title>Arch Intern Med</secondary-title></titles><periodical><full-title>Arch Intern Med</full-title></periodical><pages>1405-10.</pages><volume>161</volume><number>11</number><keywords><keyword>0 (Anticholesteremic Agents)</keyword><keyword>0 (Estrogens)</keyword><keyword>0 (Thyroid Hormones)</keyword><keyword>75330-75-5 (Lovastatin)</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Anticholesteremic Agents/*therapeutic use</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Estrogens/therapeutic use</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Lovastatin/*therapeutic use</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Multivariate Analysis</keyword><keyword>Retrospective Studies</keyword><keyword>Risk Factors</keyword><keyword>Thyroid Hormones/therapeutic use</keyword><keyword>Venous Thrombosis/*prevention &amp; control</keyword></keywords><dates><year>2001</year><pub-dates><date>Jun 11</date></pub-dates></dates><isbn>0003-9926 (Print)</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>(Ray, et al 2001). <br />Quatre études cas-témoins, dont 2 publiées en 2009 dans le Journal of Thrombosis and Haemostasis, rapportent des résultats similaires avec des réductions de risque de 26 à 58% ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Sorensen</Author><Year>2009</Year><RecNum>10</RecNum><record><rec-number>10</rec-number><ref-type name='Journal Article'>17</ref-type><contributors><authors><author>Sorensen, H. T.</author><author>Horvath-Puho, E.</author><author>Sogaard, K. K.</author><author>Christensen, S.</author><author>Johnsen, S. P.</author><author>Thomsen, R. W.</author><author>Prandoni, P.</author><author>Baron, J. A.</author></authors></contributors><titles><title>Arterial cardiovascular events, statins, low-dose aspirin and subsequent risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study</title><secondary-title>J Thromb Haemost</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Thromb Haemost</full-title></periodical><pages>521-8. Epub 2009 Jan 13.</pages><volume>7</volume><number>4</number><dates><year>2009</year><pub-dates><date>Apr</date></pub-dates></dates><isbn>1538-7836 (Electronic)</isbn><urls></urls></record></Cite><Cite><Author>Ramcharan</Author><Year>2009</Year><RecNum>11</RecNum><record><rec-number>11</rec-number><ref-type name='Journal Article'>17</ref-type><contributors><authors><author>Ramcharan, A. S.</author><author>Van Stralen, K. J.</author><author>Snoep, J. D.</author><author>Mantel-Teeuwisse, A. K.</author><author>Rosendaal, F. R.</author><author>Doggen, C. J.</author></authors></contributors><titles><title>HMG-CoA reductase inhibitors, other lipid-lowering medication, antiplatelet therapy, and the risk of venous thrombosis</title><secondary-title>J Thromb Haemost</secondary-title></titles><periodical><full-title>J Thromb Haemost</full-title></periodical><pages>514-20. Epub 2008 Nov 24.</pages><volume>7</volume><number>4</number><dates><year>2009</year><pub-dates><date>Apr</date></pub-dates></dates><isbn>1538-7836 (Electronic)</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>(Ramcharan, et al 2009, Sorensen, et al 2009).<br />Cependant, 2 études observationnelles à partir des bases de données anglaises en 2000 et récemment en 2009 ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Smeeth</Author><Year>2009</Year><RecNum>12</RecNum><record><rec-number>12</rec-number><ref-type name=quot;
Journal Articlequot;
>17</ref-type><contributors><authors><author>Smeeth, L.</author><author>Douglas, I.</author><author>Hall, A. J.</author><author>Hubbard, R.</author><author>Evans, S.</author></authors></contributors><titles><title>Effect of statins on a wide range of health outcomes: a cohort study validated by comparison with randomized trials</title><secondary-title>Br J Clin Pharmacol</secondary-title></titles><periodical><full-title>Br J Clin Pharmacol</full-title></periodical><pages>99-109. Epub 2008 Nov 5.</pages><volume>67</volume><number>1</number><keywords><keyword>0 (Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors)</keyword><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Aged, 80 and over</keyword><keyword>Cohort Studies</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Great Britain/epidemiology</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors/*therapeutic use</keyword><keyword>Incidence</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Medical Records</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Multivariate Analysis</keyword><keyword>Myocardial Infarction/mortality</keyword><keyword>Outcome Assessment (Health Care)</keyword><keyword>Randomized Controlled Trials as Topic</keyword><keyword>Reproducibility of Results</keyword><keyword>Stroke/mortality</keyword><keyword>Vascular Diseases/*drug therapy/mortality</keyword></keywords><dates><year>2009</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>1365-2125 (Electronic)</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>(Smeeth, et al 2009) ne retrouvent pas d'association.<br />La seule étude randomisée abordant cette question est l'étude JUPITER pour Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin. On notera cependant que l'analyse des évènements thromboqtiues veineux est cependant l'objectif secondaire, l'objectif primaire étant d'évaluer l’efficacité de la rosuvastatine à la posologie de 20 mg par jour en prévention cardiovasculaire primaire chez des individus ayant un taux faible de LDL (< 130 mmol/L) et à risque élevé de maladie cardiovasculaire du à des taux élevés de CRP-us (CRP-ultra-sensible) (2.0 mg/L) et avec un taux de triglycéride inférieur à 5.6 mmol/L En avril 2009, les résultats concernant l'impact de la rosuvastatine sur la MTEV ont été publiés ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><Author>Glynn</Author><Year>2009</Year><RecNum>16</RecNum><record><rec-number>16</rec-number><ref-type name=quot;
Journal Articlequot;
>17</ref-type><contributors><authors><author>Glynn, R. J.</author><author>Danielson, E.</author><author>Fonseca, F. A.</author><author>Genest, J.</author><author>Gotto, A. M., Jr.</author><author>Kastelein, J. J.</author><author>Koenig, W.</author><author>Libby, P.</author><author>Lorenzatti, A. J.</author><author>MacFadyen, J. G.</author><author>Nordestgaard, B. G.</author><author>Shepherd, J.</author><author>Willerson, J. T.</author><author>Ridker, P. M.</author></authors></contributors><titles><title>A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism</title><secondary-title>N Engl J Med</secondary-title></titles><periodical><full-title>N Engl J Med</full-title></periodical><pages>1851-61. Epub 2009 Mar 29.</pages><volume>360</volume><number>18</number><keywords><keyword>0 (Cholesterol, LDL)</keyword><keyword>0 (Fluorobenzenes)</keyword><keyword>0 (Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors)</keyword><keyword>0 (Pyrimidines)</keyword><keyword>0 (Sulfonamides)</keyword><keyword>287714-41-4 (rosuvastatin)</keyword><keyword>9007-41-4 (C-Reactive Protein)</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>C-Reactive Protein/analysis</keyword><keyword>Cardiovascular Diseases/epidemiology/prevention &amp; control</keyword><keyword>Cholesterol, LDL/blood</keyword><keyword>Double-Blind Method</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Fluorobenzenes/adverse effects/*therapeutic use</keyword><keyword>Hemorrhage/chemically induced</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors/adverse effects/*therapeutic use</keyword><keyword>Incidence</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>Middle Aged</keyword><keyword>Pulmonary Embolism/prevention &amp; control</keyword><keyword>Pyrimidines/adverse effects/*therapeutic use</keyword><keyword>Risk</keyword><keyword>Sulfonamides/adverse effects/*therapeutic use</keyword><keyword>Venous Thromboembolism/epidemiology/*prevention &amp; control</keyword><keyword>Venous Thrombosis/prevention &amp; control</keyword></keywords><dates><year>2009</year><pub-dates><date>Apr 30</date></pub-dates></dates><isbn>1533-4406 (Electronic)</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>(Glynn, et al 2009). Parmi 17802 individus (consécutifs), un évènement thromboembolique veineux, embolie pulmonaire (EP) ou thrombose veineuse profonde (TVP) survient chez 94 patients, 34 dans le groupe statine et 60 dans le groupe placebo durant la période de suivi de 1.9 années (médiane) soit une incidence de 0.18 et 0.32 pour 100 patient-années dans les 2 groupes respectivement, (HR rosuvastatine, 0.57; IC 95%, 0.37 - 0.86; p=0.007); les taux d'EP sont 0.09 dans le groupe rosuvastatine et 0.12 dans le groupe placebo (HR, 0.77; IC 95%I, 0.41 - 1.45; p=0.42), alors que les taux de TVP sont de 0.09 et 0.20, respectivement (HR, 0.45; 95% CI, 0.25 to 0.79; p=0.004). cette absence de significativité sur le risque d'EP peut être due à une insuffisance de puissance (patients inclus n'ayant pas de facteurs de risque de MTEV, faible pourcentage de MTEV dans le groupe contrôle).<br />Récemment, 2 méta-analyses ont été publiées (Agarwal V, et al 2010) et (Squizzato A, et al 2010) concluant à une réduction du risque thrombotique veineux de 19 à 43%. Les auteurs soulignent cependant les limites de leurs méta-analyses notamment l'inclusion majoritairement d'études observationnelles et l'hérérogénéité des études.<br />Les statines pourraient aussi être intéressantes dans des contextes médicaux particuliers: une étude pilote chez 9 patients ayant un syndrome des antiphospholipides a montré la diminution des marquers de l'inflammation et thrombotiques sous 40 mg de fluvastatine après 30 jours de traitement (Jajorai P, et al, 2009). Une autre étude rapporte une miminution du risque de 67% dans une population d'individus atteints de cancer (Khemasuwan D, et al 2010).<br />D'autres études doivent donc être réalisées pour confirmer les données de JUPITER, pour déterminer s'il s'agit d'un effet de classe et si l'effet est dose dépendant. <br />Références bibliographiques<br /> ADDIN EN.REFLIST Agnelli G. & Becattini C. (2006) Venous thromboembolism and atherosclerosis: common denominators or different diseases? 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