L'étude RE-LY a comparé l'efficacité du dabigatran par rapport à la warfarine chez des patients atteints de fibrillation auriculaire et à risque thromboembolique. Les résultats ont montré que le dabigatran, en particulier à une posologie de 150 mg, réduit significativement le risque d'accidents vasculaires cérébraux et d'embolie systémique, tandis qu'il présente un risque d'hémorragies majeures plus faible que la warfarine. Bien que certaines préoccupations subsistent concernant des événements indésirables comme l'infarctus du myocarde, la tolérance du dabigatran semble globalement satisfaisante.

1. DABIGATRAN vs WARFARINE
chez les patients présentant une FA
Anna GALA - Christine BIRON-ANDRÉANI
Laboratoire d'Hématologie, CHU Montpellier
ARTICLE
La fibrillation auriculaire (FA), dont Il peut ainsi exister chez les cliniciens une
l'incidence est en constante augmentation, est certaine réticence à prescrire les AVK, et au
un facteur de risque indépendant de maladie final seuls 50% des patients qui en
thromboembolique et notamment d'AVC justifieraient en reçoivent.
(accident vasculaire cérébral) ischémique (1 Trouver une alternative aux AVK chez
AVC sur 6 est lié à une FA). Environ 25% des ces patients apparaît donc comme un objectif
sujets de plus de 65 ans en sont atteints, essentiel. Plusieurs molécules ont fait
pouvant ainsi souffrir d'une morbi-mortalité à récemment leur apparition sur le marché dans
prendre en considération. ce but. Le tableau 1 résume les principales
caractéristiques des deux molécules récentes.
Les recommandations actuelles (mises
à jour en 2006) concernant la prévention
primaire et secondaire des accidents Anti Xa Anti IIa
thromboemboliques sont établies en fonction Rivaroxaban Dabigatran
du nombre de facteurs de risque de thrombose Xarelto® Pradaxa®
associés à la FA.
En l'absence de facteur de risque, l'aspirine Voie d'administration Orale Orale
seule (de 75 à 325 mg par jour) est préconisée.
Avec un seul facteur de risque modéré de Rapide
Début d'action Rapide
thrombose associé (âge>70 ans, diabète, HTA, 2-4 h
insuffisance cardiaque), le choix est laissé au Pharmacocinétique Prévisibles Prévisibles
prescripteur entre AVK ou aspirine. Pharmacodynamique ½ vie 9h ½ vie 14-17h
Si le patient présente plus d'un facteur de
risque modéré ou au moins un facteur de risque Rénal
Mode d'élimination Rénal
élevé (antécédent d'accident ischémique Biliaire
transitoire, d'accident vasculaire cérébral, Intéractions Oui
Non
d'embolie pulmonaire, pathologie valvulaire, médicamenteuses (CYP3A4)
rétrécissement mitral) les AVK sont
recommandés avec un INR cible entre 2 et 3. Surveillance biologique Non Non
Cependant, les AVK présentent des
inconvénients nombreux: tout d'abord les Non spécifique
Non spécifique
Antidote Probablement
difficultés d'équilibration (interactions Dialysable
non dialysable
médicamenteuses et alimentaires, variabilité de
réponse inter-individuelle, sensibilité aux Coût +++ ++
pathologies intercurrentes), mais aussi la
surveillance biologique contraignante, Prévention Prévention
l'observance rigoureuse nécessaire, et enfin le TVP post TVP post
AMM
risque hémorragique non négligeable (1er rang PTH et PTG PTH et PTG
des accidents iatrogènes en France, enquête (ASMR IV) (ASMR V)
CRPV 1998).

2. Tableau 1: Les caractéristiques du Rivaroxaban et •Deux groupes ont reçu du Dabigatran,
du Dabigatran etexilate soit à une posologie de 110 mg fois 2 par jour
L'étude RE-LY soit à une posologie de 150 mg fois 2 par jour
(répartition en double aveugle).
Le Dabigatran etexilate, prodrogue •Le troisième groupe a reçu un AVK en
rapidement convertie en Dabigatran dans comprimés (Warfarine) à une dose ajustée pour
l’organisme, est un inhibiteur direct réversible obtenir un INR entre 2 et 3 (comprimés donnés
et puissant de la thrombine. Il a d’abord été en mode ouvert).
évalué en orthopédie, où il a obtenu
l'autorisation de mise sur le marché (AMM)
européenne en prévention de la maladie Principaux résultats
thrombo-embolique veineuse chez les adultes
bénéficiant d’une intervention chirurgicale La population étudiée se compose
programmée pour prothèse totale de hanche ou majoritairement d'hommes (63.6%) avec une
de genou. (essais RE-MODEL et RE- moyenne d'âge de 73 ans. Les caractéristiques
NOVATE). des 3 groupes sont équilibrées avec un score de
CHADS2 (tableau 2) moyen à 2,1.
L’étude RE-LY présentée ici a eu pour
but d'évaluer l'efficacité du Dabigatran par
rapport à la Warfarine chez des patients
présentant une FA à risque thrombo-
embolique.
Il s'agit d'un essai prospectif,
randomisé, multicentrique et international. Le
nombre de patients est de 18 113, recrutés sur
une période de 2 ans (de décembre 2005 à
décembre 2007).
Les critères d'inclusion sont l'existence d'une
FA associée aux critères classiques de risque
de thrombose (âge > 75 ans ou > 64 ans avec
un diabète, une HTA ou une coronaropathie
associée; FEVG < 40%; ATCD d'AVC ou
d'AIT; insuffisance cardiaque ≥ au stade 2 de Tableau 2: Score de CHADS2
la NYHA). Les patients ayant présenté un AVC
très récent ou invalidant, à risque
Concernant le critère principal de jugement, la
hémorragique élevé ou encore souffrant
non-infériorité du Dabigatran apparaît avec les
d'insuffisance rénale sévère (Cl <30 ml/min)
2 doses (p<0.001). De plus, le Dabigatran 150
sont exclus.
montre une supériorité significative par rapport
Le critère principal d'efficacité choisi a été la
à la Warfarine: réduction de plus d'un tiers du
survenue d'un AVC (ischémique ou
risque d'AVC ou d'embolie systémique (↓ du
hémorragique) ou d'une embolie systémique.
RR de 34%, p<0.001).
La tolérance a été évaluée sur l'apparition
Si l'on ne considère que les AVC
d'hémorragies majeures. Comme critères
hémorragiques, complication la plus grave des
secondaires, on retrouve la fréquence de
AVK, on observe également un bénéfice du
l'embolie pulmonaire (EP), de l’accident
Dabigatran quelle que soit la posologie
ischémique transitoire (AIT), de l'infarctus du
utilisée.
myocarde (IDM) et de l'hospitalisation.
Côté tolérance, le Dabigatran 110 mg réduit de
22% le risque hémorragique par rapport à la
Schéma de l'étude
Warfarine sur l’ensemble des saignements. On
note que le taux d’hémorragies majeures est
Trois groupes ont été constitués de manière
comparable entre l’AVK et le Dabigatran à la
aléatoire:
posologie de 150 mg. En revanche, les
saignements gastro-intestinaux se révèlent

3. significativement plus fréquents avec la forte
dose de Dabigatran.
Quelques questions pratiques en suspens…
Parmi les autres critères, on retiendra
l’augmentation significative du taux d’IDM L’étude RE-LY est donc la première
pendant le traitement dans les deux groupes étude autorisant la perspective d’une
ayant reçu du Dabigatran par rapport au groupe alternative aux AVK dans la prévention des
sous Warfarine. Cet effet n’avait pas été décrit accidents thromboemboliques de la FA,
avec le Ximelagatran (autre inhibiteur de la constituant une « révolution » dans le milieu
thrombine) pendant toute la durée de la prise des cardiologues, neurologues et hémostasiens.
du médicament mais avait été signalé à l'arrêt
du traitement. Le mécanisme de survenue de Restent quelques questions:
cet évènement indésirable n'est pas encore bien Quels patients devront bénéficier de ce
compris et nécessite des explorations nouveau traitement ?
complémentaires. Quelles sont les doses à utiliser ? Sur quels
critères objectifs choisir entre 110 et 150 mg
Malgré cette augmentation, la mortalité globale deux fois par jour ? Quelle dose pour quels
n'est pas statistiquement différente entre la patients?
Warfarine et 110 mg de Dabigatran mais elle L’absence d’antidote est-elle un problème ?
est significativement moindre avec 150 mg Comment expliquer l’augmentation apparente
(RR 0,88; p<0,051). de la fréquence des IDM et ce risque doit-il
influer sur les indications ?
Le seul effet indésirable plus fréquemment Enfin la bonne tolérance du médicament sera-t-
retrouvé sous Dabigatran est la survenue de elle confirmée sur un plus grand nombre de
dyspepsies. Les auteurs l’expliquent par la patients ?
présence d’un excipient acide dans la gélule,
qui pourrait également être responsable des
saignements gastro-intestinaux.
Bibliographie
La surveillance de la fonction hépatique,
particulièrement rapprochée compte tenu des
1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S.
déboires du Ximelagatran, s’est avérée
Dabigatran versus Warfarin in Patients
rassurante pendant les deux années d'étude.
with Atrial Fibrillation. N Eng J Med
Enfin, si l'on compare les résultats obtenus
2009;361.
selon le dosage, on peut noter un gain de 27%
2. Can we rely on RE-LY ? Gage
sur la survenue d'AVC ou d'embolies
BF.Editorial.
systémiques avec la forte posologie de
3. N Eng J Med 2009; 361.
Dabigatran MAIS avec un surcroît de
saignement majeur de 16%, entraînant au total 4. Fitzmaurice DA, Hobbs FD.Semin
un bénéfice clinique net identique que ce soit Thromb Hemost. 2009;35:543-7.
avec 110 mg deux fois par jour ou 150 mg 5. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS.
deux fois par jour. Force on Practice Guidelines,
American College of
Cardiology/American Heart
Conclusion Association; Committee for Practice
Guidelines, European Society of
L'étude RE-LY a permis de prouver la non- Cardiology; European Heart Rhythm
infériorité des deux doses de Dabigatran dans Association; Heart Rhythm Society.
la survenue d'un AVC ou d'une embolie 6. Eur Heart J. 2006;27:1979-2030.
systémique avec un avantage significatif des
150 mg sur le risque embolique et un gain du
110 mg sur le risque de saignements.