Journée Hépatologie 2022

1. Quelle place pour les anticoagulants
oraux directs dans les maladies
vasculaires du foie ?
JCHB 8 avril 2022
Cécile Lavenu-Bombled
Laboratoire Hémostase CHU BICETRE
cecile.lavenu-bombled@aphp.fr

2. Maladies vasculaires du Foie et anticoagulation
2
THROMBOSE PORTE
Syndrome BUDD CHIARI
Maladie Vasculaire
Porto-sinusoïdale
Nécessité d’une anticoagulation
Atteinte hépatique sans thrombose
hépatique mais avec FA , MTEV …
Discuté en prévention 1aire
d’une T. Porte avant TH chez
patient cirrhotique (Villa 2012)
« patients with chronic liver disease
are not autoanticoagulated »
Tripodi 2011

3. 3
HEMOSTASE, RAPPELS
Phospholipides
anioniques
Facteur
Tissulaire
FT-VIIa Xa+Va
IXa+VIIIa
XIa
IIa
thrombine
fibrine
XIIIa
Ca++
Protéine C
Protéine S
TFPI
Antithrombine
a2macroglob
Fibrinolyse

4. 4
ANTICOAGULANTS DISPONIBLES
FT-VIIa Xa+Va
IXa+VIIIa
XIa
IIa fibrine
Héparines et
dérivés
Cible= IIa, Xa
IV, SC
Indirects (via AT)
AntiVitamine K
Cible= II, VII, IX, X
Per os
Indirects (synthèse)
Anticoagulants
Oraux
Directs
Cible: IIa
Dabigatran (Pradaxa®)
Cible: Xa
Rivaroxaban (Xarelto®)
Apixaban (Eliquis®)
Argatroban
Cible= IIa
IV
Anticoagulant
d’action
directe

5. 5
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS: indications
Prescription en 1ère intention des AOD +++
• Prévention MTEV péri-opératoire PTG PTH
• Traitement de MTEV (phlébite, EP)
• Traitement préventif secondaire de la MTEV
• Traitement anticoagulant de la FA non valvulaire
• Autres études en cours pour des populations particulières: cancer, SAPL, thrombophilie,
Insuffisant rénal, hépatologie..
• Etudes en cours pour d’autres indications (Thrombose veineuse cérébrale, prévention
thrombose veineuse dans maladies hépatiques)
Pour l’instant contre-indiqués ou non indiqués dans « les » insuffisances hépatiques
car patients cirrhotiques exclus des études
ANSM 2014

6. 6
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS: contre-indications
Contre-indications « hépatiques » plus ou moins clairement énoncées:
Rivaroxaban (Xarelto®)
= Atteinte hépatique avec coagulopathie y compris les patients cirrhotiques Child Pugh
B ou C
Apixaban (Eliquis®)
= Atteinte hépatique avec coagulopathie
Dabigatran (Pradaxa®)
= Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur la survie

7. 7
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS: effets indésirables
Effets indésirables autres que risque de saignement
EI notés fréquents
Vertiges, prurit, éruption, douleurs des
extrémités, fièvre, œdème
périphérique, asthénie, Ins. rénale
Rivaroxaban
(Xarelto®)
Apixaban
(Eliquis®)
Dabigatran
(Pradaxa®)
EI notés fréquents: aucun
EI notés fréquents:
Douleurs abdominales,
Diarrhées, Dyspepsie, nausées
(ac tartrique)

8. 8
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS: interférences
Dabigatran
etexilate
PRADAXA®
Rivaroxaban
XARELTO®
Apixaban
ELIQUIS®
Cible pharmacologique Facteur IIa(Thrombine) Facteur Xa Facteur Xa
Biodisponibilité 7,2 % 80-100 % 50 %
Fixation aux protéines
plasmatiques (%)
35 % 95 % 87 %
Demi-vie 7-17 h 7-11 h 8-15 h
Pic [conc] 1,5-3 h 2-4 h 1-3 h
Métabolisme Hépatique non CYP3A4 CYP3A4
Transport Substrat P-gp Substrat P-gp Substrat P-gp
Elimination
- 80% rénale, forme
active
- 20% rénale et
biliaire,métabolites
- 36% rénale, forme active
- 32% rénale, métabolites
- 32% fécale, métabolites
- 25% rénale,
forme active
Propriétés pharmacologiques
Risque de concentrations augmentées
avec
les inhibiteurs de PgP et CYP3A4
Risque de concentrations diminuées
avec
les activateurs de PgP et CYP3A4

9. 9
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS: interférences
o Interactions médicamenteuses
Hainault 2016
Dabigatran:
CI Vidal:
Dronedarone
Ciclosporine
Glécaprévir/pibrentasvir
KetoconazoleIitraconazole

10. 10
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS: la réversion
ANTIDOTES
PraxBind® (idarucizumab): antidote Pradaxa
AMM depuis 2016, 5g IV en 2x2.5g en 15 min
N Engl J Med. 2015
Adapté de Chaudhary 2020

11. AOD et maladies vasculaires du foie, études
11
Metanalyse avec AOD avec AVK et HBPM
MTEV (EP=0) Récurrence : 0 0
Progression de la MTEV: 8% (n=12) 13% (n=8)
Thromb. Splanchnique Récurrence : 0 to 4% (n=31)
Progression : 0 to 5% (n=24) 0 to 47% (n=33)
Saignement majeur 4 to 15% (n=172) 7 to 28% (n=67)
“This analysis suggests that
DOACs may be effective and safe
for treatment of VTE, SVT, and AF
in these patients”
Child Pugh C n=14
Direct oral anticoagulants in
patients with liver cirrhosis: A
systematic Review
Hoolwerf 2018

12. AOD et maladies vasculaires du foie, études
12
Etude Type Thrombose Cirrhose? Nombre patient, quel AOD?
Intagliata 2016 T Splanchnique oui AOD=20
Hum 2017 T Porte oui AOD=27
De Gottardi 2017 T Splanchnique oui AOD=36 ( Apix:5; riva:27; dabi:4)
De Gottardi 2015 T Splanchnique, Budd Chiari oui AOD=35 (apix:1, riva:31; dabi:3)
Nagaoki 2018 T Porte oui Edoxaban: 20 (vs AVK)
Scheiner 2018 T Porte oui/non AOD=7 (apix:4; riva:2; dabi:1)
Hanafy 2018 T Porte oui Riva:40 (vs AVK)
Janczak 2018 T Splanchnique non (cancer) AOD=26 (api, riva)
« DOACs appear to be as safe and efficacious as traditional anticoagulants in patients with
compensated cirrhosis»
Direct-Acting Oral Anticoagulants (DOACs) in Cirrhosis and Cirrhosis-Associated
Portal Vein Thrombosis Ethan M. Weinberg, Semin Liver Dis 2019

13. 13
AOD et PATIENT CIRRHOTIQUE, études
Major
bleeding
Recurrence or
progression of
thrombosis
Overall
mortality
2020 métanalyse
12 études
43 532 patients avec cirrhose ou
atteinte hépatique sévère
63,3% traités par AOD
“Conclusions: DOACs are associated
with a lower incidence of bleeding and
may be an attractive therapeutic
option in patients with cirrhosis.”

14. 14
PATIENT CIRRHOTIQUE ET AOD: usages recommandés
Bornet RMS 2016
Données suisses
Qamar JACC 2018 Jamais d’ajustement de dose +++++
Child Pugh A
Suisse FDA EMA
Dabigatran (PRADAXA®) NON OUI NON si *
Rivaroxaban (XARELTO®) OUI OUI OUI
Apixaban (ELIQUIS®) OUI OUI attention
NON si *= ASAT/ALAT>2N ou Pc vital engagé
Child Pugh B
Suisse FDA EMA
Dabigatran (PRADAXA®) NON attention NON si *
Rivaroxaban (XARELTO®) attention NON NON
Apixaban (ELIQUIS®) attention attention attention
NON si *= ASAT/ALAT>2N ou Pc vital engagé
Child Pugh C
Suisse FDA EMA
Dabigatran (PRADAXA®) NON NON NON si *
Rivaroxaban (XARELTO®) NON NON NON
Apixaban (ELIQUIS®) NON NON NON
NON si *= ASAT/ALAT>2N ou Pc vital engagé
European Heart Rhythm
Association 2018
AOD CI dans Child Pugh C….
= Autorisés dans B ?
? Pas de focus sur thrombopénie…

15. 15
AOD et maladies vasculaires du foie: conclusions
Bénéfice à utiliser les AOD:
Non infériorité voire supériorité sur l’efficacité
Moindre accidents hémorragiques globalement
Pas de surveillance systématique, per os
Vérifier AVANT:
- bonne indication,
- Interactions médicamenteuses
- fonction rénale, fonction hépatique
- comorbidités
- Éducation du patient ++
- Si hypertension portale: traitement de VO;
attention thrombopénie++
Vérifier ENSUITE:
- tolérance clinique / hémogramme
- fonction rénale et/ou hépatique 2x/an
- Si prescription pour un patient avec maladie
vasculaire du foie: suivi rapproché+++
Données pour le patient cirrhotique
Exclus des études; métanalyses en faveur d’une
efficacité et sécurité d’utilisation mais….
* Niveau de preuve solide encore insuffisant pour des
recommandations, probablement:
- Child Pugh A sans coagulopathie: possible
- Child Pugh C: non
- Child Pugh B sans coagulopathie: prudence
* Quel AOD, quelles doses = ???
Essais nécessaires (en cours pour rivaroxaban)
AOD et Hépatologie: à suivre ++……

16. 16

17. 17
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS: les posologies….
Mise en place du traitement: choix de la molécule
Bornet RMS 2016

18. Avant prescription
Fonction rénale ++++++++++++++++
Bilan hépatique
Hémogramme, TP-TCA-fibrinogène
Choix de la molécule et posologie fonction de :
Indication (MTEV curative, prévention MTEV, FA )
Fonction rénale ++, fonction hépatique
Âge
Médicaments associés
Degré de risque hémorragique …
Clairance de la créatinine
selon Cockcroft et Gault
dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban
< 15 mL/min
Contre-
indication
Non recommandé
15-29 mL/min Utilisation avec
prudence
Ajustement
posologique
Ajustement posologique
30-49 mL/min Ajustement
posologique*
Posologie
standard**
Ajustement posologique
≥ 50mL/min Posologie standard
Pendant traitement
Fonction rénale régulière et si
évènement intercurrent;
hémogramme
AOD et surveillance biologique
Thomas Brungs 2017