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![LDV/SOF + RBV chez des patients
ayant une cirrhose décompensée
• 108 patients randomisés 1:1
• Patients naïfs ou prétraités infectés par les G1 ou G4 ayant une cirrhose décompensée (Child-
Pugh B [score 7-9] ou C [score 10–12]*)
• Autres critères :
– Absence de CHC
– Bilirubine totale ≤ 10 mg/dl, hémoglobine ≥ 10 g/dl
– CLcr ≥ 40 ml/min, plaquettes > 30 000/μl
• Stratifié selon le Child-Pugh B ou C
LDV/SOF + RBV
LDV/SOF + RBV
S0 S12 S24
RVS12
RVS12
S36
*Patients avec scores 13-15 exclus.
(n =
53)
(n =
55)
Schéma de l’étude
G1 et G4, Child-Pugh classe B et C
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
22](https://image.slidesharecdn.com/itl75gmroewoslwyorpd-signature-6f006525617f2b92773dab668ca306346a0a29494921fcc7056e51c49b86a339-poli-160122161408/85/Thabut1-vhc-tt-du16-42-320.jpg)
Thabut1 vhc tt du16
- 1. Traitement du VHCTraitementdu VHC en 2016en 2016 Traitement du VHCTraitement du VHC en 2016en 2016 DU Hépatites Virales 2016 Pr Dominique THABUT Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris, France
- 2. • Homme, 51ans, adressé pour 2e avis sur PBH pour hépatite chronique C • ATCD: – Maladie de Willebrandt – Fracture genou à l’âge de 20 ans (football) – Sérologie VHC positive connue depuis 1995 avec transaminases normales – Sd dépressif • MDV: divorcé, vit en concubinage, 4 enfants, ingénieur L’ histoire récente de Monsieur D… Jérôme …
- 3. L’ histoire récente deMonsieur D… Jérôme … • HDM: – Adressé à un hépato-gastroentérologue en mai 2014 pour « faire le point » • ALT=45, AST=50, Bili T/C=28/7, PAL=98, GGT=45, Leuco=3600, Hb=12.2, plq=151000, TP=69%, TCA=41/33, PCRVHC=6.8 logUI/ml, Génotype 1a, Sérologies B et VIH négatives • FibroTest=0.75, interprétable, Fibroscan=15.7 kPa, interprétable, Echo-Doppler=dysmorphie hépatique, splénomégalie=14cm – Proposition de prise en charge: • PBH • Bithérapie par Peginterferon/RBV – Demande de 2ème avis
- 4. • Traitements disponiblesen 2015 en France • Organisation du traitement • Les problèmes non résolus Agenda
- 5. • Traitements disponiblesen 2015 en France • Organisation du traitement • Les problèmes non résolus Agenda
- 6. Prévenir et Réduirele risque de CHC dans le VHC Mardi 4 juin - Paris Survie 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0 10 20 30 70 Mois depuis randomisation Survieglobale VHB VHC 2 ans 5 ans 99,6 % 97,2 % 86,4 % 96,8 % p = 0,0002 6040 50 Trinchet JC, Paris, EASL 2013 Virémie et risque de complications La cohorte CIRVIR N=1308 N=315 Diminution complications extra-hépatiques Diminution transmission
- 7. Le futur … 20012011 2014 et après… PegIFN/RBV Protease inhibitor Nucleos(t)ide polymerase inhibitor Nonnucleoside polymerase inhibitor NS5A inhibitor Host targeting agent
- 8. Asselah T etal. Liver International 2009Asselah T et al. Liver International 2009 Inhibiteurs de protéase NS3A4 Inhibiteurs d’hélicase NS3 Cyclophiline B Inhibiteurs de relargage Inhibiteurs d’entrée Inhibiteurs de polymérase NS5B Inhibiteurs de NS5A Inhibiteurs d’assemblage Les cibles potentielles des agents antiviraux
- 9. Preclinical Phase I Phase II PhaseIII Filed BoceprevirBoceprevir (MSD)(MSD) TelaprevirTelaprevir (Vertex/JJ)(Vertex/JJ) SimeprévirSimeprévir (Tibotec/JJ)(Tibotec/JJ) MK7009MK7009 (MSD)(MSD) DanoprevirDanoprevir (Roche/Intermune)(Roche/Intermune) FaldaprevirFaldaprevir (BI)(BI) AsunaprevirAsunaprevir (BMS)(BMS) GS9256GS9256 (Gilead)(Gilead) MK5172MK5172 (MSD)(MSD) ABT450ABT450 (ABT)(ABT) ACH2684ACH2684 (Achillion)(Achillion) Daclatasvir (BMS)AZD-7295 (AZN) BMS 824393 PPI-1301 EDP-239 (Enanta) GSK Verte x Idenix MSD Taribavirin (Valeant) IFN λ (Zymogen/Novartis) Debio025/ NIM811 (Novartis) Nitazoxamide Silibinine Vitamine D BMS BI ROCHE Gilead Méricitabine (Roche /pharmasset) Sofosbuvir Gilead BI Japon Tonbacco R0622 (Roche) Medivir (Tibotec) GLS9393 (GSK) Biocryst INX 189 (Inhibitrex) BMS791325 (BMS) Filibuvir (PFE) GS919 0 (Gilea d) ANA598 (Anadys) BI201127 (BI) Vx222 (Vertex) ABT333 ABT072 (ABT) IDX 375 (Idenix) IDX 184 (Idenix) SCY-835 PPI- 461 VBY-376VBY-376 VX-985VX-985 (Vertex)(Vertex) VX-813VX-813 (Vertex)(Vertex) GS9451GS9451 (Gilead)(Gilead) RG7348 (Roche) TMC 647055 (Tibotec) A837093 (Abbott) VX-916 VX-759 Celgosivir Bavituximab AVL-181AVL-181 (Avila)(Avila) AVL-192AVL-192 (Avila)(Avila) PSI-661 (Pharmasset) ACH- 2928 (Acillion) Ledipasvi r VertexAbbott DAA combinations (17) Nucleoside NS5B Polymerase Inhibitors (11) Nucleotide NS5B Polymerase Inhibitors (1) Non Nuc NS5B Polymerase inhibitors (12) NS3/4A Protease inhibitors (19) NS5A inhibitors (13) Others (6) Cyclophilin. I (2) ABT267 GENOTYPE 1 Miravisen Pluri génotypiques Pluri génotypiques Pan génotypique s Pan génotypique s Pluri génotypiques Pluri génotypiques Pluri génotypiques Sauf G3 Pluri génotypiques Sauf G3 Pluri génotypiques Sauf G5-6 Pluri génotypiques Sauf G5-6 Bourlière M et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026 Les Molécules
- 10. Adapté de FamikH, et al. Antivir Ther 2012;17:771-783 Bourlière MBourlière M et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026 Shah N et al. Expert Opin. Investing drugs 2013;22(9):1107-1121 AVD Inhibiteurs protéase 1ère génération Nouveaux Inhibiteurs protéase Inhibiteurs NS5A Inhibiteurs polymérase non-nuc Inhibiteurs polymérase nucléosidique Inhibiteurs polymérase nucléotidique Profil favorable Profil intermédiaire Profil moins favorable Problème des interactions médicamenteuses à prendre en compte Comparaison des profils des antiviraux directs (AVD) Pangénotypique Efficacité Résistance Tolérance
- 11. Probabilité de guérisonde l’hépatite C 0% 20% 40% 60% 80% 100% IFN 6 mois IFN 12 mois IFN + RBV IFN PEG IFN PEG + RBV Génotype 1-4 Génotype 2-3 1988 1998 2001 2016-20
- 12. VHC : àquoi ressemble le traitement idéal ? Traitement Simple Durée courte, sans régles d’arrêt Efficacité Pan -génotypique Traitement utilisé quelque soit le génotype Efficacité Efficacité importante chez les patients difficiles à traiter (Cirrhotiques,Non répondeurs) Bien toléré Effets indésirables peu fréquents et gérables Tout Oral PegIFN/RBV remplacé par un nouveau pillier du traitement en évitant le risque de résistance Facile à prendre Peu de comprimés, 1 prise par jour
- 13. Le traitement duVHC en 2015
- 14. 2011 2012 20132014 2015 AMM SMV Mai 2014 AMM SOFO Jan 2014 ATU de cohorte Nov 2013: G4 ATU de cohorte Oct 2013 ATU de cohorte SOF/LED, Nov 2014: G1, G4, G3 AMM DCV Sept 2014 AMM et ATU AAD en France ATU de cohorte SOF/DCV mars 2014: G1, G4, G3 SOFOSBUVIR SIMEPREVIR LEDIPASVIR DACLATASVIR PARITAPREVIR/r; OMBITASVIR; DASABUVIR AMM Jan 2015 AMM Harvoni Nov 2014 ATU de cohorte Abbvie Molecules Dec 2014: G1, G4 Ext. ATU 1 Avril 14: SMV+SOF G1/G4 GRAZOPREVIR, ELBASVIR AMM 2016
- 15. Médicaments disponibles enFrance 2016 Tableau 4. Présentationet posologie desmédicamentsde l’hépatite C. Médicaments Présentation Posologie Ribavirine Comprimés à 200 ou 400 mg 1000 mg/j si poids < 75 kg 1200 mg/j si poids ≥ 75 kg Sofosbuvir (Sovaldi®) Comprimés à 400 mg 1 comprimé par jour Simeprevir (Olysio®) Comprimés à 150 mg 1 gélule par jour Daclatasvir (Daklinza®) Comprimés à 30, 60 ou 90 mg 1 comprimé par jour Sofosbuvir + Ledipasvir (Harvoni®) Comprimés avec Sofosbuvir 400 mg et Ledipasvir 90 mg 1 comprimé par jour Dasabuvir (Exviera®) Comprimés à 250 mg 1 comprimé matin et soir Paritaprevir/ ritonavir + Ombitasvir (Viekirax®) Comprimés avec Paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg et Ombitasvir 12,5 mg 2 comprimés une fois par jour Grazoprevir +Elbasvir Comprimés avec Grazoprevir 100 mg et Elbasvir 10 mg 1 comprimé par jour Le Sofosbuvir a une élimination rénale (80%) et fécale (15%). La majorité du Sofosbuvir urinaire est son métabolite nucléoside GS-331007 (78%). Cela veut dire que la clairance rénale est la voie
- 16. Sofosbuvir – Indications JOdu 4 novembre 2014 • en association avec d’autres medicaments, de l’́ hepatite Ć chronique chez l’adulte présentant : – Une fibrose hepatique F3 ou F4́ – Une fibrose hepatique F2 severé ́ ̀ – Quel que soit le stade de fibrose hépatique • chez l’adulte infecte concomitamment par le VIH́ • cryoglobulinemie mixte (II et III) systemique et symptomatiqué ́ • lymphome B associe au VHĆ • l’initiation du traitement est subordonnee a la tenue, dans les poleś ̀ ̂ de reference hepatites, d’uné ́ ́ reunion de concertatioń pluridisciplinaire.
- 17. En France Qui peut-ontraiter aujourd’hui avec ces nouvelles molécules ? Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC) et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées ou qui sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale ou qui ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le virus de l’hépatite C. génotype 1,2,3,4. Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC) et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées ou qui sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale ou qui ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le virus de l’hépatite C. génotype 1,2,3,4. DCV génotype 1 ou 4, en association avec d’autres médicaments, chez les patients adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extrahépatiques du VHC) et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées. génotype 1 ou 4, en association avec d’autres médicaments, chez les patients adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extrahépatiques du VHC) et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées. SIM
- 18. In association withSofosbuvir Adults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations) WITHOUT any alternative OR Waiting list of LT Or - Liver transplanted with severe HCV recurrence or renal transplanted In association with Sofosbuvir Adults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations) WITHOUT any alternative OR Waiting list of LT Or - Liver transplanted with severe HCV recurrence or renal transplanted LED Adults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations) G1 G4 with RBV Adults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations) G1 G4 with RBV3D En France Qui peut-on traiter aujourd’hui avec ces nouvelles molécules ?
- 19. En France Qui peut-ontraiter aujourd’hui avec ces nouvelles molécules ? Les recommandatiopns AFEF Objectif: ERADIQUER la maladie virale C en France F2 « sévères »-F3-F4 MEH VIH Greffés/attente greffe
- 20. • Fibroscan >9,5 5,6-9,4 < 5,6 • Fibrotest > 0,59 0,27-0,58 < 0,27 • Fibromètre > 0,63 0,33-0,62 < 0,33 Avis d’experts de l’AFEF - Septembre 2014: Fibrose Maladie hépatique Sévère Difficile à évaluer Peu sévère Traitement rapide 2° test Surveillance
- 21. Avis d’experts del’AFEF – Juin 2015 http://www.afef.asso.fr/communication/afef/new s.phtml?id=rc%2forg%2fafef%2fnws%2fNews %2f2015%2f20150128-073633-494 « AFEF » et « VHC » Plus d’interféron (sauf éventuellement G3) Traitements de 3 mois Beaucoup moins de Ribavirine
- 22. Avis d’experts del’AFEF – Juin 2015 G1 avec cirrhose Plus de PEGinterferon 12 sem avec RBV ou 24 sem sans RBV en général * * Sans RBV 12 sem pour G1b-Turquoise III
- 23. Le traitement despatients Génotype 1 en 2014: les résultats des essais RVS12 selon sous- type et Q80K RVS12 selon le score de fibrose RVS12 selon le statut chez F4 100 RVS12*(%) 95 96 98 95 96 94 G1a sans Q80K G1a avec Q80K Répondeurs nuls 40 60 80 100 18/18 38/40 25/26 44/45 37/39 21/22 16/17 G1b F3 F4 Naïfs 0 20 COSMOS (cohorte 2) 12 sem 12 sem + RBV 24 sem + RBV 24 sem SOFO/DACLA Lawitz et al., Lancet 2014Sulkowski et al., NEJM 2014 100 100 100 95 14/14 15/15 41/41 39/41 Lawitzi et al., NEJM 2013 NEUTRINO (PRSof 12 sem)
- 24. Sofosbuvir + ledipasvirchez les patients G1 cirrhotiques • 513 patients G1 avec cirrhose compensée (31 % naïfs , 69 % en échec de traitement dont 68 % en échec de trithérapie PR + IP), 60 % G1a Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé Caractéristiques de la population 9
- 25. 96 %RVS 20 patients en échec : 18 rechutes, 1 décès, 1 perdu de vue Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé S 0 S 12 S 36S 24 RVS12LDV/SOF RVS12 LDV/SOF + RBV RVS12 LDV/SOF + RBV RVS12 LDV/SOF 118 204 133 58 Réponse Virologique Soutenue n 493/513 96 98 0 20 40 60 80 100 493/513 Tous RVS12(%) 305/322 188/191 95 12 sem. 24 sem. 10 Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques
- 26. Bourlière M, France,AASLD 2014, Abs. 82 actualisé Réponse Virologique Soutenue Total Naïfs de traitement En échec de traitement RVS12 globale Durée 12 sem. 24 sem. Régime LDV/SOF LDV/SOF + RBV Durée ± RBV LDV/SOF 12 sem LDV/SOF + RBV 12 sem LDV/SOF 24 sem LDV/SOF + RBV 24 sem RVS12, % 96 % 98 % 95 % 95 % 97 % 94 % 98 % 99 % 98 % 95 % 96 % 95 % 97 % 99 % 96 % 92 % 96 % 90 % 96 % 98 % 96 % 98 % 97 % 98 % 100 % 100 % 100 % Réponse Virologique Soutenue 11 Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques
- 27. Turquoise 2 : paritaprevir/r/Ombitasvir+ Dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques J0 n = 172 n = 208 S12 RVS12 RVS12 ABT-450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV ABT-450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV ABT-450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV ABT-450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV S24 S36 S48 Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé Schéma de l’étude
- 28. RVS 12 selonles sous-types viraux et la charge virale 0 20 40 60 80 100 G1a G1b < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml 160 174 149 153 115 121 124 140 RVS12(%) 51 51 67 68 17 19 31 34 12 semaines 24 semaines 88,6 95,0 100 91,2 89,5 92,0 97,498,5 Sous-type viral Charge virale initiale Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé Turquoise 2 : paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques
- 29. ➜ Les résultatsde Turquoise III suggèrent que la RBV n’est pas nécessaire chez les patients infectés par un VHC G1b avec une cirrhose compensée TURQUOISE III : 3D (paritaprévir/r + ombitasvir + dasabuvir) sans RBV chez les patients cirrhotiques infectés par un GT 1b AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. P1051 ; Jacobson IM et al., abstr. P1106, actualisés 29 Réponse virologique 60 60 60 60 60 60 60 60 • Étude de phase III chez 60 malades cirrhotiques de G1b RVR : réponse virologique rapide.
- 30. • Protocole detraitement selon les recommandations actuelles 30 Résultats des 2 larges cohortes américaines de vraie vie ➜ Recueil des données démographiques, cliniques, virologiques et de tolérance AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ; Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés Cohorte (Nb patients traités) SOF/Peg/RBV SOF/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV Target (2 063) 384 667 784 228 Trio (995) 384 227 320 Cohorte Trio 1211 patients inclus dans 231 centres américains Cohorte Target 2 330 patients inclus dans 53 centres américains, canadiens et allemands Schémas thérapeutiques Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie
- 31. Target (n = 2 063) Trio (n = 995) Âge moyen,ans (extrêmes) 57,6 (20-83) 57 (17-86) Hommes, n (%) 1 300 (63,7) 565 (59) En échec de traitement, n (%) 1 077 (52,2) 407 (43) – Échec IP (TVR/BOC) , n (%) 193 (17,9) 82 (20) Cirrhose, n (%) 999 (48,4) 291 (30) – ATCD décompensation, n (%) 375 (43,1) - Transplantation, n (%) 227 (11) - CHC, n (%) 211 (10,2) - VIH, n (%) 47 (2,3) - Génotypes 1a-1b - 1, n (%) - 462 (48) – 179 (19) – 62 (6) Génotype 2, n (%) - 212 (22) Génotype 3, n (%) - 7 (1) 31 Caractéristiques des patients inclus Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ; Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés
- 32. 32 Cohorte Target –Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts) ➜ A confirmer avec les résultats de RVS12 et sur l’effectif total de la cohorte RVS4 en fonction de la présence ou non d’une cirrhose avec ou sans RBV Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/SIM AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé
- 33. 269 303 113 123 156 180 61 81 154 180 88 93 44 54 17 20 27 34 33Le traitement despatients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/SIM AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts) Facteurs d’échec : albumine basse, génotype 1a versus 1b, antécédents de décompensation, échec à un traitement par IP
- 34. 34 117 74 3469 48 135 39 70 65 NRPR : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRIP : non répondeurs à Peg + RBV 80 31 70 Patients naïfs Patients en échec de traitement Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/SIM Cohorte Trio – Patients de génotype 1 Réponse virologique (per protocole) à S12 post-traitement avec SOF/SMV ± RBV Facteurs d’échec : cirrhose, génotype 1a versus 1b, antécédents d’échec à un traitement par IP AASLD 2014 - D’après Dieterich D et al., abstr. 46, actualisé
- 35. Sofosbuvir/ledipasvir + RBV12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP • Etude de phase 2, multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle • 155 patients cirrhotiques G1 en échec de PR et d’une trithérapie avec IP de première génération Sofosbuvir/ledipasvir + RBV pendant 12 semaines est la combinaison optimale chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie par IP de première génération Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé 12 sem. 36 sem.24 sem.J0 LDV/SOF + placebo RVS 12 LDV/SOF + RBVPlacebo RVS12 96 % 97 % (n = 77) (n = 78) 14
- 36. 75/7774/77 LDV/SOF 24 sem. LDV/SOF +RBV 12 sem. 3 rechutes 2 rechutes Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé Réponse virologique soutenue 17 Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP
- 37. Sofosbuvir + daclatasvirchez les patients en échec de trithérapie • Etude randomisée de phase IIa • 41 malades de génotype 1 en échec de la trithérapie (TVR ou BOC) • Pas de cirrhose Sulkowski M, USA, NEJM 14 Schéma de l'étude DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j Suivi Suivi n = 21 n = 20 S24 RVS4 RVS12 14
- 38. Réponse virologique • Les21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24) 91 % 100 % 100 % 100 % 100 % 80 % 95 % 100 % 100 % 95 %** 0 20 40 60 80 100 S2 S4 S24 RVS4 RVS12 DCV + SOF DCV + SOF + RBV Manquant 21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n = MaladesavecARNVHC<LDQ*(%) Sulkowski M, USA, NEJM 14 Sofosbuvir + daclatasvir chez les patients en échec de trithérapie
- 39. 51 patientsG1 non répondeurs • PEG-IFN/RBV + SOF : 25 • SOF + RBV : 21 • SOF placebo + PEG-IFN/RBV : 5 Schéma du retraitement RVS12 et RVS24 (%) RVS12 98 % 0 20 40 60 80 100 50 51 RVS24 98 % 50 51 S12 Echec SOF (n = 51) LDV/SOF + RBV RVS12 S0 S36S24 Retraitement par LDV/SOF des patients ayant eu une non-réponse à un traitement contenant du SOF Wyles DL, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 235 actualisé 20
- 40. Avis d’experts del’AFEF – Juin 2015 G1 avec cirrhose décompensée Warning FDA AbbVie Child B (mins en Europe) IP et infections Sofo et troubles de conduction
- 41. • 50 patientsavec cirrhose décompensée traités par SOFO+RBV: résultats à 24 semaines • Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques Amélioration de la fonction hépatiqueAmélioration de la fonction hépatique Ascite Encéphalopathie hépatique SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) Initial 6 9 5 2 semaine 12 5 8 3 3 semaine 24 0 7 0 4 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
- 42. LDV/SOF + RBVchez des patients ayant une cirrhose décompensée • 108 patients randomisés 1:1 • Patients naïfs ou prétraités infectés par les G1 ou G4 ayant une cirrhose décompensée (Child- Pugh B [score 7-9] ou C [score 10–12]*) • Autres critères : – Absence de CHC – Bilirubine totale ≤ 10 mg/dl, hémoglobine ≥ 10 g/dl – CLcr ≥ 40 ml/min, plaquettes > 30 000/μl • Stratifié selon le Child-Pugh B ou C LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBV S0 S12 S24 RVS12 RVS12 S36 *Patients avec scores 13-15 exclus. (n = 53) (n = 55) Schéma de l’étude G1 et G4, Child-Pugh classe B et C Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 22
- 43. Flamm SL, EtatsUnis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé Caractéristiques de la population 23 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
- 44. Caractéristiques de lapopulation Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 24 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
- 45. Child Pugh BChild Pugh C RVS12(%) Tous 45/52 42/47 LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem. 3 rechutes 1 DC 1 rechute 2 DC 1 rechute 1 DC 1 Perdu Vue 1 rechute 1 DC RVS12 Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 6 sujets transplantés exclus de l’analyse 3 sujets n’ont pas atteints RVS12 25 26/30 19/22 18/2024/27 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
- 46. Variation du scorede Child-Pugh à 4 semaines post-traitement 12 11 10 9 8 7 6 5 Amélioration (n = 33) Aggravation (n = 4) (n = 2) (n = 3) (n = 5) Stabilité (n = 10) Child-PughScore Chaque flèche représente un patient Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 26 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
- 47. -6 -4 -2 0 2 4 -6 -4 -2 0 2 4 n = 5n = 5 n = 2 n = 3 (-8) (+10) Child-Pugh B Child-Pugh C 12 sem. (n = 30)* 24 sem. (n = 29)* 12 sem. (n = 23)* 24 sem. (n = 26)* *Données manquantes suivi-4 : n = 2 CP B 12 sem. ; n = 4 CP B 24 sem. ; n = 2 CP C 12 sem. ; n = 7 CP C 24 sem. Variation du score MELD à la semaine 4 post-traitement Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 41 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
- 48. SOF/LDV +RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 % AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049 Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant et après TH : études SOLAR-1 et 2 Parmi les Child-Pugh B (n = 187) : 40 % des patients → Child-Pugh A Parmi les Child-Pugh C (n = 77) : 64 % des patients → Child-Pugh B Variations du MELD de l’inclusion à la fin du traitement (S24) chez les cirrhotiques Child-Pugh B/C qui ont eu une RVS12 A l’inclusion MELD < 15 (n = 199) Patients(%) 0 10 20 -16 0 -11 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 7 8 9 12 13 Aggravation : 26 % 0 0 Amélioration : 56 % <1 2 3 3 8 8 15 17 18 13 7 2 1 <1 1<1 <1<1 48
- 49. 77 patients,cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A (19 %), B (38 %) et C (40 %) SOF/LDV +/- RBV ou SOF/DCV +/- RBV ou SOF/SMV +/- RBV RVS12 = 88 % ; réponse clinique et biologique : 31/72 patients (42 %) AASLD 2015, Coilly A et al., Abs. 95 TH TH Patients Inclusion S12 post TT Devenir des 8 patients avec un score de MELD ≥ 20 avant traitement 16 % des patients sortis de liste d’attente pour amélioration 49 Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant TH : quelle amélioration ? Disparition de l’ascite chez 32/44 (73%)
- 50. Avis d’experts del’AFEF – Juin 2015 G1 sans cirrhose Plus de PEGinterferon 12 sem SANS RBV sauf 3D et G1a
- 51. • ABT-493 :inhibiteur de protéase NS3/NS4A, pangénotypique • ABT-530 : inhibiteur de NS5A pangénotypique • Caractéristiques in vitro – Forte barrière de résistance – Forte activité antivirale – Activité sur les variants de résistance (NS5A et NS3) • 1 prise orale unique, élimination biliaire ➜ 79 patients G1, non-cirrhotiques, naïfs ou répondeurs nuls après PEG+RBV SURVEYOR 1 : association ABT-493 + ABT-530 chez les patients de génotype 1 non-cirrhotiques (1) AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. OP41, actualisé 51 n = 39 n = 40 ABT-493 200 mg + ABT-530 40 mg ABT-493 200 mg + ABT-530 120 mg PT S24S12J1 Traitement post-traitement (PT) periode
- 52. • RVS 12chez 100 % des patients prétraités, 1 patient naïf, traité à faible dose a rechuté ➜ Efficacité virologique avec 97 % et 100% de RVS12 selon la dose. ➜ Pas d’impact des mutations de résistance présentes avant le traitement ➜ Profil de tolérance satisfaisant AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. OP41, actualisé 52 RVS12 ABT-493 + ABT-530 200 mg + 40 mg 200 mg + 120 mg 38/ 39 40/ 40 Tolérance clinique du traitement Events, n (%) ABT-493 200 mg + ABT-530 40 mg (n = 39) ABT-493 200 mg + ABT-530 120 mg (n = 40) Tous EI 30 (77) 26 (65) Arrêt de traitement 0 0 EI grade 3 1 (3) 2 (5) EI graves 0 1 (3) Décès 0 0 EI > 10 % Fatigue Céphalées Nausée 5 (13) 8 (21) 8 (21) 9 (23) 5 (13) 5 (13) SURVEYOR 1 : association ABT-493 + ABT-530 chez les patients de génotype 1 non-cirrhotiques (2)
- 53. Avis d’experts del’AFEF – Juin 2015 Génotype 2 Génotype 2 Traitement Durée (semaines) Preuve Pasde cirrhose Naifs Sofosbuvir + ribavirine 12 A Pré-traités Sofosbuvir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE Cirrhose compensée Naifs Sofosbuvir + ribavirine 12 A Pré-traités Sofosbuvir + ribavirine 24 C Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE Cirrhose décompensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE Génotype 3 Traitement Durée (semaines) Preuve Pasde cirrhose
- 54. SURVEYOR 2 :association ABT- 493 + ABT- 530 chez les patients de génotype 2 non-cirrhotiques AASLD 2015 - D’après Wyles DL et al., abstr. OP250, actualisé 54 • Étude de phase III d’une durée de 8 semaines • 74 patients G2, non-cirrhotiques, naïfs ou non-répondeurs après PEG+RBV n = 25 n = 25 ABT-493 300 mg + ABT- 530 120 mg ABT-493 200 mg + ABT- 530 120 mg PT S24S12J1 Traitement Post-traitement n = 25 ABT-493 200 mg + ABT- 530 120 mg + RBV* ABT-493 + ABT-530 300 mg + 120 mg 200 mg + 120 mg 200 mg + 120 mg + RBV 24a / 25 24/ 24 29/ 31 25/ 25 RVS12 (ITT) a 1 patient perdu de vue après 2 semaines de traitement. ➜ 100 % de RVS12 en per protocole dans le génotype 2 ➜ Pas d’impact des mutations NS3 et NS5A préthérapeutiques ➜ Tolérance satisfaisante
- 55. Avis d’experts del’AFEF – Juin 2015 Génotype 3 Le plus difficile à traiter +++ SOF-Dacla 12-24 sem Nouveau combo Gilead Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE Génotype 3 Traitement Durée (semaines) Preuve Pasde cirrhose Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 12 A Sofosbuvir + GS-5816 12 B Cirrhose compensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine 12 B Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 24 B Sofosbuvir + GS-5816 + ribavirine 12 B Cirrhose décompensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 24 AE
- 56. • Inclusion de50 malades de génotype 3, F3 ou F4 traités par SOF + DCV + RBV • Randomisation : durée de traitement 12 versus 16 semaines ➜ Des taux de succès élevés, sans différence entre 12 et 16 semaines ALLY3+ : sofosbuvir + daclatsvir + ribavirine chez les cirrhotiques de génotype 3 AASLD 2015 - D’après Leroy et al., abstr. LB3 actualisé 56 RVS selon le stade de fibrose et le bras de traitement (ITT) * 2 rechutes et un décès non relié au traitement. 14 14 6 6 8 8 31 36 15 18 16 18 F4F3
- 57. • 284 patientstraités par SOF/DCV 12 à 24 semaines ± RBV : âge moyen 54 ans, 75 % d’hommes, 79 % cirrhose dont 83 % compensée et 15 % fibrose sévère, 73 % en échec thérapeutique, 14 % co-infectés VIH Efficacité et tolérance de l’association daclatasvir-sofosbuvir chez des patients infectés par un génotype 3 – résultats de l’ATU de cohorte AASLD 2015 - D’après Hezode C et al., abstr. OP206, actualisé 57 Population globale Non-cirrhotiques Cirrhotiques 12 semaines sans ribavirine 12 semaines avec ribavirine 24 semaines sans ribavirine 24 semaines avec ribavirine 47 58 5 5 147 166 43 53 24 25 1 1 29 29 4 5 23 33 4 4 116 135 39 48 PatientsavecuneRVS12(%) 81 100 89 81 96 100 100 80 70 100 86 81 ➜ Plus de 80 % d’efficacité sans différence entre bénéfice de la RBV pour la durée de 24 semaines
- 58. Lawitz E, Etats-Unis,AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé RVS12 en fonction du génotype RVS12 en fonction du génotype et de la fibrose Pas de cirrhose Cirrhose 100 G2 G3 RVS12(%) 8393 83 0 20 40 60 80 100 13/14 10/129/9 10/12 G2 G3All SVR12(%) 89 96 83 0 20 40 60 80 100 22/23 20/2442/47 LONESTAR 2 : sofosbuvir + PEG + RBV pdt 12 sem chez G2/G3 prétraités
- 59. RVS en fonctiondu génotype et du traitement Patients G2/G3 : retraitement par sofosbuvir après échec du sofosbuvir 4/4 1/2 20/22 24/38 ARNVHC<LDQ(%) * Une rechute expliquait tous les échecs virologiques Esteban R, Espagne, EASL 2014, Abs. O8 actualisé
- 60. SURVEYOR 2 :association ABT- 493 + ABT- 530 chez les patients de génotype 3 non-cirrhotiques AASLD 2015 - D’après Kwo PY et al., abstr. PO248, actualisé 60 • 120 patients G3, non cirrhotiques, naïfs ou non répondeurs après PEG+RBV • Taux de réponse élevé pour des patients G3 (97 % en per protocole) • 1 seule rechute dans le bras forte dose 300/120 : posologies retenues pour les phases III • Profil de tolérance satisfaisant n = 30 n = 30 ABT-493 300 mg + ABT- 530 120 mg ABT-493 200 mg + ABT- 530 120 mg PT S24S12J1 Traitement Post-traitement n = 31 n = 30 ABT-493 200 mg + ABT- 530 120 mg + RBV ABT-493 200 mg + ABT- 530 40 mg ABT-493 + ABT-530 300 mg + 120 mg 200 mg + 120 mg 200 mg + 120 mg + RBV 200 mg + 40 mg 28/ 30 28/ 30 29/ 31 25/ 30 RVS12 (ITT)
- 61. • Étude multicentriquecontrôlée randomisée comparant SOF/VEL (n = 250) 12 semaines et SOF/RBV (n = 250) 24 semaines chez des patients de génotype 3 (cirrhose 30 %) ➜ L’association SOF/VEL 12 semaines entraîne une RVS12 chez 95 % des malades ASTRAL 3 : SOF/VEL 12 semaines versus SOF/RBV 24 semaines chez des patients de génotype 3 AASLD 2015 - D’après Mangia A et al., abstr. OP249, actualisé 61 264/ 277 221/ 275 p < 0,001 RVS12 RVS12 en fonction de la présence ou non d’une cirrhose et des antécédents de traitement Statut cirrhotique Antécédents de traitement 191/ 197 163/ 187 73/ 80 55/ 83 200/ 206 176/ 204 64/ 71 45/ 71 SOF/VEL SOF+RBV • La présence de mutations NS5A préthérapeutiques est associée à un taux moindre de RVS (88 vs 97 %) • L’association SOF/VEL est bien tolérée, sans les effets indésirables associés à la RBV
- 62. Avis d’experts del’AFEF – Juin 2015 12 sem 24 sem si pas de RBV et cirrhose Génotype 4 Traitement Durée (semaines) Preuve Pasde cirrhose Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Simeprevir 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 12 C Sofosbuvir + Ledipasvir 12 B Paritaprevir/r + Ombitasvir + ribavirine 12 A Naifs Grazoprevir + Elbasvir 12 C Sofosbuvir + GS-5816 12 C Cirrhose compensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Simeprevir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Simeprevir 24 C Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 24 C Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine 12 AE Cirrhose décompensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine 24 C Génotype 5 et 6 Traitement Durée (semaines) Preuve Pasde cirrhose Naifs ou pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE * * AMM 2D AbbVie sans RBV-Agate I et II
- 63. ABT-450/r (150/100 mg/j) ; ombitasvir (25 mg/j) ; RBV ( 1 000 ou 1 200 mg/j) en 2 prises en fonction du poids (n = 44) (n = 42) (n = 49) J0 Semaine 12 ABT-450/r + ombitasvir Naïfs ABT-450/r + ombitasvir + RBV Naïfs ABT-450/r + ombitasvir + RBV Répondeurs nuls/partiels/rechuteurs Schéma de l’étude PEARL-I : paritaprevir/r/ombitasvir + RBV pendant 12 semaines chez les patients G4 • Etude de phase II • 86 malades naïfs, G4, F0-F3 • 49 malades en échec, G4, F0-F3 • ABT-450/r : inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir • Ombitasvir (ABT-267) : inhibiteur de NS5A Pol S, France, AASLD 2014, Abs. 1928 actualisé
- 64. Réponse virologique chezles malades naïfs * Rechutes (n = 2), échappements (n = 1), perdus de vue (n = 1) 0 25 50 75 100 Patients(%) 97,7 95,5 93,2 90,9* 97,6 100 100 100 ABT-450/r + ombitasvir ABT-450/r + ombitasvir + RBV RVS4 RVS12 RVR (sem. 4) Fin de traitement 43 44 42 44 41 44 40 44 41 42 42 42 42 42 42 42 Pol S, France, AASLD 2014, Abs. 1928 actualisé PEARL-I : paritaprevir/r/ombitasvir + RBV pendant 12 semaines chez les patients G4
- 65. ➜ Seuls lesrésultats des bras A et B sont communiqués, l’étude étant toujours en cours pour les bras C et D AGATE 1 : efficacité de l’association paritaprévir/r + ombitasvir chez les patients cirrhotiques de génotype 4 (1) AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr. P714, actualisé 65 • Étude multicentrique internationale de phase III (Europe, États-Unis, Canada) • 180 patients de génotype 4, cirrhotiques compensés (Child ≤ 6) Schéma de l’étude 2 AVD + RBV N ou T par IFN/RBV 24 semaines 2 AVD + RBV T par SOF/pegIFN/RBV ou SOF/RBV 24 semaines Tous les bras ont été traités par OBV/PTV/r (25 mg/150 mg/100 mg) x 1/j et RBV adaptée au poids 0 12 16 24 28 36 Bras D (n = 10) Bras C (n = 60) Partie II Bras B (n = 61) Bras A (n = 59) Partie I RVS12 Suivi S48 RVS12 Suivi S48 RVS12 Suivi S48 RVS12 Suivi S48 2 AVD + RBV N ou T par IFN/RBV 16 semaines 2 AVD + RBV N ou T par IFN/RBV 12 semaines AVD antiviraux directs ; RBV : ribavirine.
- 66. ➜ Un traitementde 12 semaines par l’association OBV/PTV/r + RBV est efficace chez les patients cirrhotiques compensés de génotype 4 AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr. P714, actualisé 66 • 2 non-réponses dans le bras A : 1 arrêt prématuré, 1 échappement • Tolérance satisfaisante: réduction de dose de ribavirine chez 36 patients Réponse virologique prolongée (bras A et B) 57/5 9 52/5 4 61/6 1 49/4 9 AGATE 1 : efficacité de l’association paritaprévir/r + ombitasvir chez les patients cirrhotiques de génotype 4 (2)
- 67. • Étude multicentriqueégyptienne traitant des patients de génotype 4 – Non-cirrhotiques (n = 100) traités par OBV/PTV/r 12 semaines – Cirrhotiques compensés traités par OBV/PTV/r 12 (n = 31) ou 24 semaines (n = 29) ➜ Un traitement de 12 semaines par OBV/PTV/r + RBV est efficace et bien toléré chez les patients de génotype 4 avec ou sans cirrhose AGATE 2 : efficacité de l’association paritaprevir/r + ombitasvir + ribavirine chez les patients avec ou sans cirrhose de GT 4 en Egypte AASLD 2015 - D’après Esmat G et al., abstr. P708, actualisé 67 Réponse virologique Bras A Non-cirrhotiques 12 semaines Bras B Cirrhotiques 12 semaines Bras B Cirrhotiques 24 semaines Résultatsenattente 95/100 94/100 30/31 30/31 28/29
- 68. • Analyse pooléedes études industrielles de phases II et III • 103 patients : 66 % d’hommes, âge moyen 50 ans, 87 % caucasiens, 46 % génotype 4a, 46 % 4d, 32 % avec ARN > 2 millions d’UI/ml, 22 % de cirrhotiques, 64 % de naïfs, 30 % co-infectés par le VIH ➜ Efficacité élevée de cette combinaison, l’intérêt de la durée de 16 semaines et de la RBV restant à prouver Efficacité de l’association elbasvir-grazoprévir ± ribavirine chez des patients infectés par un génotype 4 : analyse poolée AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr OP251, actualisé 68 Efficacité virologique 54 56 10 10 7 9 14 15 3 5 8 8 6 6 58 60 13 17 19 20
- 69. • Traitements disponiblesen 2015 en France • Organisation du traitement • Les problèmes non résolus Agenda
- 70. Parcours du médicamentpour un clinicien ? + Validation RCP
- 71.
- 72. 72 - Hépatologues - Virologues -Pharmaciens - IDE ETP - ARC essais cliniques - Infectiologues - Secrétaire - Validation des indications thérapeutiques - Proposition de schémas thérapeutiques - Interactions médicamenteuses - Impact des résistances chez les patients prétraités - Réévaluation des schémas en fonction de la réponse ? - Compte rendu adressé au médecin prescripteur et /ou au pharmacien hospitalier La RCP
- 73. Un changement radicaldes prises en charge thérapeutiques • Traitements plus efficace et beaucoup mieux tolérés • Raccourcissement des durées de prise en charge • Suivi des traitement simplifié • Absence d’impact sur la vie sociale • Possibilité de traiter des malades graves : cirrhose décompensée, greffés… • Résultats virologiques « réconfortants » après des années difficiles • Motivation importante de la majorité des patients qui sont demandeurs de traitement • Remobilisation des médecins généralistes • Réapparition de patients perdus vue…. 73
- 74. Pour les patients •Espoir important alimenté par les médias • Déception paradoxale face à une maladie peu sévère • Attente +++ • Délivrance hospitalière pour 28 jours • Etiquettes de pharmacie au bureau des entrées…. • Possibilité de délivrance dans un hôpital de proximité • Nécessité d’être à jour pour l’ALD • Nécessité pour le pharmacien d’avoir un copie du CR de RCP • Surveillance biologique plus simple, traitement plus court • Visites hospitalières qui s’espacent … • Mais aussi doutes et interrogations chez les patients multitraités 74
- 75. • Traitements disponiblesen 2015 en France • Organisation du traitement • Les problèmes non résolus Agenda
- 76. Les effets indésirables, lesinteractions médicamenteuses Cher(e)s collègues, Cher(e)s ami(e)s, Vous voudrez bien trouver ci-dessous un communiqué de l’ANSM au sujet du Sofosbuvir et du Daclatasvir. Très cordialement, Point d'information 26 février 2015 Sofosbuvir et daclatasvir : des cas d’arythmies cardiaques rapportés
- 77. Surveillance de lacirrhose 77 • Echographie tous les 6 mois • FOGD tous les ans/2 ans si pas de prophylaxie primaire ? Survenue de CHC Cardoso AC et al., J Hepatol 2010Bruno S et al., Hepatology 2010 Incidence des varices de novo Survenue de VO
- 78. VA 7.2% VA 7.7% VA 7.0% Yehia BRet al., PLOSone 2014 What’s Beyond SVR12 ?
- 79. L’ histoire récente deMonsieur D… Jérôme … • Pas de PBH • FOGD: VO grade II, mise sous Propranolol 160 mg/j • Traitement Sofosbuvir-Siméprévir 12 semaines • RVS12 obtenue • Evaluation non-invasive prévue 6 mois après RVS12 • Echo-Doppler/6mois, pas de FOGD régulières car sous prophylaxie primaire
- 80. CHU Pitié-Salpêtrière, UFde Soins Intensifs d’hépatogastroentérologie •Marika Rudler •Simona Tripon •Maxime Mallet INSERM UMR_938 •Sarah Mouri •Sara Lemoinne •Chantal Housset •Nicolas Weiss •Haquima El-Mourabit •Colette Rey •P-Emmanuel Rautou CHU Pitié-Salpêtrière, Services de réanimation •Hélène Brisson •Alexandre Demoule •Alexandre Duguet •Julien Mayaux •JJ Rouby •Corinne Vezinet •Nicolas Weiss Tel: 01 42 16 10 17/10 29Tel: 01 42 16 10 17/10 29 dominique.thabut@psl.aphp.frdominique.thabut@psl.aphp.fr Secrétariat: 01 42 16 14 54Secrétariat: 01 42 16 14 54
Notes de l'éditeur
- #25 Cette analyse poolée des études de phase II et III avec l’association sofosbuvir plus ledipasvir en co-formulation (Harvoni) a permis d’étudier la réponse virologique soutenue et la tolérance de cette association chez 513 patients de génotype 1 ayant une cirrhose compensée. Ces patients étaient issus des études LONESTAR, ELECTRON, ELECTRON2, 337-0113 (Japon), ION-1, ION-2 et SIRIUS. La population étudiée était à prédominance masculine (67 %) avec un âge moyen, de 58 ans. 80 % des patients étaient caucasiens avec un IMC moyen de 28 (17-50). La charge virale moyenne initiale était élevée 6,4 log10 UI/ml. La cirrhose avait été diagnostiquée par biopsie hépatique chez 47 % des patients, par Fibroscan &gt; 12,5 kPa chez 44 % et par fibroTest &gt; 0,75 + APRI &gt; 2 chez 9 % des patients.
- #26 La réponse virologique soutenue est de 96 % ; 95 % pour les patients traités 12 semaines et 98 % pour ceux traités 24 semaines sans différence significative.
- #27 La RVS n’est pas significativement différente que les patients soient traités 12 ou 24 semaines avec ou sans ribavirine. Cependant, chez les patients en échec, la RVS est de 90 % chez les patients traités par SOF/LDV sans ribavirine pendant 12 semaines. L’ajout de la ribavirine ou la prolongation du traitement à 24 semaines augmente la RVS de 96 à 100 %.
- #28 TURQUOISE-II Etude de phase III (380 malades), dont le but a été d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la combinaison ABT-450 (inhibiteur de la protéase 2ème vague, 1ère génération, 150 mg/j en une prise) boostés par le ritonavir (100 mg/j), ombitasvir (ABT-267, inhibiteur de NS5A, 25 mg/j en une prise), + dasabuvir (ABT-333, inhibiteur non nucléosidique de la polymérase, 250 mg/j en 2 prises) + RBV pendant 12 à 24 semaines chez des malades ayant une cirrhose compensée Child A naïfs ou en échec de traitement (PEG-IFN et RBV). Concernant les caractéristiques des malades, la cirrhose était compensée mais le taux de plaquettes était &lt; 100 000 chez environ 20 %, un taux d’albumine &lt; 35 g/l chez environ 10 % et 17 malades (4,5 %) avaient les critères CUPIC (plaquettes &lt; 100 000 et albumine &lt; 35 g/l) et 18 % des malades avaient un score de Child Pugh &gt; 5. La RVS 12 et 24 était respectivement de 91,8 % et 96,5 %. Cette étude rapporte une analyse de la RVS 12 selon différents facteurs, dont les facteurs virologiques, la réponse initiale à PEG IFN/RBV, le taux d’albumine et de plaquettes.
- #30 Le schéma thérapeutique 3D (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir) avec ou sans ribavirine (RBV) a démontré des taux élevés de RVS12 chez les patients infectés par le VHC de G1b : 100 % de RVS12 (301/301) chez les patients infectés par le G1b sans cirrhose recevant le schéma 3D pendant 12 semaines sans RBV (Andreone P et al., Gastroenterology 2014,147[2]:359-65.e1 ; Ferenci P et al., N Engl J Med 2014;370[21]:1983-92) 99 % de RVS12 (67/68) chez les patients infectés par le G1b avec cirrhose recevant le schéma 3D pendant 12 semaines avec RBV (Poordad F et al., N Engl J Med 2014; 370[21]:1973-82). L’objectif de cette étude était d’évaluer la sécurité et l&apos;efficacité du schéma 3D sans RBV pendant 12 semaines chez des patients avec une infection VHC G1b et une cirrhose compensée. TURQUOISE-III est une étude multicentrique, de phase IIIb, à bras unique, menée en ouvert. Les patients ont reçu une association de type 3D sans RBV pendant 12 semaines. L&apos;efficacité a été évaluée par la RVS12 (ARN du VHC &lt; LIQ [25 UI/ml]) chez tous les patients. Soixante patients ont été inclus : hommes 62 % ; afro-américains 12 %, âge moyen 59,5 ans, IMC moyen 27,8, ARN VHC moyen 6,6 log10 UI/ml, prétraités par PEG/RBV 55 %, valeur médiane de FibroScan® 19, albumine médiane 40 g/l, médiane des plaquettes 132.109/l. La réponse virologique est présentée ci-dessus. Le traitement a été bien toléré, avec un faible taux d’effets indésirables graves, aucun arrêt prématuré du traitement, et des anomalies biologiques peu fréquentes, qui n&apos;ont pas été cliniquement significatives. Ces données suggèrent que la RBV n&apos;est pas obligatoire avec l’association 3D dans le traitement des patients infectés par le VHC GT1b et présentant une cirrhose compensée.
- #31 Les résultats virologiques exceptionnels des traitements à base de sofosbuvir (SOF) dans les études de phases II et III et plus récemment dans l’étude Cosmos en association avec le simeprevir (SMV) ont suscité un grand enthousiasme et beaucoup d’espoirs chez les malades et les médecins. Un an après le début d’une utilisation du SOF hors essai clinique dans une population moins sélectionnée, des données commencent à être disponibles, nous permettant de savoir si ces résultats restent aussi favorables dans la vraie vie. Deux grandes cohortes américaines : Target et Trio apportent une réponse à cette interrogation. Ces 2 cohortes ont donné lieu à 2 communications orales et à plusieurs posters décrivant plus précisément les patients traités par l’association SOF/SMV. La cohorte Target a inclus 2 330 patients aux États-Unis, au Canada et en Allemagne et la cohorte Trio, 1 211 patients dans de nombreux centres répartis dans tous les États-Unis. Dans les 2 études, les patients étaient pris en charge à la fois dans des centres universitaires et dans des hôpitaux non universitaires. Les schémas thérapeutiques étaient choisis par les médecins investigateurs et dans les 2 cohortes, 4 options ont été étudiées : SOF/PEG/RBV SOF/RBV SOF/SMV - SOF/SMV/RBV Les critères d’inclusion étaient très larges. Les patients pouvaient être naïfs de traitement ou prétraités par PEG/RBV, mais aussi par inhibiteurs de protéases (IP) de 1re génération. Dans la cohorte Target, 48 % des patients étaient cirrhotiques dont 33 % décompensés. Dix pour cent des patients étaient porteurs d’un CHC et 11 % étaient transplantés. Trente pour cent des patients de la cohorte Trio étaient cirrhotiques. Les résultats thérapeutiques sont préliminaires dans les 2 cohortes et les résultats de RVS ne sont pas disponibles pour l’ensemble de l’effectif. Pour Target, seule la RVS4 est présentée et seuls les résultats des patients ayant atteint ce stade sont communiqués. Il s’agit donc de résultats per protocole. Pour Trio, la RVS12 avec les résultats en per protocole et en intention de traiter sont présentés. Les résultats en per protocole sont montrés sur les graphiques.
- #33 Les résultats de ces 2 cohortes avec l’association SOF/SMV ± RBV pour les G1 confirment les très bons résultats de l’étude Cosmos et nous apportent quelques informations importantes répondant aux interrogations que soulevait Cosmos. Le plus grand nombre de patients cirrhotiques, l’inclusion de patients plus graves, parfois décompensés et de patients prétraités permettent de montrer que la sévérité de l’hépatopathie est associée à une moins bonne réponse à un traitement de 12 semaines. Les facteurs associés à une moins bonne réponse à cette association SOF/SMV ± RBV sont : • Pour Target (RVS4) : - albumine à l’initiation du traitement ; - génotype 1a vs 1b ; - antécédents de décompensation ; – échec à un traitement par IP de 1re génération. • Pour Trio (RVS12) : la présence d’une cirrhose ; – le sexe masculin. La mutation Q80K n’a été recherchée que chez 5 % des patients recevant SOF/SMV dans la cohorte Trio et chez un tout petit nombre de patients non communiqué dans Target. Il n’est donc pas possible d’évaluer son impact sur la réponse. Enfin, une des questions importantes que soulevaient les résultats de l’étude Cosmos était celle de la place de la RBV en association avec SOF/SMV en particulier chez les patients les plus sévères peu représentés dans l’étude. Dans Cosmos, l’ajout de la RBV n’améliorait pas la réponse, y compris chez les patients cirrhotiques. Dans l’étude Trio, les résultats des 2 groupes avec et sans RBV sont regroupés et ils n’apportent donc pas de réponse à cette question. Le poster présentant les patients de Target recevant SOF/SMV ± RBV apporte un début de réponse avec des résultats de RVS4 identiques avec ou sans RBV y compris chez les patients cirrhotiques. Il sera cependant intéressant d’avoir la confirmation de ces résultats avec la RVS12, mais aussi d’avoir une analyse dans les sous-groupes cumulant plusieurs facteurs de mauvaises réponses : cirrhose avancée, G1a, échec d’un traitement préalable par IP. Il est donc encore trop tôt pour pouvoir proposer une stratégie thérapeutique adaptée aux facteurs pronostiques de réponse avec l’association SOF/SMV : ajout de RBV ou prolongation du traitement au-delà de 12 semaines ?
- #36 Cette étude française multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle a pour objectif d’étudier l’efficacité et la tolérance d’un traitement par sofosbuvir/ledipasvir en co-formulation en association avec la ribavirine pendant 12 semaines ou du même traitement sans ribavirine pendant 24 semaines chez des patients de génotype 1 ayant une cirrhose compensée et en échec d’au moins un traitement par interféron pégylée et ribavirine et d’un traitement en trithérapie avec un inhibiteur de protéase de première génération. 155 patients ont été inclus dans l’étude, une majorité d’hommes (74 %) d’âge moyen de 56 ans, avec un score de MELD moyen de 7 avec des extrêmes entre 6 et 16. Quarante et un patient avaient des varices œsophagiennes, 17 % avaient des plaquettes &lt; à 100 000/µl et 13 % avaient une albumine &lt; 35 g/l à la randomisation. La majorité des patients était de génotype 1a (63 %) avec une forte charge virale (moyenne 6,5 Log UI/ml). Les patients avaient été traités par télaprevir (59 %), bocéprevir (37 %) et chez 6 patients par siméprevir (1) ou faldaprevir (5). 73 % des patients avaient des mutations NS3/4a en début de traitement. Tous les patients traités (154) étaient virosupprimés en fin de traitement. 96 % des patients traités 12 semaines ont eu une RSV12 et 97 % des patients 24 semaines ont eu une RVS12. 5 patients tous masculin ont eu une rechute. Ils avaient tous une charge virale forte avant le traitement et étaient tous non répondeurs ou échappeurs à la précédente trithérapie. Leur fonction hépatique était variable avec des plaquettes variant entre 65 et 184 000 et une albuminémie variant entre 32 et 41 g/l. 3 patients avaient des varices œsophagiennes et deux patients sur 5 présentaient des mutants résistants à NS5A. Néanmoins la préexistence de mutations de résistance à la NS5A avant traitement n’a pas d’impact sur la RVS (92 % versus 98 %). Il en est de même pour la présence des mutations de résistance aux anti-protéases NS3/4 qui n’influe pas sur la RVS (96 % versus 97 %). La tolérance du traitement est bonne avec des EI de grade 3-4 chez 7 à 13 % des patients et 5 à 10 % de EIG dont seul un EIG est relié au traitement (anémie sous ribavirine nécessitant une transfusion). Les effets secondaires les plus fréquemment observés sont les maux de tête (27 à 40 %) et la fatigue (7 à 19 %).
- #38 Le daclatasvir (DCV) est un inhibiteur de NS5A (complexe de réplication), pangénomique in vitro, administré en une prise quotidienne à la dose de 60 mg, pas d’impact de l’alimentation et associé à peu d’interaction médicamenteuse. Le sofosbuvir (SOF) est un inhibiteur de NS5B (polymérase) nucléotidique, pangénomique in vitro et in vivo, administré à la dose de 400 mg en une prise quotidienne sans influence de l’alimentation et sans interaction médicamenteuse, avec une barrière génétique de résistance élevée. L’association DCV + SOF avec ou sans RBV a été associée à un taux de RVS4 de 98 % chez 126 malades naifs de génotype 1. Le but de cet essai de phase IIa, ouvert, randomisé, non controlé, a été d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la combinaison SOF + DCV avec ou sans RBV pendant 24 semaines chez 41 malades de génotype 1 en échec d’une trithérapie avec boceprevir ou telaprevir. L’âge médian était de 57 à 59 ans, le génotype 1a était majoritaire (80 %), le génotype de l’IL28B était non CC chez 98 % des malades. Le score de fibrose évaluée par le fibrotest était &gt; F2 chez 83 % des malades mais aucun avait une cirrhose. Le telaprevir et le boceprevir avaient été administrés antérieurement chez 80 % et 20 % des malades, respectivement. La raison principale de l’échec à la trithérapie était l’échappement ou la non réponse chez 71 % des malades et des variants viraux sélectionnés par l’inhibiteur de la protéase étaient détectés chez 46 % des malades avant l’instauration de SOF + DCV + RBV. Le taux de RVS12 (critère primaire) pouvait être considéré en réalité de 100 % dans les deux groupes. En effet, un malade dont la charge virale manquait 12 semaines après l’arrêt du traitement avait un ARN VHC indétectable à la visite de suivi précédente (suivi S4) et suivante (RVS24). La cinétique de décroissance virale était identique qu’il existe ou non des variants viraux avant l’instauration du traitement. Le profil de tolérance était très bon, sans effet indésirable inattendu et meilleur pour le bras sans RBV. En conclusion, cette combinaison orale SOF + DCV avec ou sans RBV pendant 24 semaines est associée à 100 % de RVS chez des malades « difficiles à traiter » en échec de la trithérapie. La RBV ne semble pas indispensable, cependant, cette combinaison, avec et sans RBV, doit être évaluée chez un nombre plus important de malades, incluant des cirrhotiques. Une durée plus courte de 12 semaines pourrait être également évaluée. Impressionnant !
- #40 51 patients, âge moyen 54 ans, 61 % hommes, IMC moyen 30,4 kg/m2, 92 % IL28B non CC,59 % (29 % de patients cirrhotiques) G1a ont été retraités par LDV/SOF en une prise unique par jour pendant 12 semaines. La RVS 12 et 24 était de 98 %. Il y a eu une rechute. Ce patient était incorrectement génotypé et était génotype 3a. 12% des patients (6/50) avaient un variant NS5A à J0. Tous ont eu une RVS.
- #43 Dans cette étude prospective, multicentrique, les patients G1 ou G4 ayant une cirrhose décompensée étaient randomisés selon deux durées de traitement par LDV/SOF + RBV 12 semaines versus 24 semaines. La RVS était similaire entre les 2 durées de traitements (87 % pour 12 semaines versus 89 % pour 24 semaines). La réponse virologique était associée à une amélioration de la fonction hépatique (bilirubine, albumine, MELD et Child Pugh score) que ce soit chez les Child Pugh B ou C. Le traitement était bien toléré dans cette population difficile à traiter. Les effets indésirables liés au traitement étaient l’anémie (2 cas), 1 encéphalopathie hépatique et une hémorragie péritonéale. Il y a eu 6 décès : 2 chocs septiques, 2 défaillances multiviscérales, une insuffisance rénale terminale et un arrêt cardiaque.
- #49 Les 2 études SOLAR-1 (Amérique du Nord) et SOLAR-2 (Europe et Océanie) ont été groupées pour étudier ici le devenir des patients cirrhotiques de génotype 1 et 4, en attente (n = 212) et après transplantation (n = 455) traités par l’association sofosbuvir/ledipasvir avec de la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines en termes d’amélioration de la fonction hépatique. Sur les 667 patients, 27 n’ont pas atteint la semaine 12 de suivi post-traitement. Au total 575/627 (92 %) ont atteint une RVS 12. La rechute virologique était de 4 % (23/598 patients) observée essentiellement chez les patients ayant une cirrhose décompensée. La figure ci-dessus montre les variations du MELD en fonction du score à l’initiation du traitement ≥ ou &lt; 15. Les variations de la fonction hépatique selon la classification de Child-Pugh étaient : parmi les patients de Child-Pugh B (n = 187), 40 % des patients se sont améliorés au Child-Pugh A et parmi ceux qui étaient Child-Pugh C (n = 77), 64 % des patients se sont améliorés au Child-Pugh B. En conclusion, il n’y avait pas de différence entre 12 et 24 semaines de traitement avec l’association SOF/LDV + RBV. La réponse virologique au traitement était fréquemment associée à une amélioration des scores de MELD et de Child-Pugh. Un long recul est nécessaire pour déterminer l’importance de cette amélioration à distance du traitement ainsi que l’impact sur la liste d’attente de transplantation.
- #50 Parmi 183 patients sur liste d’attente de TH, traités par les antiviraux directs de deuxième génération entre novembre 2013 et juin 2015 dans les centres français, les auteurs se sont intéressés aux 77 patients ayant une cirrhose décompensée (hors CHC). Tous les patients étaient traités par une combinaison à base de SOF + RBV + DCV ou LDV ou SMV. Une RVS12 était observée chez 88 % des 69 patients qui ont pu être analysé jusqu’à ce terme. Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse clinique et biologique à la visite de suivi 12 semaines après l’arrêt de traitement. Il était défini par : une bilirubine totale &lt; 35 µmol/l, TP &gt; 50 %, albuminémie &gt; 35 g/l, l’absence d’ascite ou d’encéphalopathie hépatique. Chez les 53 patients analysés, 36 % avaient une réponse complète, 28 % une réponse partielle et 36 % une absence de réponse. L’ascite et l’encéphalopathie hépatique persistaient chez 12/44 (27 %) et 7/14 (50 %) des patients. La réponse en termes de variation du score de MELD (Delta MELD) est illustrée dans la figure ci-dessus. Si l’on ne tient pas compte des petites variations de MELD (+ 2 points), le tiers des patients a amélioré son score de MELD, 1/3 est resté stable et 1/3 s’est aggravé (interprétation personnelle). Quatorze patients (18 %) sont sortis de liste d’attente, 12 (16 %) pour amélioration et 2 patients pour rechute de la consommation d’alcool. Le devenir des 8 patients qui avaient un score de MELD ≥ 20 est illustré dans la figure ci-dessus (les 2 patients les plus graves étaient transplantés, 3 patients sont améliorés avec un MELD &lt; 15 et trois autres sont restés identiques). Un recul post-traitement plus long est nécessaire et il est probable qu’au-delà du seuil de MELD de 20, le bénéfice sur la fonction hépatique soit limité.
- #52 Étude évaluant l’efficacité et la tolérance de 2 antiviraux directs (AVD) de nouvelle génération, l’ABT-493 inhibiteur de protéase NS3/NS4A et l’ABT-530 inhibiteur de NS5A. In vitro, ces molécules ont une activité pangénotypique, une puissante activité antivirale dans le modèle réplicon et une forte barrière de résistance. Elles sont par ailleurs actives sur les variants de résistance (VAR) aux anti-NS3 et anti-NS5A. Les 2 molécules ont une élimination biliaire et sont peu métabolisées. Elles sont administrées per os en une prise unique journalière. L’étude compare 2 bras de traitement avec 2 doses différentes d’ABT-530 (40 vs 120) et une posologie identique d’ABT-493 pendant 12 semaines. Soixante dix neuf patients de génotype 1 non-cirrhotiques, naïfs ou répondeurs nuls au PEG/RBV ont été inclus. Une RVS12 est observée chez tous les patients recevant la forte dose d’ABT-530 et chez 38 patients sur 39 traités par la faible dose. La présence de mutations de résistance avant le traitement n’avait aucun impact sur le traitement. La tolérance clinique et biologique était satisfaisante. Des études sont en cours afin d’évaluer l’intérêt de cette association chez les patients cirrhotiques et des durées de traitement plus courtes chez des patients non-cirrhotiques. Des données concernant d’autres génotypes sont par ailleurs attendues.
- #55 La même étude a inclus des patients non-cirrhotiques de génotype 2, naïfs ou prétraités qui ont été randomisés en 3 bras de traitement. Les résultats sont excellents puisque tous les patients ayant pris le traitement présentent une RVS12. Une nouvelle fois la tolérance était satisfaisante. Face à ces très bons résultats les prochaines études testeront des durées de traitement plus courtes chez les patients non-cirrhotiques et évalueront l’efficacité de cette association dans des populations plus difficiles à traiter (cirrhotiques, en échec de SOF/RBV).
- #57 La combinaison sofosbuvir et daclatasvir pendant 12 semaines est une excellente option thérapeutique chez les malades de génotype 3 non-cirrhotiques. En revanche, les taux de succès sont inférieurs à 70 % chez les cirrhotiques d’après l’étude Ally-3 récemment publiée (Nelson et al, Hepatology 2015). L’objectif de l’étude Ally3+ était de comparer l’efficacité d’une trithérapie sofosbuvir + daclatasvir + ribavirine pendant 12 ou 16 semaines chez des patients cirrhotiques ou ayant une fibrose extensive F3. Chez ces derniers, les taux de RVS12 étaient de 100 % dans les 2 groupes. Le taux de RVS était en intention de traiter de 86 % chez les cirrhotiques, sans différence entre les durées de 12 et de 16 semaines. Quatre rechutes virologiques étaient observées (avec apparition d’un variant Y93H). Un échec était lié à un décès dû à une myocardiopathie dilatée non reliée au traitement. La présence en pré-thérapeutique de mutations de résistance dans la région NS5a n’était pas associée à l’échec virologique. La tolérance au traitement était satisfaisante. Une réduction des doses de ribavirine était nécessaire chez 4 malades, sans impact sur la réponse virologique. En conclusion, cette étude montre qu’un traitement court par sofosbuvir, daclatasvir et ribavirine entraîne des taux de succès élevés chez des malades F3 et F4 de génotype 3.
- #58 Les patients infectés par un génotype 3 devraient être traités de façon précoce en raison d’un risque accru d’évolution vers le cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC). L’association thérapeutique daclatasvir (DCV) 60 mg/j/sofosbuvir (SOF) 400 mg/j est actuellement recommandée par l’EASL et l’AASLD chez les patients infectés par un génotype 3. Dans les études industrielles, cette combinaison pangénotypique permettait d’obtenir une réponse virologique soutenue 12 semaines (RVS12) chez 96 % de patients non-cirrhotiques traités 12 semaines (ALLY-3), 88 % chez les patients avec une fibrose sévère ou une cirrhose compensée traitée 12 semaines et 92 % chez les patients avec une fibrose sévère ou une cirrhose compensée traitée 16 semaines. Les auteurs rapportent l’efficacité et la tolérance de ce traitement dans la vraie vie, d’après l’analyse des résultats de l’Autorisation temporaire d’utilisation en France. Les patients pouvaient bénéficier de ce traitement (SOF 400 mg/j et DCV 60 mg/j plus ou moins de la ribavirine [RBV]) en cas de fibrose sévère ou une cirrhose et/ou des manifestations extra-hépatiques sévères et recevaient 12 à 24 semaines en fonction de la décision du clinicien. Au total, la demande d’ATU a été acceptée chez 561 patients ; la population d’analyse de la tolérance était définie comme celle des patients pour lesquels les effets indésirables étaient disponibles (n = 468) et celle de l’analyse de l’efficacité par les patients chez lesquels un ARN HCV était disponible 12 semaines après l’arrêt du traitement et les patients ayant une rechute virologique 4 semaines après l’arrêt du traitement (qui sont considérés comme des échecs) [n = 284]. Les caractéristiques de patients sont les suivantes : - âge moyen 54 ans, 75 % d’hommes, 73 % en échec thérapeutique, 8 % transplantés hépatiques, 14 % co-infectés par le VIH et 2 % co-infectés par le VHB - virémie médiane à 5,94 log d’UI/ml - fibrose sévère chez 15 %, cirrhose chez 79 % (Child A chez 83 %, B chez 14% et C chez 3 %) - 39 % des patients avaient moins de 100 000 plaquettes/mm3 et 29 % une albuminémie &lt; 35 g/l. Comme le traitement était laissé à la libre appréciation du clinicien, - le pourcentage de cirrhose était plus important chez les patients traités 24 semaines avec RBV que chez ceux traités 24 semaines sans RBV et ceux traités 12 semaines plus ou moins RBV (respectivement 91, 82 et 59 %) le pourcentage de patients en échec était respectivement de 75, 76 et 60 % dans ces 3 groupes. Les 282 patients ont reçu : - du DCV et du SOF pendant 24 semaines chez 63 patients (58 [20,6 %] sans et 5 [1,8 %] avec RBV) du DCV et du SOF pendant 24 semaines chez 219 patients (166 [58,9 %] sans et 53 [18,8 %] avec RBV). La RVS 12 globale était de : - 87 % (194/224) chez les patients traités sans et de 83 % (48/58) chez ceux traités avec RBV - 83 % (52/63) chez les patients traités 12 et 87 % (190/219) chez ceux traités 24 semaines. Chez les 60 patients sans cirrhose (70 % F3), la RVS12 était de : - 98 % (53/54) chez les patients traités sans et 83 % (456) chez ceux traités avec RBV - 96 % (25/26) chez ceux traités 12 et 97 % (33/34) chez ceux traités 24 semaines. Chez les 220 patients cirrhotiques, la RVS12 était de : - 83 % (139/168) chez ceux traités sans et 83 % (43/52) chez ceux traités avec RBV - 73 % (27/37) chez ceux traités 12 et 85 % (155/183) chez ceux traités 24 semaines. Chez les 196 patients cirrhotiques, la RVS12 variait de 87 % (142/163) chez les patients Child A, 67 % (18/27) chez les Child B et 50 % (3/6) chez les Child C, mais les effectifs sont trop faibles pour permettre d’interpréter les différences entre les schémas thérapeutiques en dehors des patients ayant un score de Child A : - Child A (n = 163) : 80 % (24/30) chez les patients traités 12 semaines, 90 % (90/100) chez ceux traités 24 semaines sans RBV et 85 % (28/33) chez ceux traités 24 semaines avec RBV -Child B ou C (n = 33) : 33 % (2/6) chez les patients traités 12 semaines, 71 % (12/17) chez ceux traités 24 semaines sans RBV et 70 % (7/10) chez ceux traités 24 semaines avec ribavirine. Les 40 échecs étaient expliqués majoritairement par 32 rechutes puis par 5 décès, un arrêt prématuré pour effet indésirable et 12 autres causes.
- #59 Malgré un nombre restreint de malades, cette étude est très informative car elle est complémentaire de l’étude VALENCE notamment pour les patients G3. Il semblerait qu’une trithérapie P/R/SOF de 12 semaines fasse aussi bien voire mieux qu’un traitement SOF + RBV de 24 semaines avec un coût nettement moindre. Le profil de tolérance est celui d’un traitement par PEG-IFN/RBV.
- #61 Cette étude évalue l’efficacité des mêmes molécules que l’étude Surveyor 1 chez des patients de génotype 3, plus difficiles à traiter. Le schéma thérapeutique a donc été modifié avec 2 bras supplémentaires, l’un avec de la ribavirine (RBV) et l’autre avec de fortes doses d’ABT- 493 (300 mg). Le profil de tolérance est identique, l’augmentation des posologies n’est pas associée à des effets secondaires plus fréquents ou plus sévères. Les résultats sont très bons avec des taux de RVS12 d’au moins 93 % dans les 3 bras recevant 120 mg d’ABT-530. En per protocole le taux de réponse atteint 97 % dans le bras forte dose. De façon étonnante on constate 2 échappements sous traitement, l’un dans le bras RBV et l’autre dans le bras faible dose. Aucun échappement n’est observé dans le bras forte dose où seul un patient a rechuté. On ne dispose pas des données d’observance, mais sur le plan virologique, ce patient ne présentait pas de mutations NS3 ou NS5A avant le traitement. Au moment de la rechute, 2 mutations NS3 (Y56H et Q168R) et 2 mutations NS5A (A30K, Y93H) étaient identifiées. Ces résultats ont conduit à préférer la posologie 300/120 mg pour poursuivre les études de phase III.
- #62 Cette autre étude Astral a pour but d’évaluer l’efficacité de l’association sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) chez les patients de génotype 3. Il s’agit d’une étude multicentrique, contrôlée et randomisée comparant un traitement de 12 semaines par SOF/VEL et un traitement par SOF/RBV pendant 24 semaines. Cinq cent patients ont été randomisés de façon équilibrée dans chacun des bras. Une cirrhose était présente chez 29 % des patients dans le bras SOF/VEL et chez 30 % dans le bras SOF/RBV. Vingt six pour cent des patients étaient prétraités dans chacun des 2 bras. Quatre vingt dix neuf pour cent dans le bras SOF/VEL et 92 % dans le bras SOF/RBV ont terminé leur traitement. La tolérance était satisfaisante avec moins d’effets indésirables rapportés dans le bras SOF/VEL que chez les patients recevant de la RBV. Une RVS12 était observée chez 95 % des patients dans le groupe SOF/VEL et dans 80 % dans le groupe SOF/RBV. La présence d’une cirrhose et l’échec à un traitement précédent ne s’associaient pas à une diminution significative de la réponse dans le groupe SOF/VEL. La présence avant le traitement de mutation NS5A était associée à une diminution de la RVS (88 versus 97 %) en particulier lorsqu’il s’agissait d’une mutation Y93H (84 % de RVS12). L’association SOF/VEL apparaît donc comme un véritable traitement pangénotypique avec de bons résultats sur le génotype 3 qui offre des perspectives intéressantes pour ces patients difficiles à traiter.
- #64 PEARL-1 Etude de phase II incluant des malades G1b et G4 de 2 cohortes (cirrhose et non cirrhose) avec un total de 8 bras. Le but était d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la combinaison, ABT-450 (Inhibiteur de la protéase, 150 mg/j en une prise) boosté par le ritonavir (100 mg/jour) et ombitasvir (ABT-267, inhibiteur de NS5A, 25 mg/jour en une prise) avec ou sans RBV. Ces deux molécules ont une activité antivirale puissante sur le G4 in vitro. Cette présentation est focalisée sur les malades G4 sans cirrhose. Trois bras de traitement de 12 semaines, dont deux pour les malades naïfs, combinaison avec ou sans RBV et un bras pour les malades en échec avec RBV. Pour les caractéristiques, environ 50 % de répondeurs nuls dans le bras échec.
- #65 Chez les malades naïfs, RVR &gt; 97 % pour les deux bras mais RVS12 en faveur du bras RBV, 100 % versus 91 %. Chez les malades en échec, RVR 100 % et RVS12 100 %. Quatre échecs dans le bras sans RBV chez les malades naïfs : rechute (2 cas) et échappement (1 cas) et un considéré en échec car perdu de vue. Pour ces 3 cas d’échecs virologiques des variants résistants avec des mutations dans les domaines de NS3 et de NS5A ont été identifiés au moment de l’échec. Le dernier échec n’était pas virologique, le patient étant perdu de vue. Tolérance excellente, effets indésirables communs, minimes ou modérés en intensité. Un EIG (accident de voiture), pas de décès, pas d’arrêt prématuré pour EI. Un cas d’élévation des ASAT &gt; 5N régressif en continuant le traitement, 3 cas d’augmentation significative mais transitoire de la bilirubine (indirecte) chez les malades recevant de la RBV liée à l’hémolyse induite par la RBV et à une inhibition des transporteurs par l’ABT-450 (effet classe). Diminution du taux d’Hb &lt; 10 g/dl chez 2 % des malades sans modification de dose de RBV, ni EPO, ni transfusion. Combinaison orale pour les patients G4, traitement de 12 semaines avec RBV conseillée, mais qui pourrait cependant être utilisé sans RBV en cas d’intolérance ou CI (91 % de RVS). Phase III en cours d’élaboration en incluant des malades plus difficiles à traiter notamment des cirrhotiques.
- #66 L’étude de phase IIb PEARL I a montré l’efficacité et la tolérance de l’association d’ombitasvir (OBV), anti-NS5A et de paritaprévir (PTV) anti-NS3/4, co-formulés dans un même comprimé associé ou non à la ribavirine (RBV) chez les patients non-cirrhotiques de génotype 4. La réponse virologique soutenue à 12 semaines (RVS12) était de 100 % chez les patients ayant reçu de la ribavirine (RBV) qu’ils soient naïfs ou prétraités (Hézode C. et al. Lancet 2015;385[9986]2502-09). Aucun des patients inclus dans cette première étude n’était cirrhotique. L’étude AGATE 1 inclut exclusivement des patients cirrhotiques compensés pris en charge en Europe et en Amérique du Nord avec un score de Child inférieur ou égal à 6 et compare dans sa première partie 2 durées de traitements (12 et 16 semaines). La seconde partie inclut des patients non répondeurs au sofosbuvir (SOF/PEG/RBV ou SOF/RBV) avec des durées de traitement de 24 semaines. Seuls des résultats de la première partie sont communiqués dans ce poster. La réponse virologique était identique dans les 2 bras avec des taux de RVS12 de 96 et 100 %. La tolérance était satisfaisante sans arrêt de traitement pour effet indésirable. Une anémie inférieure à 10 g a été observée chez 15 % des patients et une réduction de dose de RBV a été nécessaire chez 30 % d’entre eux.
- #68 L’étude AGATE 2 est une étude multicentrique conduite dans 5 centres égyptiens. Elle a inclus des patients de génotype 4 avec ou sans cirrhose traités par OBV/PTV/RBV pendant 12 ou 24 semaines. Tous les patients cirrhotiques étaient compensés avec un score de Child inférieur ou égal à 6. Là encore, même si l’on ne dispose pas encore de la RVS12 dans le bras traité 24 semaines, les résultats sont bons et identiques chez les cirrhotiques et les non-cirrhotiques. Une durée de traitement de 12 semaines paraît suffisante dans cette population. L’association OBV/PTV/RBV pendant 12 semaines paraît donc être une possibilité thérapeutique chez les patients de génotype 4, y compris chez ceux porteurs d’une cirrhose compensée.
- #69 Le génotype 4 a une prévalence variable en fonction de la zone géographique et est particulièrement prévalent en Afrique et surtout en Egypte. Il existe plusieurs sous-types dont la prévalence varie aussi en fonction du pays étudié. Ainsi, en Egypte, le plus fréquent est le 4a alors qu’en France, on retrouve également du 4d, et également quelques sous-types plus rares. Les RVS12 étaient globalement de 97 % chez les patients naïfs et 86 % chez les patients en échec. Les RVS12 en fonction des différentes caractéristiques des patients sont précisées dans la figure : 100 % chez les patients naïfs, que la durée du traitement soit de 12 ou de 16 semaines, et 82 % chez les patients en échec. L’association grazoprévir et elbasvir est efficace in vitro sur le génotype 4. Le but de cette étude était d’analyser l’efficacité de cette combinaison orale fixe avec des posologies de 100 et 50 mg, respectivement chez des patients infectés par un génotype 4 enrôlés dans les études de phases II et III. Au total, 1 536 patients font partie de ce programme dont 103 infectés par un génotype 4 (66 naïfs et 37 patients en échec) [figure]. Le critère principal de cette étude était la RVS12 dans la population constituée par tous les patients qui ont reçu au moins une dose. Les caractéristiques des 103 patients étaient les suivantes : âge moyen 50 ans, 66 % d’hommes, 87 % caucasiens et 10 % d’afro-américains, infectés par un génotype 4a chez 46 %, 4d chez 46 %, 32 % avec une virémie élevée &gt; 2 million d’UI/ml, 22 % de cirrhotiques, 21 % d’IL28B CC et 30 % co-infectés par le VIH, 64 % naïfs. Les résultats en termes d’efficacité sont résumés dans la figure. La RVS12 était de 97 % chez les patients naïfs et 86 % chez les patients en échec : - sans différence entre les sous-types 4a et 4d chez les naïfs - avec une RVS12 plus faible chez les patients en échec infectés par un 4D que chez ceux infectés par un 4a (respectivement 80 vs 89 %), mais les effectifs des 2 sous-groupes sont trop faibles pour en tirer des conclusions (respectivement 18 et 15 patients). Il ne semble pas y avoir d’influence de la présence des mutations de résistance sur la RVS12. En conclusion, l’efficacité de cette combinaison est élevée et permettrait d’obtenir une RVS supérieure à 90 %, quel que soit le sous-type. Le traitement de 16 semaines pourrait être un avantage chez les patients en échec de traitement. La nécessité d’adjonction de la RBV nécessitera d’être évaluée.