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Roulot vhd du16
- 1. Hépa%te Delta en 2016 Virus, marqueurs Epidémiologie, histoire naturelle, traitement Dominique ROULOT Unité d’Hépatologie, Hôpital Avicenne dominique.roulot@aphp.fr 15/01/16
- 2. 3. Traitement actuel et perspec1ves 1. Le virus Delta: ses par1cularités ses marqueurs 2. Epidémiologie, histoire naturelle
- 3. Par%cularités du Virus de l’Hépa%te Delta • VHD appar%ent à la famille des virus satellites • Virus à ARN de 1700 nt , le plus pe%t génome infectant l’homme -‐ simple brin néga%f, circulaire -‐ structure pseudobicaténaire (viroïdes des plantes) • Réplica%on par un mécanisme en double cercle roulant -‐ u%lisant les ARN polymérases de l’hôte • 1 seul ARN messager • 2 protéines : sHDAg (p24) et LHDAg (p27)
- 4. Les Par%cules Virales B Virus de l’hépa=te B 42 nm Par=cules vides 19 -‐ 22 nm DNA HBcAg Polymerase sHDAg LHDAg HBsAg L M S HBsAg L M S HBsAg Delta RNA Rz L M S HBsAg M S HBsAg
- 5. 35 –37 nm Virus de l’hépa=te Delta Virus de l’hépa=te B 42 nm Par=cules vides 19 -‐ 22 nm DNA HBcAg Polymerase sHDAg LHDAg HBsAg L M S HBsAg L MS HBsAg Delta RNA Rz L M S HBsAg M S HBsAg p24 p27 VHD satellite du VHB L’infec%on par le VHD n’est possible que chez les pa%ents infectés par le VHB
- 6. MVB HBV mRNAs HBV cccDNA reverse transcrip1on Golgi HDV RNA ER HBV NC human hepatocyte nucleus DNA HBV virion HDV virion RNA IC SVPs HDV RNP HDV RNP AAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA HDV virions 1010-‐1011/ml HBV virions 108-‐109/ml HBV SVPs 1012-‐1013/ml Pol-‐II Le cycle de réplica%on du VHD D’après C. Sureau
- 7. Le virus Delta Pas d’enzyme virale ⇾ pas d’agent an%-‐viral direct ARN VHD le plus pe%t génome infectant l’homme Pas d’enzyme mais ribozymes AgHBs Auto-‐assemblage des par%cules AgHD : S-‐HDAg : ↑réplica%on du génome L-‐HDAg : ↑ assemblage des virions
- 8. 1 4 2 3 8 7 5 6 dFr45 dFr2158 dFr2600 dFr2005 dFr910 dFr47 dFr2703 dFr73 dFr48 dFr2627 dFr2139 dFr644 dFr2736 dFr2072 Peru-‐1 VNZD8349 VNZD8375 VNZD8624 L215 Tokyo Miyako Tw2b Miyako36 AF209859 Ya26 Ya62 Ya6 Japan-‐S TW2476 Taiwan-‐3 Miyako37 Cagliari Iran Italy US2 China TW2667 Taiwan-‐1 Nagasaki2 Ethiopia Lebanon US1 Somalia Nauru Variabilité du VHD: 8 Génotypes Frédéric Legal Emerg Infect Dis. 2006 Sep;12(9):1447-‐50 Paul Dény Curr Top Microbiol Immunol. 2006;307:151-‐71. Review. Nadjia Radjef Journal of Virology 2004 Divergence Inter-‐génotypique > 15% (séquence R0) > 20% (séquence complète) « Génotypes Africains »
- 9. Génotypes VHD: répar%%on géographique 3 4 2 5 7 6 8 Radjef, J Virol 2004 ; Le Gal, Emerg Infect Dis 2006 1 1Afr 1Eu/As
- 10. 00% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 HDV-1 HDV-5 HDV-6 HDV-7 HDV-8 HDV-2 HDV-3 Répar%%on des génotypes du VHD en France (de 2001 à 2009) HDV-‐1 HDV-‐5 HDV-‐7 N= 127 101 43 65 171 128 136 154 100 HDV-‐8
- 11. Diagnos%que virologique de l’infec%on Delta • Ac an% VHD totaux (IgG) : élément clé +++ -‐ techniques ELISA ( pas de plasma pour Diasorin) • Ac an% VHD IgM -‐ Persistance = infec%on chronique +++ (NB: absent chez certains pa%ents africains) • Ag delta : fugace++ à Entre 1996 et 2004 : 7 posi%fs sur 2524, soit 0,28% (CNR Delta) • ARN delta +++ -‐ RT-‐PCR qualita%ve -‐ Quan%fica%on par RT-‐PCR en temps réel +++* * Legal F. et al., J. Clin. Microbiol. 2005
- 12. Intérêt des IgM an% VHD en pra%que Anti VHD totaux (+) 98 (33,1%) IgM Anti VHD (+) 56 (57,1%) IgM Anti VHD (-) 42 (42,9%) ARN VHD (+) 15 (35,7%) ARN VHD (-) 27 (64,3%) ARN VHD (+) 46 (82,1%) ARN VHD (-) 10 (17,9%) 296 pa%ents mauritaniens Ag HBS + Lunel F, Mansour W et al., J Infect. 2013
- 13. Algorithme diagnos%que Ac an% VHD Totaux (IgG) : Pos Ac an% VHD IgM (ELISA) ?
- 14. Algorithme diagnos%que ARN VHD+++ RT-‐PCR Quan%ta%ve+++ (Qualita%ve) IgM (-‐) et ARN(-‐) Traitement en cours ou Infec=on guérie IgM (-‐/+) et ARN(+) Infec=on Aiguë ou Chronique Ac an% VHD Totaux (IgG) : Pos Ac an% VHD IgM (ELISA) ?
- 15. Quan%fica%on de l’ARN du VHD (RT-‐PCR): Indica%ons • Iden%fier les pa%ents ayant une infec%on ac%ve : à Réplica%on virale associée à une évolu%on péjora%ve • Décider l’instaura%on d’un traitement • Évaluer l’efficacité du traitement an%viral à La réponse virologique sous traitement • Décider l’arrêt des traitements • Évalua%on de nouvelles drogues an% VHD
- 16. Quan%fica%on de l’ARN du VHD : pas de standard • Nombreuses techniques RT-‐PCR «maison» (n=11) nombreux tests commerciaux (n=11) • “Quan1fica1on of hepa11s delta virus RNA by a consensus real-‐1me PCR indicates different paberns of virological response to interferon therapy in chronically infected pa1ents”. Le Gal F, et al. J Clin Mic. 2005 -‐ technique RT-‐PCR « maison » de référence -‐ bonne quan%fica%on de tous les génotypes -‐ Labo de virologie d’Avicenne: labo de référence pour le VHD • Contrôle qualité interna%onale (28 labos, 20 échan%llons): -‐ La plupart des techniques «maison» et des tests commerciaux sous-‐es%ment ou ne peuvent quan%fier l’ARN VHD à nécessité standardisa%on de la quan%fica%on de l’ARN VHD+++
- 17. 3. Traitement actuel et perspec1ves 1. Le virus Delta: ses par1cularités ses marqueurs 2. Epidémiologie, histoire naturelle
- 18. Hépa%te Delta: problème de santé publique mondial? • 2 milliards de sujets infectés par le VHB • 240 millions de porteurs chroniques du VHB • 1 million de décès par an • 5-‐10% des pa%ents VHB coinfectés par le VHD soit 15 à 20 millions porteurs chroniques du VHD • nombre de décès par an?
- 19. Prévalence de l’AgHBs Forte ≥ 8% Moyenne = 2-7% Faible < 2% Prévalence du VHD Forte Intermédiaire Faible Très faible Pas de données
- 20. Evolu%on de l’épidémiologie du VHD en Europe • 1970-‐80: prévalence élevée • 1990: diminu%on car vaccina%on VHB • 2000: a vanishing disease? • 2007: résurgence du VHD -‐ Allemagne 8-‐10% -‐ Londres 8.5% -‐ Italie: 8.6% {24% (1983)-‐14% (1992)-‐8.3% (1997)} • 2015: prévalence 4 à 10% des sujets VHB+ sont VHD+ -‐ Immigra%on depuis zones de forte endémie+++ -‐ toxicomanie IV Wedemeyer H, Hepatology 2010; Cross J Med Virol 2008
- 22. Hépa%te Delta en France Données épidémiologiques • Prévalence VHD chez les pa%ents AgHBs+ : -‐ Etude EPIB 2008: 2.9% (HIV-‐), 12.6% (HIV+) -‐ Cohorte HIV/HBV (n=308): 7.8% -‐ Observatoire VHB InVS (2008-‐9): 3% -‐ Avicenne (2004-‐12): 3.6% • Prévalence VHD en France: 3 à 4% pa%ents AgHBs+ • Base de données LA-‐CNR (AVC): -‐ 100 à 150 nouveaux pa%ents VHD réplicants /an Piroth J, Hepatol 2010; Boyd, J Viral Hepat 2010
- 23. 785 Pa=ents (70%) n= 35 centres par%cipants n=18 centres APHP Etude Deltavir 1112 pa%ents VHD+
- 24. Mode transmission du VHD N (%) Naissance pays endémie 780 (74%) Toxicomanie IV 165 (16%) Iatrogénique/Parentérale 58 (6%) Sexuelle 47 (4%) 52.6% 19.4% 13.8% 7.1% 7.0% 0.3% Sub-‐saharan Africa South/East Europe France North Africa/ Middle East Asia South America Etude Deltavir: épidémiologie § 86% des pa%ents sont migrants en majorité d’Afrique sub-‐saharienne
- 25. Ver=cale Horizontale Mère -‐ Enfant Enfant -‐Enfant Famille Personnes à Personnes Parentérale Sexuelle +++ Transfusion Ac%vité Professionnelle Toxicomanie I.V ou I.N Tatouage , Piercing Nosocomiale Accidents d’exposi%on au Sang Homo ou Hétéro Modes de Transmission du VHD (moins que pour VHB)
- 26. Virus Hépa=te D Co-‐infec=on + Virus Hépa1te B Surinfec=on Porteur chronique AgHBs Hépa%te fulminante Hépa%te aiguë B-‐Delta puis guérison Hépa%te B-‐Delta chronique 2 à 10% VHD: histoire naturelle Cirrhose 50-‐70% Carcinome Hépatocellulaire 45% à 15ans 15 à 20% Hépa%te fulminante Hépa%te aiguë Delta puis guérison Hépa%te B-‐Delta chronique Cirrhose Le VHD inhibe réplica=on du VHB
- 27. Hépa%te Delta: la plus sévère des hépa%tes virales chroniques Fabovich G, Gut 2000 13% 4% 2% • 200 cirrhoses B, suivi médian 6.6 ans • Incidence plus élevée du CHC à 5 ans si coinfec%on B+D • VHD: risque CHC x 3; mortalité x 2
- 28. Status clinique Ini%al Fin de suivi Cirrhose 28.3% 48.8% Décompens. hépa%que 14.8% 24.2% CHC 2.7% 9.2% Décès ou TH* -‐ 19.1% Deltavir: sévérité de l’hépatopathie En fin de suivi: -‐ 584 pts traités par IFN ou PegIFN -‐ 33% d’entre eux ARN VHD néga%fs Suivi médian : 4.4 ans [0,8-‐8,9] * TH: transplanta%on hépa%que
- 29. Génotypes et risque de cirrhose 37.5±6.9% 37. 7±3.4% 53.9±5.9% 70.8±3.2% Africains Deux fois plus de cirrhose si HVD-‐1Eur/As vs HVD-‐1Afr
- 30. 32.0±3.0% 16.0±2.9% ARN VHD + (fin suivi) associé à décompensa%on hépa%que
- 31. 3. Traitement actuel et perspec1ves 1. Le virus Delta: ses par1cularités ses marqueurs 2. Epidémiologie, histoire naturelle
- 32. Traitement de l’hépa%te Delta par Peg-‐IFNα 17 20 9 43 25 17 24 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 IFNa 12 mo IFNa 24 mo IFNa 24 mo PEG-‐IFNa2b 12 mo PEG-‐IFNa2b 18 mo PEG-‐IFNa2b 12 mo PEG-‐IFNa2b 12 mo 12 Canbakan 2006 10 Gunsar 2005 23 Yurdaydin 2007 14 Castelnau 2006 16 Niro 2006 12 Erhardt 2006 29 Wedemeyer 2011 n= Réponse virologique prolongée % 12 Canbakan 2006 10 Gunsar 2005 23 Yurdaydin 2007 14 Castelnau 2006 14 Castelnau 2006 16 Niro 2006 12 Erhardt 2006 29 Wedemeyer 2011 IFNα 12 mo IFNα 24 mo IFNα 24 mo PEG-‐ IFNα2b 12 mo PEG-‐ IFNα2b 18 mo PEG-‐ IFNα2b 12 mo PEG-‐ IFNα2a 12 mo n = IFNα PEG-‐IFNα 25-‐30%
- 33. • Bi-‐thérapie Peg-‐IFN + analogue ? • Prolonger la durée du traitement ? • Définir des règles d’arrêt ? • Monitorer l’AgHBs ? Comment op%miser le traitement par Peg-‐IFN?
- 34. HIDIT 1: Peg-‐IFNα2a et Adéfovir PEG-‐IFNα2a 180µg/sem Adefovir 10mg/j Adefovir 10mg/j PEG-‐IFNα2a 180µg/sem Placebo n=31 n=29 n=30 N=90 S0 S24 S48 Etude HIDIT-‐1 randomisée contrôlée, mul%centrique interna%onale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce) Wedemeyer H, NEJM 2011
- 35. Traitement Hépa%te Delta par PegIFNα2a: ∼25% clairance ARN VHD Wedemeyer H, NEJM 2011; Heidrich B, Hepatology 2014 § Perte tardive ARN VHD 24sem après arrêt Peg-‐IFN (prolonger ‚t?)
- 36. PegIFNα2a-‐Adéfovir: diminu%on plus importante AgHbs Wedemeyer H, NEJM 2011 § PegIFNα2a-‐Adéfovir: diminu%on plus importante %tre AgHbs
- 37. Rechute virologique tardive plus de 24sem après arrêt du traitement • Suivi au long cours de 58 / 77 pa%ents inclus dans l’étude HIDIT-‐1 • 16 pa%ents ARN VHD -‐ 24sem post-‐‚t ; suivi médian 4.5 ans • 9/16 testés 1 fois ARN VHD + Heidrich B, Hepatology 2014 56 % rechutes tardives (9/16) 3/8 6/8 38% 75% 0 20 40 60 80 PEG + ADV PEG NS ADV Pas de RVS
- 38. HIDIT 2: Peg-‐IFNα2a et Ténofovir (96 sem) • Etude randomisée contrôlée, mul%centrique interna%onale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce) • 120 pa%ents B/D, 50 % naïfs de traitement, 17 % AgHBe+, 45 % F4 Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31 , Schéma de l’étude PEG-‐IFNα-‐2a 180 μg/sem. + tenofovir (TDF) 245 mg/j PEG-‐IFNα-‐2a 180 μg/sem + placebo Suivi 5 ans Suivi 5 ans 96 semaines S96 S120 (n = 59) (n = 61) R
- 39. HIDIT 2: Peg-‐IFNα2a et Ténofovir è Efficacité comparable des deux traitements Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31 ARN VHD indétectable Diminu=on =tre AgHBs > 0,5 log10 UI/ml Réponse jusqu’à S96 (%) S96 0 20 40 60 80 47 33 p = 0,10 Ini%al S12 S24 S48 PEG-‐IFN + TDF PEG-‐IFN + placebo Perte AgHBs : 3/59 (5,1%) Perte AgHBs : 5/61 (8,2%) (%) S96 0 20 40 60 80 Ini%al S12 S24 S48 32 28
- 40. HIDIT 2: Peg-‐IFNα2a et Ténofovir è Plus d’un %ers des pa%ents ont une rechute 6 mois après l’arrêt è Meilleure réponse chez cirrho%ques Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31 RVS24 (S120) 29 (%) 0 20 40 60 80 p = 0,34 S96 S120 21 33 47 PEG-‐IFN + TDF PEG-‐IFN + placebo Rechute 9/25 (36%) 7/18 (39%)
- 41. HIDIT 2: Peg-‐IFNα2a et Ténofovir Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31 Facteurs initiaux prédictifs de la réponse à S96 (négativation ARN VHD) Variable RR (IC 95 %) p Sexe (F vs H) 2,38 (1,05-‐5,39) 0,037 ARN VHD ini%al faible 0,49 (0,33-‐0,72) < 0,001 Titre AgHBs ini%al 0,42 (0,19-‐0,9) 0,027 Diminu%on %tre AgHBs > 0,5 log10 UI/l jusqu’à S96 17,1 (5,9-‐49,4) < 0,001 -‐ Pas d’influence du stade de fibrose
- 42. Conduite du traitement en pra%que S0 S12 S24 S36 S48 • Peg IFN (180 µg/sem) au moins 48 semaines + analogue si ADN du VHB (+) (> 2 000 UI/ml ?) ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs • Pas de règle d’arrêt (≠ VHC): -‐ si ↓ ARN S12: pas prédic%f de réponse -‐ si ↓ ARN mais + S24: con%nuer IFN
- 43. Le monitoring de l’Ag HBs détermine la durée du traitement Ouzan D, J Hep 2013 Arrêt PEG-‐IFN quand néga%va%on %tre d’AgHBs
- 44. Traitement de l’hépa%te Delta en 2016 • Un seul traitement Peg-‐IFN décevant: -‐ < 30% ARN VHD indétectable et < 10% perte AgHBs -‐ durée au moins 12ms, fonc%on ARN VHD et qAgHBS -‐ pas de règle d’arrêt -‐ pas de défini%on de RVP -‐ facteurs prédic%fs de réponse: ARN VHD et qAgHBS • Analogues nucléos(t)idiques -‐ inefficaces sur réplica%on VHD -‐ associés à Peg-‐IFN si réplica%on VHB
- 45. NTCP GPC5 Thérapeu%ques poten%elles an%-‐VHD Farnésylation de p27 Inhibiteurs d’entrée (Myrcludex B) Polymères d’acides nucléiques (NAPs) Inhibiteurs farnésylation (Lonafarnib)
- 46. Récepteur d’entrée du VHB et VHD = récepteur NTCP § Sodium taurocholate cotranspor%ng polypep%de (NTCP): -‐ capta%on acides biliaires -‐ récepteur VHB et VHD Yan H et al, eLIFE nov 2012 Yan H et al, J Virol sept 2014 Urban S et al, Gastroenterology 2014
- 47. Myrcludex B, inhibiteur du récepteur NTCP -‐ Lipopep%de dérivé de la protéine pré-‐S1 du VHB se lie au NTCP -‐ Inhibe: -‐ fonc%on de récepteur au VHB et VHD -‐ capta%on intra hépatocytaire des ac. biliaires -‐ Cible spécifiquement les hépatocytes après injec=on sous-‐cut MYR GmbH, Heidelberg, Allemagne
- 48. Myrcludex B: cible l’entrée du VHB dans les hépatocytes 2 HBV entry (1) HBV A‚achment (2) Receptor binding (3) Membrane fusion (4) Establishment of infec%on Myrcludex B § HBV-‐derived 47-‐aa pep%de § Binds the receptor § Steps (3) and (4) are inhibited § Cell is protected
- 49. Etude pilote Myrcludex B chez monoinfectés VHB Week 0 Week 24 Myr 0.5,1,2,2.5mg Week 48Week 12 Suivi Entecavir Suivi Myr 10mg Suivi • HBeAg-‐nega%ve chronic hepa%%s B pa%ents • > 6 months without treatment • HBV DNA >10,000 copies/mL • Ac%ve hepa%%s: ALT increase or biopsy • Myrcludex B: 0.5, 1, 2, 5 mg/day s.c. for 12 weeks + 12 weeks follow up • Myrcludex B 10 mg/day s.c. for 24 weeks + 12 weeks follow up • Control arm: Entecavir 0.5 mg/day orally Randomiza1on into 6 treatment arms (n = 48), 8 pa1ents per arm
- 50. AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th Myrcludex B diminue l’ADN viral B 0,5 mg/d 1 mg/d 2 mg/d 5 mg/d 10 mg/d ETV 0,5 mg/d ⇒ Diminu=on plus importante avec dose de 10mg
- 51. • Chronic hepa%%s B-‐Delta infected pa%ents • > 6 month without treatment § Popula1on § Randomiza1on into 3 treatment arms (n = 24), 8 pa1ents per arm • Myr B: 2 mg/day, s.c. for 24 weeks followed by PEG-‐IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up • Myr B: 2 mg/day, s.c. + PEG-‐IFNa for 24 weeks followed by PEG-‐IFNa for 24 weeks; 24 weeks follow up • PEG-‐IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up Urban S, AASLD 2014, Poster LB20 Etude pilote Myrcludex B chez coinfectés VHB/VHD
- 52. Myrcludex B: diminu%on de l’ARN VHD sous traitement ⇒ 6/7 pa%ents experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B monotherapy. ⇒ 7/7 pa%ents experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B/PEG-‐IFNα combina%on therapy. ⇒ HDV RNA became nega=ve in 2 pa=ents during MyrB monotherapy and 5 pa=ents during Myr B/ PEG-‐IFNα combina=on therapy AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
- 53. Autres Inhibiteurs d’entrée VHB/VHD NTCP GPC5 Nucléocapside Polymérase ADN viral Noyau Hépatocyte HPSG GAG S M L Sels biliaires Cyclosporine A Ritonavir Ezetimide Ibesartan NTCP siRNA Ac. Anti préS1 Myrcludex B
- 54. Blanchet M et al, An1viral Research 2014 Autre traitements poten%els Irbesartan, Eze%mide, Ritonavir bloquent l’infec%on par le VHD des cellules Huh7/hNTCP (Antag.AngioII) (Hypocholest) (Inhibiteur prot)
- 55. Inhibiteurs de la Prényla%on (Farnésyla%on)
- 56. Bordier B, JCI 2003 Inhibiteur d’assemblage du VHD: Lonafarnib Hughes SA, Lancet 2011 • Inhibe farnesyla%on de grande protéine Delta • bloque assemblage et empaquetage par%cules virales • Premier traitement oral du VHD
- 57. Etude Lonafarnib et VHD (NIH) Etude phase 2a, double aveugle, randomisée contre placebo Groupe 1: Lonafarnib 100mg BID, traités(n=6); placebo(n=2) Groupe 2: Lonafarnib 200mg BID, traités(n=6); placebo(n=2) 28j traitement; 6 mois de suivi 28j traitement; 6 mois de suivi Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015 Eiger Biopharmaceu1cals, USA
- 58. Diminu%on ARN VHD sous traitement par Lonafarnib Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
- 59. Lonafarnib: tolérance Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
- 60. Lonafarnib: tolérance Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
- 61. Yurdaydin C, EASL 2015,CO118 Lonafarnib (LNF) vs LNF + Ritonavir vs LNF +PegIFN Reduc%on ARN HDV après traitement de 28 jours 0,5 0 -‐0,5 -‐1 -‐1,5 -‐2 -‐2,5 Diminu=on CV log ARN VHD (c/ml) Placebo Lonafarnib 100 mg x 2/j Lonafarnib 200 mg x 2/j Lonafarnib 100 mg x 3/j Lonafarnib 200 mg x 2/j Lonafarnib 300 mg x 2/j Lonafarnib 100 mg x 2/j + Ritonavir 100 mg x 1/j Lonafarnib 100 mg x 2/j + PEG-‐IFNα-‐2a 180 µg x 1/sem. -‐0,2 log -‐0,74 log -‐1,6 log -‐1,5 log -‐1,6 log -‐2,0 log -‐2,2 log -‐1,8 log n = 4 n = 6 n = 6 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 LNF+RTN: meilleure associa%on pour ↓ARN HDV, normalisa%on ALT et tolérance
- 62. Polymères d’acides nucléiques (NAPs) 2 mécanismes an%-‐VHB et an%-‐VHD: -‐ bloque l’entrée VHB-‐VHD -‐ bloque forma%on par%cules sous-‐virales (PSV) d’ou ↓ produc%on de VHD derivée de l’assemblage PSV d’ou ↓ AgHBs sérique d’ou restaura%on immune et á an%-‐HBs
- 63. Réduc%on AgHBS et ARN HDV par le NAP REP 2139 chez pa%ents caucasiens VHD+ (n=12) Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015 REP 2139-‐Ca 250 mg i.v. 1x/s 15 sem. PEG IFN-‐α-‐2a (Pegasys) 180 µg 1x/s SC 48 sem. REP 2139-‐Ca 500 mg i.v. 1x/s 15 sem. suivi 4, 12 et 24 semaines -‐5 0 5 10 15 20 ARN VHD Semaines 101 102 103 104 105 106 107 108 10 ARN VHD (UI/ml) LDQ -‐5 0 5 10 15 20 Semaines AgHBs 10-‐2 10-‐1 0 101 102 103 104 105 Titre AgHBs (UI/ml) LDQ
- 64. NAP REP 2139:appari%on des an%corps an%-‐HBs Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015 302520151050-‐5 300 250 200 150 100 50 0 Semaine) 500 mg REP 2139-‐Ca 1x/s 250 mg REP 2139-‐Ca 1x/s 180 µg Pegasys 1x/s Ac An=-‐HBs (UI/ml)
- 65. • Dépister VHD chez tout pa%ent AgHBs+ • Diagnos%c repose sur an%-‐VHD totaux et quan%fica%on ARN VHD • Le VHD inhibe la réplica%on du VHB • La coinfec%on VHB/VHD responsable d’une maladie hépa%que plus sévère que la monoinfec%on VHB Hépa%te Delta : les points importants
- 66. • Un seul traitement : Peg-‐IFN décevant • Plusieurs essais cliniques en cours: -‐ Inhibiteur d’entrée: Myrcludex B -‐ Inhibiteur d’assemblage: Lonafarnib -‐ Polymères Acides nucléiques: NAPs • Protocole thérapeu%que en France +++ • Meilleur traitement: Vaccina%on an%-‐VHB +++ Hépa%te Delta en 2016 : les points importants
- 67. • CNR Associé Hépa%te Delta Ségolène Brichler Paul Dény Emmanuel Gordien Frédéric Le Gal • Sta%s%cienne Françoise Roudot-‐Thoraval Unité de Virologie, Hôpital Avicenne Laboratoire de Référence pour le Virus de l’Hépatite Delta Associé au Centre National de Référence des hépatites B, C et Delta
- 68. Histoire Naturelle du VHB Régions Non Endémiques Régions Infec%on : âge adulte Infection périnat Chronicité : 5% Chronicité : 80 Cirrhose : 20 -‐ 40 % Cirrhose : 20 – 40 CHC : 3 -‐ 5% CHC : 20 - 5 Histoire Naturelle du VHD Régions Endémiques Infec%on périnatale Chronicité : 80% Cirrhose : 20 -‐ 40 % ? CHC : 20 -‐ 50% Processus accéléré +++
- 69. Lonafarnib: études cliniques • Phase 2a proof of concept chez pa%ents coinfectés VHB/VHD Koh C et al, AASLD 2014; Lancet Infect Dis 2015 • Phase 2 HDV LOWR-‐ 1 : étude terminée présentée EASL Yurdaydin C, EASL 2015,CO118 • Phase 2 HDV LOWR-‐ 2: « dose finding » étude en cours Lonafarnib boostée par ritonavir sur plus longue durée Résultats « excitants » pour prochaine EASL • Lonafarnib= premier traitement oral du VHD -‐ haute barrière résistance -‐ ac%on plus précoce que PegIFN Eiger Biopharmaceu1cals, USA