1. Transplantation rénale, hémodialyse
et hépatites virales
Dr Marika RUDLER
AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Jeudi 14 janvier 2016
2. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
post-greffe. Mise à jour analogues 2ème
génération
1. Traitement du VHC chez le patient avec IR
ou hémodialysé et en post-greffe
3. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
post-greffe
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
post-greffe
4. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés
rénaux
Auteur
Bang
Hanafusa
Mathurin
Année
1995
1998
1999
% AgHBs+
14%
3,2%
24,2%
9,1%
0,6 %
TR<1982
TR>1982
TR> 2000*
N
-
280
834
*Boubchir, JFHOD 2011
Vaccination systématique des dialysés dès 1982
Moindre recours aux transfusions (EPO)
Mesures d’hygiène
5. Prévalence de l'hépatite C chez les patients
ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
6. Prévalence de l'hépatite C en France chez les
patients ayant une IR terminale
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Sauné, Nephrol dial transplant 2011
Ancienneté de la période de dialyse
Amélioration prévention de la transmission
8. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal
9. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal
10. Impact des hépatites B et C sur la survie
des transplantés rénaux
Non significatifNon significatif
Roth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990
Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997
Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993
Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
PéjoratifPéjoratif
Legendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997
Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998
Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998
Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999
Long suivi
11. Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale à la
Pitié-Salpêtrière
12. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du
statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
13. Mathurin , Hepatology 1999
Impact des hépatites B et C sur la survie à 10
ans après transplantation rénale
Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
Hépatite B Hépatite C
14. Impact des hépatites B et C sur la survie et la
survie des greffons: actualisation des données
en 2013
• Méthodes: extraction des données Cristal
(patients inscrits (1995-2012)
• Classement des patients en fonction de leur
statut viral
– VHB, VHC, co-infection, non-infectés
• Analyse de
– Prévalence, survie du patient, survie du greffon,
survie sans dialyse
*Fontaine, AFEF 2013
15. Patients
34276 inscrits
32308 premières greffes
24138 avec statut sérologique connu
94.2% non
infectés
94.2% non
infectés
1.1.75% VHB1.1.75% VHB 3.72% VHC3.72% VHC 0.3% VHB-VHC0.3% VHB-VHC
18. Facteurs prédictifs de survie du
patients: analyse multivariée
Variable HR IC 95% p
Ag HBs+ 1.078 0.737-1.578 0.69
AC anti VHC 2.005 1.657-2.428 <10-3
VHB-VHC 2.871 1.490-5.533 0.001
Sexe 1.227 1.163-1.401 <10-3
Age 1.060 1.056-1.065 <10-3
IMC 1.003 0.992-1.014 0.63
Donneur: OH 1.040 0.939-1.151 0.45
Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon
19. Conclusions
• Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la
population générale
• VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème
génération
• VHC: impact qui persiste
• VHB-BHV: impact le plus péjoratif
20. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
21. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez
les transplantés rénaux ?
22. Fornairon , Transplantation 1996
Progression histologique de l’hépatite B après
transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%
Cirrhose 28%
23. Dialyse
n = 50
Tx
n = 60
Total
n = 110
Score < 0.2
NPV (F≤1)
21
0.71
14
0.86
35
0.77
Score > 0.6
PPV (F2-4)
4
0.75
13
0.69
17
0.71
% discordance 28 22 25
Diagnostic
accuracy
72 78 75
Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50
patients (45%) ≥ F2
Evaluation non invasive de la fibrose :
FibroTest chez les dialysés/greffés
Varaut et al. Transplantation 05
25. • L’indication du
traitement dépend de
l’état hépatique et du
statut greffé/non greffé
• Tous les traitements
disponibles et actuels
sont utilisables en pré-
et post-greffe
• Discuter de la double
greffe si cirrhose
•Après la greffe, utilisation
d’IFN contre-indiquée
•Discuter double greffe si
cirrhose
Traitement VHB Traitement VHC
26. Indications et Posologies du traitement
anti-VHB
• AVANT LA GREFFE
• EVALUATION DE L’ATTEINTE
HEPATIQUE
– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4
ou MEH
– Ne pas traiter un malade en attente de
greffe dès l’inscription si pas d’indication
hépatique car l’attente peut être longue
– Envisager la double greffe si F4
– Posologies adaptées à la clairance de la
créatinine
– Entécavir/Ténofovir
• APRES LA GREFFE
– Réactivations sévères post
greffe
– Traitement PREEMPTIF
Ou Traitement PREVENTIF ?
– Posologies classiques
27. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention
– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
2000)
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney
Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique
(Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
Obsolète
28. Bénéfices du traitement anti-viral B
chez les greffés rénaux
Cosconea, J Hepatol 2012
Analyse rétrospective: 42 pts
15 ans après greffe
Analyse rétrospective: 42 pts
15 ans après greffe
Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)
Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-
invasifs
Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-
invasifs
Objectifs: Survie et survie du greffon en
comparaison avec une cohorte historique
Objectifs: Survie et survie du greffon en
comparaison avec une cohorte historique
30. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux
Survie 5 ans Survie 10 ans Survie greffon 5
ans
Survie greffon 1 0
ans
Mathurin
Ahn
Cosconea
100%
31. • Viro-suppression=93%
• Bonne tolérance
• Aucun décès en rapport avec l’HTP
• 8 décès (CHC)
Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux
32. Proposition des auteurs
• Traitement chez tous les greffés AgHBs+
(aggravation fibrose en l’absence de
traitement)
• Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois
33. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B
pré et post transplantation rénale
• Traitement classique avant la greffe
• Evaluation de l’atteinte hépatique
• Traitement systématique après la greffe
• Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
post-transplantation
– En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la
fonction rénale
Discuter au cas par cas de la double greffe chez les
F4
34. Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les
patients ayant une IR terminale et les greffés
rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez
l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
35. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation
rénale:
ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie
hépatique transjugulaire +++, méthodes non
invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F4
3. Considérer l’interféron comme contre-indiqué
avant ET après la greffe
36. Traitement à l’ère des premières
trithérapies…
• Aucun essai chez des dialysés
• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination
rénale) sans adaptation posologique plutôt
que le télaprévir
• Majorer les doses d’EPO
• Expérience Pitié: 2 patients, tolérance
moyenne (anémie); 2 patients SVR 24.
…A oublier!!!
Lemoinne, Annals Int Med 2014
38. Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of
Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
Sofosbuvir pour patients avec Cl>30mL/min
Principal métabolite (GS-331007) à
élimination rénale
Etude ouverte Sofo (200 mg/j) /riba (200
mg/j) chez des malades IR G1 ou 3, 24
semaines de traitement
39. Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of
Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
SVR4 SVR12
Sofosbuvir pour patients
avec Cl>30mL/min
Principal métabolite (GS-
331007) à élimination
rénale
Etude ouverte Sofo (200
mg/j) /riba (200 mg/j) chez
des malades IR G1 ou 3, 24
semaines de traitement
1 arrêt RBV S8
4 réductions de dose (dose
moyenne 136 mg/j)
2/3 augmentation EPO
3 introductions EPO
1 angor instable
Privilégier les bithérapies sans RBV
40. Mogalian, AASLD 2014
The pharmacokinetics of Ledipasvir in HCV-uninfected
subjects with severe renal impairment
Elimination urinaire <1%
N=10
Même PK que des patients sans IRC
Même posologie que chez le non-IRC
41. Sofosbuvir and simeprevir in hepatitis C genotype 1-patients with
end-stage renal disease on haemodialysis or GFR <30 ml/min
Nazaro, Liver int 2015
17 patients
G1 (76% G1a)
Cirrhose 47%
100% pleine dose et
Sans RBV
SVR 12
76% sans EI
Insomnie, céphalées
42. Roth, Lancet 2015
224 patients
Trt immédiat ou retardé
100 mg grazoprevir (NS3/4A PI)
+50 mg elbasvir (inhibiteur NS5A)
12 semaines; pas de RBV
52% G1a
76% en dialyse
SVR 12=99%
1 résistance
6% de cirrhotiques
G1 seulement
Pas de données chez les malades avec
cirrhose décompensée
43. * RBV = 200 mg
1X/J.
Jour1 Semaine 12
Traitement en ouvert
Viekirax + Exviera
Viekirax + Exviera + RBV*
RVS12
Semaine 24
G1b
G1a
Paramètres Rénaux à l’inclusion Viekirax + Exviera ± RBV
N=20
Stade d’IR; n (%)
4 (DFG 15−30 mL/min/1.73m2
) 7 (35)
5 (DFG <15 mL/min/1.73m2
ou ayant besoin d’être dialysé) 13 (65)
Sous dialyse; n (%) 13 (65)
DFG, mL/min/1.73m2
; mediane (écart) 10.9 (5.4 29.9)‒
Creatinine, mg/dL; mediane (écart) 6.2 (2.2 10.8)‒
RUBY-I : paritaprévir/r + ombitasvir + dasabuvir chez les patients non
cirrhotiques ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale
43
44. AASLD 2015 - D’après Pockros PJ et al., abstr. P1039, actualisé
Réponse virologique en ITT
et en ITT modifiée
RUBY-I : paritaprévir/r + ombitasvir + dasabuvir chez les patients non cirrhotiques
ayant une insuffisance rénale sévère ou terminale
44
➜ Cette association est efficace chez les patients infectés par un VHC G1
avec une insuffisance rénale chronique stade 4 ou 5 incluant les patients dialysés
➜ La tolérance est satisfaisante, sans ajustement posologique des AVD, mais avec arrêt fréquent
de la ribavirine (69%); EPO
ITTm : population définie par la disponibilité de données post traitement ;
RVR : réponse virologique rapide; EOTR, réponse en fin de traitement ;
RVS : réponse virologique soutenue.
19
20
20 patients
G1
Cl creat<30 ml/min
Dialyse +/-
Pas de cirrhose
Pas de coinfection
Hb>10 g/dL
12 semaines +/- riba (G1a/1b)
50% F0/F1
G1a 65%
45. Conclusions VHB
• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé
rénal et les patients en dialyse
• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte
hépatique et traiter si indication hépatique
• TRAITER APRES la greffe en systématique
• Discuter au cas par cas de la double greffe
chez des patients F4
46. Conclusion
Evaluation systématique atteinte hépatique
Indications de traitement large chez les
patients dialysés
Privilégier les bithérapies sans ribavirine:
Grazoprevir+ Elbasvir dès 2016
Sofo/Simé
Sofo/Dacla
Combinaison Abbvie chez les G1b (pas RBV)
Conclusions VHC
Notes de l'éditeur
VHC environ egal 5% dans la pop insuffisants rénaux
L’infection par le VHC est fréquente chez les patients avec une insuffisance rénale terminale. La tolérance et l’efficacité des nouveaux traitements sans interféron ont été peu étudiées dans ce contexte. L’association paritaprévir/ritonavir, ombitasvir et dasabuvir (3D) est métabolisée par le foie et ne nécessite pas d’ajustement de dose en cas de maladie rénale chronique.
L’objectif de RUBY-I était d’évaluer la tolérance, l’efficacité et la pharmacocinétique de l’association 3D, avec ou sans ribavirine (RBV), chez des patients naïfs mono-infectés par un VHC de génotype 1, et présentant une maladie rénale chronique de stade 4 ou 5, dont les patients sous hémodialyse. Les critères d’inclusion étaient un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 30 ml/mn/1,73 m2, l’absence de cirrhose (cohorte 1) et de traitement anti-VHC antérieur. Une co-infection par le VIH et le VHB ou un taux d’hémoglobine inférieur à 10 g/dl étaient des critères de non-inclusion. La durée du traitement était de 12 semaines, avec RBV pour les patients de génotype 1a (200 mg/j 4 heures avant la dialyse), sans RBV pour les génotypes 1b. L’administration de RBV était interrompue en cas de diminution du taux d’hémoglobine supérieure à 2 g/dl en moins de 4 semaines ou sous le seuil de 10 g/dl. Vingt patients ont été inclus. Il s’agissait d’hommes à 85 %, d’afro-américains à 70 %, âge médian 60 ans, F0-F1 50 %, F2 30 %, F3 20 %, infectés par un génotype 1a pour 65 %, taux d’hémoglobine moyen de 12,6 g/dL, DFGe 15-30 ml/mn/1,73 m2 pour 30 % d’entre eux, inférieur à 15 ml/mn/1,73 m2 ou sous dialyse pour 70 %.
La majorité des effets indésirables était de grade léger ou modéré et aucun patient n’a interrompu le traitement pour effet indésirable. Aucune altération significative des paramètres rénaux ou hépatiques n’a été observée. Sans surprise, la RBV a un impact hématologique. Chez neuf patients (69 %) la RBV a dû être stoppée et 4 ont nécessité l’administration d’érythropoiétine.
Le taux de réponse virologique soutenue à 12 semaines (RVS12) en intention de traiter atteint 90 % et 95 % en intention de traiter modifiée, une rechute ayant été observée chez un patient ayant probablement une observance thérapeutique insatisfaisante. Au plan pharmacocinétique, malgré un échantillon de petite taille et une variabilité importante, la concentration résiduelle des antiviraux était comparable à celle des patients indemnes d’atteinte rénale inclus dans les études de phase III.
Ces résultats encouragent l’administration du traitement sans ajustement de posologie chez les patients avec une atteinte rénale sévère ou terminale. Une cohorte supplémentaire de RUBY-I, incluant des patients cirrhotiques, est en cours et une deuxième étude chez des insuffisants rénaux sévères (RUBY-2) évalue les combinaisons 3D et 2D sans RBV chez des patients infectés respectivement par des génotypes 1a et 4.
