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Hépatite Delta en 2016
Virus, marqueurs
Epidémiologie, histoire naturelle, traitement
Dominique ROULOT
Unité d’Hépatologie, Hôpital Avicenne
dominique.roulot@aphp.fr
15/01/16
3. Traitement actuel et perspectives
1. Le virus Delta: ses
particularités
ses marqueurs
2. Epidémiologie, histoire naturelle
Particularités du Virus de l’Hépatite Delta
• VHD appartient à la famille des virus satellites
• Virus à ARN de 1700 nt , le plus petit génome infectant l’homme
- simple brin négatif, circulaire
- structure pseudobicaténaire (viroïdes des plantes)
• Réplication par un mécanisme en double cercle roulant
- utilisant les ARN polymérases de l’hôte
• 1 seul ARN messager
• 2 protéines : sHDAg (p24) et LHDAg (p27)
Les Particules Virales B
Virus de l’hépatite B
42 nm
Particules vides
19 - 22 nm
DNA
HBcAg
Polymerase
sHDAg LHDAg
HBsAg
L
M
S
HBsAg
L
M
S
HBsAg
Delta RNA
Rz
L
M
S
HBsAg
M
S HBsAg
35 –37 nm
Virus de l’hépatite DeltaVirus de l’hépatite B
42 nm
Particules vides
19 - 22 nm
DNA
HBcAg
Polymerase
sHDAg LHDAg
HBsAg
L
M
S
HBsAg
L
M
S
HBsAg
Delta RNA
Rz
L
M
S
HBsAg
M
S HBsAg
p24 p27
VHD satellite du VHB
L’infection par le VHD n’est possible que
chez les patients infectés par le VHB
MVB
HBV mRNAs
HBV
cccDNA
reverse
transcription
Golgi
HDV RNA
ER
HBV
NC
human hepatocyte
nucleus
DNA
HBV
virion
HDV
virion
RNA
IC
SVPs
HDV
RNP
HDV
RNP
AAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
AAAAA
HDV virions 1010-1011/ml HBV virions 108-109/mlHBV SVPs 1012-1013/ml
Pol-II
Le cycle de réplication du VHD
D’après C. Sureau
Le virus Delta
Pas d’enzyme virale ⇾ pas d’agent anti-viral direct
ARN VHD
le plus petit génome infectant
l’homme
Pas d’enzyme mais ribozymes
AgHBs
Auto-assemblage des
particules
AgHD :
S-HDAg : ↑réplication du génome
L-HDAg : ↑ assemblage des virions
1
4
2
3
8
7
5
6
dFr45
dFr2158
dFr2600
dFr2005
dFr910
dFr47
dFr2703
dFr73
dFr48
dFr2627
dFr2139
dFr644
dFr2736
dFr2072
Peru-1 VNZD8349
VNZD8375VNZD8624
L215
Tokyo
Miyako
Tw2b
Miyako36
AF209859
Ya26
Ya62
Ya6
Japan-S
TW2476
Taiwan-3
Miyako37
Cagliari
Iran
Italy
US2
China
TW2667
Taiwan-1
Nagasaki2
Ethiopia
Lebanon
US1
SomaliaNauru
Variabilité du VHD: 8 Génotypes
Frédéric Legal
Emerg Infect Dis. 2006 Sep;12(9):1447-50
Paul Dény
Curr Top Microbiol Immunol. 2006;307:151-71. Review.
Nadjia Radjef
Journal of Virology 2004
Divergence Inter-génotypique
> 15% (séquence R0)
> 20% (séquence complète)
« Génotypes
Africains »
Génotypes VHD: répartition géographique
3
4
2
5
7
6 8
Radjef, J Virol 2004 ; Le Gal, Emerg Infect Dis 2006
1
1Afr
1Eu/As
00%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
2000 2002 2004 2006 2008 2010
HDV-1 HDV-5 HDV-6 HDV-7 HDV-8 HDV-2 HDV-3
Répartition des génotypes du VHD en France
(de 2001 à 2009)
HDV-1
HDV-5
HDV-7
N= 127 101 43 65 171 128 136 154 100
HDV-8
Diagnostique virologique de l’infection Delta
• Ac anti VHD totaux (IgG) : élément clé +++
- techniques ELISA ( pas de plasma pour Diasorin)
• Ac anti VHD IgM
- Persistance = infection chronique +++
(NB: absent chez certains patients africains)
• Ag delta : fugace++
 Entre 1996 et 2004 : 7 positifs sur 2524, soit 0,28% (CNR Delta)
• ARN delta +++
- RT-PCR qualitative
- Quantification par RT-PCR en temps réel +++*
* Legal F. et al., J. Clin. Microbiol. 2005
Intérêt des IgM anti VHD en pratique
Anti VHD totaux (+)
98 (33,1%)
IgM Anti VHD (+)
56 (57,1%)
IgM Anti VHD (-)
42 (42,9%)
ARN VHD (+)
15 (35,7%)
ARN VHD (-)
27 (64,3%)
ARN VHD (+)
46 (82,1%)
ARN VHD (-)
10 (17,9%)
296 patients mauritaniens Ag HBS +
Lunel F, Mansour W et al., J Infect. 2013
Algorithme diagnostique
Ac anti VHD Totaux (IgG) : Pos
Ac anti VHD IgM (ELISA) ?
Algorithme diagnostique
ARN VHD+++
RT-PCR Quantitative+++ (Qualitative)
IgM (-) et ARN(-)
Traitement en cours
ou Infection guérie
IgM (-/+) et ARN(+)
Infection Aiguë
ou Chronique
Ac anti VHD Totaux (IgG) : Pos
Ac anti VHD IgM (ELISA) ?
Quantification de l’ARN du VHD (RT-PCR):
Indications
• Identifier les patients ayant une infection active :
 Réplication virale associée à une évolution péjorative
• Décider l’instauration d’un traitement
• Évaluer l’efficacité du traitement antiviral
 La réponse virologique sous traitement
• Décider l’arrêt des traitements
• Évaluation de nouvelles drogues anti VHD
Quantification de l’ARN du VHD : pas de standard
• Nombreuses techniques RT-PCR «maison» (n=11)
nombreux tests commerciaux (n=11)
• “Quantification of hepatitis delta virus RNA by a consensus real-time PCR
indicates different patterns of virological response to interferon therapy in
chronically infected patients”. Le Gal F, et al. J Clin Mic. 2005
- technique RT-PCR « maison » de référence
- bonne quantification de tous les génotypes
- Labo de virologie d’Avicenne: labo de référence pour le VHD
• Contrôle qualité internationale (28 labos, 20 échantillons):
- La plupart des techniques «maison» et des tests commerciaux
sous-estiment ou ne peuvent quantifier l’ARN VHD
 nécessité standardisation de la quantification de l’ARN VHD+++
3. Traitement actuel et perspectives
1. Le virus Delta: ses particularités
ses marqueurs
2. Epidémiologie, histoire naturelle
Hépatite Delta: problème de santé publique
mondial?
• 2 milliards de sujets infectés par le VHB
• 240 millions de porteurs chroniques du VHB
• 1 million de décès par an
• 5-10% des patients VHB coinfectés par le VHD
soit 15 à 20 millions porteurs chroniques du VHD
• nombre de décès par an?
Prévalence de l’AgHBs
Forte ≥ 8%
Moyenne = 2-7%
Faible < 2%
Prévalence du VHD
Forte
Intermédiaire
Faible
Très faible
Pas de données
Evolution de l’épidémiologie du VHD en Europe
• 1970-80: prévalence élevée
• 1990: diminution car vaccination VHB
• 2000: a vanishing disease?
• 2007: résurgence du VHD
- Allemagne 8-10%
- Londres 8.5%
- Italie: 8.6% {24% (1983)-14% (1992)-8.3% (1997)}
• 2015: prévalence 4 à 10% des sujets VHB+ sont VHD+
- Immigration depuis zones de forte endémie+++
- toxicomanie IV
Wedemeyer H, Hepatology 2010; Cross J Med Virol 2008
Hépatite Delta en France
Données épidémiologiques
• Prévalence VHD chez les patients AgHBs+ :
- Etude EPIB 2008: 2.9% (HIV-), 12.6% (HIV+)
- Cohorte HIV/HBV (n=308): 7.8%
- Observatoire VHB InVS (2008-9): 3%
- Avicenne (2004-12): 3.6%
• Prévalence VHD en France: 3 à 4% patients AgHBs+
• Base de données LA-CNR (AVC):
- 100 à 150 nouveaux patients VHD réplicants /an
Piroth J, Hepatol 2010; Boyd, J Viral Hepat 2010
785 Patients (70%)
n= 35 centres participants
n=18 centres APHP
Etude Deltavir
1112 patients VHD+
Mode transmission du VHD N (%)
Naissance pays endémie 780 (74%)
Toxicomanie IV 165 (16%)
Iatrogénique/Parentérale 58 (6%)
Sexuelle 47 (4%)
52.6%
19.4%
13.8%
7.1%
7.0% 0.3%
Sub-saharan Africa
South/East Europe
France
North Africa/ Middle East
Asia
South America
Etude Deltavir: épidémiologie
 86% des patients sont migrants en majorité d’Afrique sub-saharienne
Verticale Horizontale
Mère - Enfant
Enfant -Enfant
Famille
Personnes à Personnes
Parentérale Sexuelle +++
Transfusion
Activité Professionnelle
Toxicomanie I.V ou I.N
Tatouage , Piercing
Nosocomiale
Accidents d’exposition au Sang
Homo ou Hétéro
Modes de Transmission du VHD
(moins que pour VHB)
Virus Hépatite D
Co-infection
+ Virus Hépatite B
Surinfection
Porteur chronique
AgHBs
Hépatite fulminante
Hépatite aiguë B-Delta
puis guérison
Hépatite B-Delta
chronique
VHD: histoire naturelle
Cirrhose
50-70%
Carcinome
Hépatocellulaire
45% à 15ans
Hépatite fulminante
Hépatite aiguë Delta
puis guérison
Hépatite B-Delta
chronique
Cirrhose
Le VHD inhibe réplication du VHB
Hépatite Delta:
la plus sévère des hépatites virales chroniques
Fattovich G, Gut 2000
13%
4%
2%
• 200 cirrhoses B, suivi médian 6.6 ans
• Incidence plus élevée du CHC à 5 ans si coinfection B+D
• VHD: risque CHC x 3; mortalité x 2
Status clinique Initial Fin de suivi
Cirrhose 28.3% 48.8%
Décompens. hépatique 14.8% 24.2%
CHC 2.7% 9.2%
Décès ou TH* - 19.1%
Deltavir: sévérité de l’hépatopathie
En fin de suivi:
- 584 pts traités par IFN ou PegIFN
- 33% d’entre eux ARN VHD négatifs
Suivi médian : 4.4 ans [0,8-8,9]
* TH: transplantation hépatique
Génotypes et risque de cirrhose
37.5±6.9%
37. 7±3.4%
53.9±5.9%
70.8±3.2%
AfricainsDeux fois plus de
cirrhose si HVD-
1Eur/As vs
HVD-1Afr
32.0±3.0%
16.0±2.9%
ARN VHD + (fin suivi) associé à décompensation hépatique
3. Traitement actuel et perspectives
1. Le virus Delta: ses particularités
ses marqueurs
2. Epidémiologie, histoire naturelle
Traitement de l’hépatite Delta par Peg-IFNa
17
20
9
43
25
17
24
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
IFNa
12 mo
IFNa
24 mo
IFNa
24 mo
PEG-IFNa2b
12 mo
PEG-IFNa2b
18 mo
PEG-IFNa2b
12 mo
PEG-IFNa2b
12 mo
12
Canbakan
2006
10
Gunsar
2005
23
Yurdaydin
2007
14
Castelnau
2006
16
Niro
2006
12
Erhardt
2006
29
Wedemeyer
2011
n=
Réponsevirologiqueprolongée%
12
Canbakan
2006
10
Gunsar
2005
23
Yurdaydin
2007
14
Castelnau
2006
14
Castelnau
2006
16
Niro
2006
12
Erhardt
2006
29
Wedemeyer
2011
IFNa
12 mo
IFNa
24 mo
IFNa
24 mo
PEG-
IFNa2b
12 mo
PEG-
IFNa2b
18 mo
PEG-
IFNa2b
12 mo
PEG-
IFNa2a
12 mo
n =
IFNa
PEG-IFNa
25-30%
• Bi-thérapie Peg-IFN + analogue ?
• Prolonger la durée du traitement ?
• Définir des règles d’arrêt ?
• Monitorer l’AgHBs ?
Comment optimiser le traitement
par Peg-IFN?
HIDIT 1: Peg-IFNa2a et Adéfovir
PEG-IFNa2a 180mg/sem
Adefovir 10mg/j
Adefovir 10mg/j
PEG-IFNa2a 180mg/sem
Placebo
n=31
n=29
n=30
N=90
S0 S24 S48
Etude HIDIT-1 randomisée contrôlée, multicentrique internationale
(Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce)
Wedemeyer H, NEJM 2011
Traitement Hépatite Delta par PegIFNa2a:
∼25% clairance ARN VHD
Wedemeyer H, NEJM 2011; Heidrich B, Hepatology 2014
 Perte tardive ARN VHD 24sem après arrêt Peg-IFN (prolonger ttt?)
PegIFNa2a-Adéfovir: diminution plus importante AgHbs
Wedemeyer H, NEJM 2011
 PegIFNa2a-Adéfovir: diminution plus importante titre AgHbs
Rechute virologique tardive plus de 24sem après arrêt du traitement
• Suivi au long cours de 58 / 77 patients inclus dans l’étude HIDIT-1
• 16 patients ARN VHD - 24sem post-ttt ; suivi médian 4.5 ans
• 9/16 testés 1 fois ARN VHD +
Heidrich B, Hepatology 2014
56 % rechutes tardives (9/16)
3/8 6/8
38%
75%
0
20
40
60
80
PEG + ADV PEG
NS
ADV
Pas de RVS
HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir (96 sem)
• Etude randomisée contrôlée, multicentrique internationale
(Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce)
• 120 patients B/D, 50 % naïfs de traitement, 17 % AgHBe+, 45 % F4
Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31
,
Schéma de l’étude
PEG-IFNα-2a 180 μg/sem.
+ tenofovir (TDF) 245 mg/j
PEG-IFNα-2a 180 μg/sem
+ placebo
Suivi
5 ans
Suivi
5 ans
96 semaines
S96 S120
(n = 59)
(n = 61)
R
HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir
 Efficacité comparable des deux traitements
Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31
ARN VHD indétectable Diminution titre AgHBs
> 0,5 log10 UI/ml
Réponse jusqu’à S96
(%)
S96
0
20
40
60
80
47
33
p = 0,10
Initial S12 S24 S48
PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo
Perte AgHBs : 3/59 (5,1%)
Perte AgHBs : 5/61 (8,2%)
(%)
S96
0
20
40
60
80
Initial S12 S24 S48
32
28
HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir
 Plus d’un tiers des patients ont une rechute 6 mois après l’arrêt
 Meilleure réponse chez cirrhotiques
Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31
RVS24 (S120)
29
(%)
0
20
40
60
80
p = 0,34
S96 S120
21
33
47
PEG-IFN
+ TDF
PEG-IFN
+ placebo
Rechute
9/25
(36%)
7/18
(39%)
HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir
Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31
Facteurs initiaux prédictifs de la réponse à S96
(négativation ARN VHD)
Variable RR (IC 95 %) p
Sexe (F vs H) 2,38 (1,05-5,39) 0,037
ARN VHD initial faible 0,49 (0,33-0,72) < 0,001
Titre AgHBs initial 0,42 (0,19-0,9) 0,027
Diminution titre AgHBs
> 0,5 log10 UI/l jusqu’à S96
17,1 (5,9-49,4) < 0,001
- Pas d’influence du stade de fibrose
Conduite du traitement en pratique
S0 S12 S24 S36 S48
• Peg IFN (180 µg/sem) au moins 48 semaines
+ analogue si ADN du VHB (+) (> 2 000 UI/ml ?)
ALAT
ARN VHD
ADN VHB
AgHBs
ALAT
ARN VHD
ADN VHB
AgHBs
ALAT
ARN VHD
ADN VHB
AgHBs
ALAT
ARN VHD
ADN VHB
AgHBs
ALAT
ARN VHD
ADN VHB
AgHBs
• Pas de règle d’arrêt (≠ VHC):
- si ↓ ARN S12: pas prédictif de réponse
- si ↓ ARN mais + S24: continuer IFN
Le monitoring de l’Ag HBs détermine la durée
du traitement
Ouzan D, J Hep 2013
Arrêt PEG-IFN quand négativation titre d’AgHBs
Traitement de l’hépatite Delta en 2016
• Un seul traitement Peg-IFN décevant:
- < 30% ARN VHD indétectable et < 10% perte AgHBs
- durée au moins 12ms, fonction ARN VHD et qAgHBS
- pas de règle d’arrêt
- pas de définition de RVP
- facteurs prédictifs de réponse: ARN VHD et qAgHBS
• Analogues nucléos(t)idiques
- inefficaces sur réplication VHD
- associés à Peg-IFN si réplication VHB
NTCP
GPC5
Thérapeutiques potentielles anti-VHD
Farnésylation de
p27
Inhibiteurs d’entrée
(Myrcludex B)
Polymères d’acides
nucléiques (NAPs)
Inhibiteurs
farnésylation
(Lonafarnib)
Récepteur d’entrée du VHB et VHD = récepteur NTCP
 Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP):
- captation acides biliaires
- récepteur VHB et VHD
Yan H et al, eLIFE nov 2012
Yan H et al, J Virol sept 2014
Urban S et al, Gastroenterology 2014
Myrcludex B, inhibiteur du récepteur NTCP
- Lipopeptide dérivé de la protéine pré-S1 du VHB se lie au NTCP
- Inhibe:
- fonction de récepteur au VHB et VHD
- captation intra hépatocytaire des ac. biliaires
- Cible spécifiquement les hépatocytes après injection sous-cut
MYR GmbH, Heidelberg, Allemagne
Myrcludex B: cible l’entrée du VHB dans les hépatocytes
2
HBV entry
(1) HBV Attachment
(2) Receptor binding
(3) Membrane fusion
(4) Establishment of infection
Myrcludex B
 HBV-derived 47-aa peptide
 Binds the receptor
 Steps (3) and (4) are inhibited
 Cell is protected
Etude pilote Myrcludex B chez monoinfectés VHB
Week 0 Week 24
Myr 0.5,1,2,2.5mg
Week 48Week 12
Suivi
Entecavir Suivi
Myr 10mg Suivi
• HBeAg-negative chronic hepatitis B patients
• > 6 months without treatment
• HBV DNA >10,000 copies/mL
• Active hepatitis: ALT increase or biopsy
• Myrcludex B: 0.5, 1, 2, 5 mg/day s.c. for 12 weeks + 12 weeks follow up
• Myrcludex B 10 mg/day s.c. for 24 weeks + 12 weeks follow up
• Control arm: Entecavir 0.5 mg/day orally
Randomization into 6 treatment arms (n = 48), 8 patients per arm
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
Myrcludex B diminue l’ADN viral B
0,5 mg/d 1 mg/d 2 mg/d
5 mg/d 10 mg/d ETV 0,5 mg/d
 Diminution plus importante avec dose de 10mg
• Chronic hepatitis B-Delta infected patients
• > 6 month without treatment
 Population
 Randomization into 3 treatment arms (n = 24), 8 patients per arm
• Myr B: 2 mg/day, s.c. for 24 weeks followed by PEG-IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up
• Myr B: 2 mg/day, s.c. + PEG-IFNa for 24 weeks followed by PEG-IFNa for 24 weeks; 24 weeks follow up
• PEG-IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up
Urban S, AASLD 2014, Poster LB20
Etude pilote Myrcludex B chez coinfectés VHB/VHD
Myrcludex B: diminution de l’ARN VHD sous traitement
 6/7 patients experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B monotherapy.
 7/7 patients experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B/PEG-IFNa combination
therapy.
 HDV RNA became negative in 2 patients during MyrB monotherapy and 5 patients during Myr
B/PEG-IFNa combination therapy
AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
Autres Inhibiteurs d’entrée VHB/VHD
NTCP GPC5
Nucléocapside
Polymérase
ADN viral
Noyau
Hépatocyte
HPSG
GAG
S
M
L
Sels biliaires
Cyclosporine A
Ritonavir
Ezetimide
Ibesartan
NTCP siRNA
Ac. Anti préS1
Myrcludex B
Blanchet M et al, Antiviral Research 2014
Autre traitements potentiels
Irbesartan, Ezetimide, Ritonavir bloquent l’infection par le VHD des cellules Huh7/hNTCP
(Antag.AngioII)
(Hypocholest)
(Inhibiteur prot)
Inhibiteurs de la Prénylation (Farnésylation)
Bordier B, JCI 2003
Inhibiteur d’assemblage du VHD: Lonafarnib
Hughes SA, Lancet 2011
• Inhibe farnesylation de grande protéine Delta
• bloque assemblage et empaquetage particules virales
• Premier traitement oral du VHD
Etude Lonafarnib et VHD (NIH)
Etude phase 2a, double aveugle, randomisée contre placebo
Groupe 1: Lonafarnib 100mg BID, traités(n=6); placebo(n=2)
Groupe 2: Lonafarnib 200mg BID, traités(n=6); placebo(n=2)
28j traitement; 6 mois de suivi
28j traitement; 6 mois de suivi
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015Eiger Biopharmaceuticals, USA
Diminution ARN VHD sous traitement par Lonafarnib
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
Lonafarnib: tolérance
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
Lonafarnib: tolérance
Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
Yurdaydin C, EASL 2015,CO118
Lonafarnib (LNF) vs LNF + Ritonavir vs LNF +PegIFN
Reduction ARN HDV après traitement de 28 jours
0,5
0
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
DiminutionCVlogARNVHD(c/ml)
Placebo
Lonafarnib
100 mg x 2/j
Lonafarnib
200 mg x 2/j
Lonafarnib
100 mg x 3/j
Lonafarnib
200 mg x 2/j
Lonafarnib
300 mg x 2/j
Lonafarnib
100 mg x 2/j
+
Ritonavir
100 mg x 1/j
Lonafarnib
100 mg x 2/j
+
PEG-IFNα-2a
180 µg x 1/sem.
-0,2 log
-0,74 log
-1,6 log
-1,5 log
-1,6 log
-2,0 log
-2,2 log
-1,8 log
n = 4 n = 6 n = 6 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3
LNF+RTN: meilleure association pour ↓ARN HDV, normalisation ALT et tolérance
Polymères d’acides nucléiques (NAPs)
2 mécanismes anti-VHB et anti-VHD:
- bloque l’entrée VHB-VHD
- bloque formation particules sous-virales (PSV)
d’ou ↓ production de VHD derivée de l’assemblage PSV
d’ou ↓ AgHBs sérique d’ou restauration immune et  anti-HBs
Réduction AgHBS et ARN HDV par le NAP REP 2139
chez patients caucasiens VHD+ (n=12)
Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015
REP 2139-Ca
250 mg i.v. 1x/s 15 sem.
PEG IFN-α-2a (Pegasys)
180 µg 1x/s SC 48 sem.
REP 2139-Ca
500 mg i.v. 1x/s 15 sem. suivi
4, 12 et 24 semaines
-5 0 5 10 15 20
ARN VHD
Semaines
101
102
103
104
105
106
107
108
10
ARNVHD(UI/ml)
LDQ
-5 0 5 10 15 20
Semaines
AgHBs
10-2
10-1
0
101
102
103
104
105
TitreAgHBs(UI/ml)
LDQ
NAP REP 2139:apparition des anticorps anti-HBs
Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015
302520151050-5
300
250
200
150
100
50
0
Semaine)
500 mg REP 2139-Ca 1x/s
250 mg REP 2139-Ca 1x/s
180 µg Pegasys 1x/s
AcAnti-HBs(UI/ml)
• Dépister VHD chez tout patient AgHBs+
• Diagnostic repose sur anti-VHD totaux et quantification
ARN VHD
• Le VHD inhibe la réplication du VHB
• La coinfection VHB/VHD responsable d’une maladie
hépatique plus sévère que la monoinfection VHB
Hépatite Delta : les points importants
• Un seul traitement : Peg-IFN décevant
• Plusieurs essais cliniques en cours:
- Inhibiteur d’entrée: Myrcludex B
- Inhibiteur d’assemblage: Lonafarnib
- Polymères Acides nucléiques: NAPs
• Protocole thérapeutique en France +++
• Meilleur traitement: Vaccination anti-VHB +++
Hépatite Delta en 2016 : les points importants
• CNR Associé Hépatite Delta
Ségolène Brichler
Paul Dény
Emmanuel Gordien
Frédéric Le Gal
• Statisticienne
Françoise Roudot-Thoraval
Unité de Virologie, Hôpital Avicenne
Laboratoire de Référence pour
le Virus de l’Hépatite Delta
Associé au Centre National de Référence
des hépatites B, C et Delta
Histoire Naturelle du VHB
Régions Non Endémiques Régions
Infection : âge adulte Infection périnat
Chronicité : 5% Chronicité : 80
Cirrhose : 20 - 40 % Cirrhose : 20 – 40
CHC : 3 - 5% CHC : 20 - 5
Histoire Naturelle du VHD
Régions Endémiques
Infection périnatale
Chronicité : 80%
Cirrhose : 20 - 40 % ?
CHC : 20 - 50%
Processus accéléré +++
Lonafarnib: études cliniques
• Phase 2a proof of concept chez patients coinfectés VHB/VHD
Koh C et al, AASLD 2014; Lancet Infect Dis 2015
• Phase 2 HDV LOWR- 1 : étude terminée présentée EASL
Yurdaydin C, EASL 2015,CO118
• Phase 2 HDV LOWR- 2: « dose finding » étude en cours
Lonafarnib boostée par ritonavir sur plus longue durée
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  • 1. Hépatite Delta en 2016 Virus, marqueurs Epidémiologie, histoire naturelle, traitement Dominique ROULOT Unité d’Hépatologie, Hôpital Avicenne dominique.roulot@aphp.fr 15/01/16
  • 2. 3. Traitement actuel et perspectives 1. Le virus Delta: ses particularités ses marqueurs 2. Epidémiologie, histoire naturelle
  • 3. Particularités du Virus de l’Hépatite Delta • VHD appartient à la famille des virus satellites • Virus à ARN de 1700 nt , le plus petit génome infectant l’homme - simple brin négatif, circulaire - structure pseudobicaténaire (viroïdes des plantes) • Réplication par un mécanisme en double cercle roulant - utilisant les ARN polymérases de l’hôte • 1 seul ARN messager • 2 protéines : sHDAg (p24) et LHDAg (p27)
  • 4. Les Particules Virales B Virus de l’hépatite B 42 nm Particules vides 19 - 22 nm DNA HBcAg Polymerase sHDAg LHDAg HBsAg L M S HBsAg L M S HBsAg Delta RNA Rz L M S HBsAg M S HBsAg
  • 5. 35 –37 nm Virus de l’hépatite DeltaVirus de l’hépatite B 42 nm Particules vides 19 - 22 nm DNA HBcAg Polymerase sHDAg LHDAg HBsAg L M S HBsAg L M S HBsAg Delta RNA Rz L M S HBsAg M S HBsAg p24 p27 VHD satellite du VHB L’infection par le VHD n’est possible que chez les patients infectés par le VHB
  • 6. MVB HBV mRNAs HBV cccDNA reverse transcription Golgi HDV RNA ER HBV NC human hepatocyte nucleus DNA HBV virion HDV virion RNA IC SVPs HDV RNP HDV RNP AAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA HDV virions 1010-1011/ml HBV virions 108-109/mlHBV SVPs 1012-1013/ml Pol-II Le cycle de réplication du VHD D’après C. Sureau
  • 7. Le virus Delta Pas d’enzyme virale ⇾ pas d’agent anti-viral direct ARN VHD le plus petit génome infectant l’homme Pas d’enzyme mais ribozymes AgHBs Auto-assemblage des particules AgHD : S-HDAg : ↑réplication du génome L-HDAg : ↑ assemblage des virions
  • 8. 1 4 2 3 8 7 5 6 dFr45 dFr2158 dFr2600 dFr2005 dFr910 dFr47 dFr2703 dFr73 dFr48 dFr2627 dFr2139 dFr644 dFr2736 dFr2072 Peru-1 VNZD8349 VNZD8375VNZD8624 L215 Tokyo Miyako Tw2b Miyako36 AF209859 Ya26 Ya62 Ya6 Japan-S TW2476 Taiwan-3 Miyako37 Cagliari Iran Italy US2 China TW2667 Taiwan-1 Nagasaki2 Ethiopia Lebanon US1 SomaliaNauru Variabilité du VHD: 8 Génotypes Frédéric Legal Emerg Infect Dis. 2006 Sep;12(9):1447-50 Paul Dény Curr Top Microbiol Immunol. 2006;307:151-71. Review. Nadjia Radjef Journal of Virology 2004 Divergence Inter-génotypique > 15% (séquence R0) > 20% (séquence complète) « Génotypes Africains »
  • 9. Génotypes VHD: répartition géographique 3 4 2 5 7 6 8 Radjef, J Virol 2004 ; Le Gal, Emerg Infect Dis 2006 1 1Afr 1Eu/As
  • 10. 00% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 2000 2002 2004 2006 2008 2010 HDV-1 HDV-5 HDV-6 HDV-7 HDV-8 HDV-2 HDV-3 Répartition des génotypes du VHD en France (de 2001 à 2009) HDV-1 HDV-5 HDV-7 N= 127 101 43 65 171 128 136 154 100 HDV-8
  • 11. Diagnostique virologique de l’infection Delta • Ac anti VHD totaux (IgG) : élément clé +++ - techniques ELISA ( pas de plasma pour Diasorin) • Ac anti VHD IgM - Persistance = infection chronique +++ (NB: absent chez certains patients africains) • Ag delta : fugace++  Entre 1996 et 2004 : 7 positifs sur 2524, soit 0,28% (CNR Delta) • ARN delta +++ - RT-PCR qualitative - Quantification par RT-PCR en temps réel +++* * Legal F. et al., J. Clin. Microbiol. 2005
  • 12. Intérêt des IgM anti VHD en pratique Anti VHD totaux (+) 98 (33,1%) IgM Anti VHD (+) 56 (57,1%) IgM Anti VHD (-) 42 (42,9%) ARN VHD (+) 15 (35,7%) ARN VHD (-) 27 (64,3%) ARN VHD (+) 46 (82,1%) ARN VHD (-) 10 (17,9%) 296 patients mauritaniens Ag HBS + Lunel F, Mansour W et al., J Infect. 2013
  • 13. Algorithme diagnostique Ac anti VHD Totaux (IgG) : Pos Ac anti VHD IgM (ELISA) ?
  • 14. Algorithme diagnostique ARN VHD+++ RT-PCR Quantitative+++ (Qualitative) IgM (-) et ARN(-) Traitement en cours ou Infection guérie IgM (-/+) et ARN(+) Infection Aiguë ou Chronique Ac anti VHD Totaux (IgG) : Pos Ac anti VHD IgM (ELISA) ?
  • 15. Quantification de l’ARN du VHD (RT-PCR): Indications • Identifier les patients ayant une infection active :  Réplication virale associée à une évolution péjorative • Décider l’instauration d’un traitement • Évaluer l’efficacité du traitement antiviral  La réponse virologique sous traitement • Décider l’arrêt des traitements • Évaluation de nouvelles drogues anti VHD
  • 16. Quantification de l’ARN du VHD : pas de standard • Nombreuses techniques RT-PCR «maison» (n=11) nombreux tests commerciaux (n=11) • “Quantification of hepatitis delta virus RNA by a consensus real-time PCR indicates different patterns of virological response to interferon therapy in chronically infected patients”. Le Gal F, et al. J Clin Mic. 2005 - technique RT-PCR « maison » de référence - bonne quantification de tous les génotypes - Labo de virologie d’Avicenne: labo de référence pour le VHD • Contrôle qualité internationale (28 labos, 20 échantillons): - La plupart des techniques «maison» et des tests commerciaux sous-estiment ou ne peuvent quantifier l’ARN VHD  nécessité standardisation de la quantification de l’ARN VHD+++
  • 17. 3. Traitement actuel et perspectives 1. Le virus Delta: ses particularités ses marqueurs 2. Epidémiologie, histoire naturelle
  • 18. Hépatite Delta: problème de santé publique mondial? • 2 milliards de sujets infectés par le VHB • 240 millions de porteurs chroniques du VHB • 1 million de décès par an • 5-10% des patients VHB coinfectés par le VHD soit 15 à 20 millions porteurs chroniques du VHD • nombre de décès par an?
  • 19. Prévalence de l’AgHBs Forte ≥ 8% Moyenne = 2-7% Faible < 2% Prévalence du VHD Forte Intermédiaire Faible Très faible Pas de données
  • 20. Evolution de l’épidémiologie du VHD en Europe • 1970-80: prévalence élevée • 1990: diminution car vaccination VHB • 2000: a vanishing disease? • 2007: résurgence du VHD - Allemagne 8-10% - Londres 8.5% - Italie: 8.6% {24% (1983)-14% (1992)-8.3% (1997)} • 2015: prévalence 4 à 10% des sujets VHB+ sont VHD+ - Immigration depuis zones de forte endémie+++ - toxicomanie IV Wedemeyer H, Hepatology 2010; Cross J Med Virol 2008
  • 21.
  • 22. Hépatite Delta en France Données épidémiologiques • Prévalence VHD chez les patients AgHBs+ : - Etude EPIB 2008: 2.9% (HIV-), 12.6% (HIV+) - Cohorte HIV/HBV (n=308): 7.8% - Observatoire VHB InVS (2008-9): 3% - Avicenne (2004-12): 3.6% • Prévalence VHD en France: 3 à 4% patients AgHBs+ • Base de données LA-CNR (AVC): - 100 à 150 nouveaux patients VHD réplicants /an Piroth J, Hepatol 2010; Boyd, J Viral Hepat 2010
  • 23. 785 Patients (70%) n= 35 centres participants n=18 centres APHP Etude Deltavir 1112 patients VHD+
  • 24. Mode transmission du VHD N (%) Naissance pays endémie 780 (74%) Toxicomanie IV 165 (16%) Iatrogénique/Parentérale 58 (6%) Sexuelle 47 (4%) 52.6% 19.4% 13.8% 7.1% 7.0% 0.3% Sub-saharan Africa South/East Europe France North Africa/ Middle East Asia South America Etude Deltavir: épidémiologie  86% des patients sont migrants en majorité d’Afrique sub-saharienne
  • 25. Verticale Horizontale Mère - Enfant Enfant -Enfant Famille Personnes à Personnes Parentérale Sexuelle +++ Transfusion Activité Professionnelle Toxicomanie I.V ou I.N Tatouage , Piercing Nosocomiale Accidents d’exposition au Sang Homo ou Hétéro Modes de Transmission du VHD (moins que pour VHB)
  • 26. Virus Hépatite D Co-infection + Virus Hépatite B Surinfection Porteur chronique AgHBs Hépatite fulminante Hépatite aiguë B-Delta puis guérison Hépatite B-Delta chronique VHD: histoire naturelle Cirrhose 50-70% Carcinome Hépatocellulaire 45% à 15ans Hépatite fulminante Hépatite aiguë Delta puis guérison Hépatite B-Delta chronique Cirrhose Le VHD inhibe réplication du VHB
  • 27. Hépatite Delta: la plus sévère des hépatites virales chroniques Fattovich G, Gut 2000 13% 4% 2% • 200 cirrhoses B, suivi médian 6.6 ans • Incidence plus élevée du CHC à 5 ans si coinfection B+D • VHD: risque CHC x 3; mortalité x 2
  • 28. Status clinique Initial Fin de suivi Cirrhose 28.3% 48.8% Décompens. hépatique 14.8% 24.2% CHC 2.7% 9.2% Décès ou TH* - 19.1% Deltavir: sévérité de l’hépatopathie En fin de suivi: - 584 pts traités par IFN ou PegIFN - 33% d’entre eux ARN VHD négatifs Suivi médian : 4.4 ans [0,8-8,9] * TH: transplantation hépatique
  • 29. Génotypes et risque de cirrhose 37.5±6.9% 37. 7±3.4% 53.9±5.9% 70.8±3.2% AfricainsDeux fois plus de cirrhose si HVD- 1Eur/As vs HVD-1Afr
  • 30. 32.0±3.0% 16.0±2.9% ARN VHD + (fin suivi) associé à décompensation hépatique
  • 31. 3. Traitement actuel et perspectives 1. Le virus Delta: ses particularités ses marqueurs 2. Epidémiologie, histoire naturelle
  • 32. Traitement de l’hépatite Delta par Peg-IFNa 17 20 9 43 25 17 24 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 IFNa 12 mo IFNa 24 mo IFNa 24 mo PEG-IFNa2b 12 mo PEG-IFNa2b 18 mo PEG-IFNa2b 12 mo PEG-IFNa2b 12 mo 12 Canbakan 2006 10 Gunsar 2005 23 Yurdaydin 2007 14 Castelnau 2006 16 Niro 2006 12 Erhardt 2006 29 Wedemeyer 2011 n= Réponsevirologiqueprolongée% 12 Canbakan 2006 10 Gunsar 2005 23 Yurdaydin 2007 14 Castelnau 2006 14 Castelnau 2006 16 Niro 2006 12 Erhardt 2006 29 Wedemeyer 2011 IFNa 12 mo IFNa 24 mo IFNa 24 mo PEG- IFNa2b 12 mo PEG- IFNa2b 18 mo PEG- IFNa2b 12 mo PEG- IFNa2a 12 mo n = IFNa PEG-IFNa 25-30%
  • 33. • Bi-thérapie Peg-IFN + analogue ? • Prolonger la durée du traitement ? • Définir des règles d’arrêt ? • Monitorer l’AgHBs ? Comment optimiser le traitement par Peg-IFN?
  • 34. HIDIT 1: Peg-IFNa2a et Adéfovir PEG-IFNa2a 180mg/sem Adefovir 10mg/j Adefovir 10mg/j PEG-IFNa2a 180mg/sem Placebo n=31 n=29 n=30 N=90 S0 S24 S48 Etude HIDIT-1 randomisée contrôlée, multicentrique internationale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce) Wedemeyer H, NEJM 2011
  • 35. Traitement Hépatite Delta par PegIFNa2a: ∼25% clairance ARN VHD Wedemeyer H, NEJM 2011; Heidrich B, Hepatology 2014  Perte tardive ARN VHD 24sem après arrêt Peg-IFN (prolonger ttt?)
  • 36. PegIFNa2a-Adéfovir: diminution plus importante AgHbs Wedemeyer H, NEJM 2011  PegIFNa2a-Adéfovir: diminution plus importante titre AgHbs
  • 37. Rechute virologique tardive plus de 24sem après arrêt du traitement • Suivi au long cours de 58 / 77 patients inclus dans l’étude HIDIT-1 • 16 patients ARN VHD - 24sem post-ttt ; suivi médian 4.5 ans • 9/16 testés 1 fois ARN VHD + Heidrich B, Hepatology 2014 56 % rechutes tardives (9/16) 3/8 6/8 38% 75% 0 20 40 60 80 PEG + ADV PEG NS ADV Pas de RVS
  • 38. HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir (96 sem) • Etude randomisée contrôlée, multicentrique internationale (Allemagne, Turquie, Roumanie, Grèce) • 120 patients B/D, 50 % naïfs de traitement, 17 % AgHBe+, 45 % F4 Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31 , Schéma de l’étude PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + tenofovir (TDF) 245 mg/j PEG-IFNα-2a 180 μg/sem + placebo Suivi 5 ans Suivi 5 ans 96 semaines S96 S120 (n = 59) (n = 61) R
  • 39. HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir  Efficacité comparable des deux traitements Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31 ARN VHD indétectable Diminution titre AgHBs > 0,5 log10 UI/ml Réponse jusqu’à S96 (%) S96 0 20 40 60 80 47 33 p = 0,10 Initial S12 S24 S48 PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo Perte AgHBs : 3/59 (5,1%) Perte AgHBs : 5/61 (8,2%) (%) S96 0 20 40 60 80 Initial S12 S24 S48 32 28
  • 40. HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir  Plus d’un tiers des patients ont une rechute 6 mois après l’arrêt  Meilleure réponse chez cirrhotiques Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31 RVS24 (S120) 29 (%) 0 20 40 60 80 p = 0,34 S96 S120 21 33 47 PEG-IFN + TDF PEG-IFN + placebo Rechute 9/25 (36%) 7/18 (39%)
  • 41. HIDIT 2: Peg-IFNa2a et Ténofovir Wedemeyer H, AASLD 2013, Abs. 31 Facteurs initiaux prédictifs de la réponse à S96 (négativation ARN VHD) Variable RR (IC 95 %) p Sexe (F vs H) 2,38 (1,05-5,39) 0,037 ARN VHD initial faible 0,49 (0,33-0,72) < 0,001 Titre AgHBs initial 0,42 (0,19-0,9) 0,027 Diminution titre AgHBs > 0,5 log10 UI/l jusqu’à S96 17,1 (5,9-49,4) < 0,001 - Pas d’influence du stade de fibrose
  • 42. Conduite du traitement en pratique S0 S12 S24 S36 S48 • Peg IFN (180 µg/sem) au moins 48 semaines + analogue si ADN du VHB (+) (> 2 000 UI/ml ?) ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs ALAT ARN VHD ADN VHB AgHBs • Pas de règle d’arrêt (≠ VHC): - si ↓ ARN S12: pas prédictif de réponse - si ↓ ARN mais + S24: continuer IFN
  • 43. Le monitoring de l’Ag HBs détermine la durée du traitement Ouzan D, J Hep 2013 Arrêt PEG-IFN quand négativation titre d’AgHBs
  • 44. Traitement de l’hépatite Delta en 2016 • Un seul traitement Peg-IFN décevant: - < 30% ARN VHD indétectable et < 10% perte AgHBs - durée au moins 12ms, fonction ARN VHD et qAgHBS - pas de règle d’arrêt - pas de définition de RVP - facteurs prédictifs de réponse: ARN VHD et qAgHBS • Analogues nucléos(t)idiques - inefficaces sur réplication VHD - associés à Peg-IFN si réplication VHB
  • 45. NTCP GPC5 Thérapeutiques potentielles anti-VHD Farnésylation de p27 Inhibiteurs d’entrée (Myrcludex B) Polymères d’acides nucléiques (NAPs) Inhibiteurs farnésylation (Lonafarnib)
  • 46. Récepteur d’entrée du VHB et VHD = récepteur NTCP  Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP): - captation acides biliaires - récepteur VHB et VHD Yan H et al, eLIFE nov 2012 Yan H et al, J Virol sept 2014 Urban S et al, Gastroenterology 2014
  • 47. Myrcludex B, inhibiteur du récepteur NTCP - Lipopeptide dérivé de la protéine pré-S1 du VHB se lie au NTCP - Inhibe: - fonction de récepteur au VHB et VHD - captation intra hépatocytaire des ac. biliaires - Cible spécifiquement les hépatocytes après injection sous-cut MYR GmbH, Heidelberg, Allemagne
  • 48. Myrcludex B: cible l’entrée du VHB dans les hépatocytes 2 HBV entry (1) HBV Attachment (2) Receptor binding (3) Membrane fusion (4) Establishment of infection Myrcludex B  HBV-derived 47-aa peptide  Binds the receptor  Steps (3) and (4) are inhibited  Cell is protected
  • 49. Etude pilote Myrcludex B chez monoinfectés VHB Week 0 Week 24 Myr 0.5,1,2,2.5mg Week 48Week 12 Suivi Entecavir Suivi Myr 10mg Suivi • HBeAg-negative chronic hepatitis B patients • > 6 months without treatment • HBV DNA >10,000 copies/mL • Active hepatitis: ALT increase or biopsy • Myrcludex B: 0.5, 1, 2, 5 mg/day s.c. for 12 weeks + 12 weeks follow up • Myrcludex B 10 mg/day s.c. for 24 weeks + 12 weeks follow up • Control arm: Entecavir 0.5 mg/day orally Randomization into 6 treatment arms (n = 48), 8 patients per arm
  • 50. AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th Myrcludex B diminue l’ADN viral B 0,5 mg/d 1 mg/d 2 mg/d 5 mg/d 10 mg/d ETV 0,5 mg/d  Diminution plus importante avec dose de 10mg
  • 51. • Chronic hepatitis B-Delta infected patients • > 6 month without treatment  Population  Randomization into 3 treatment arms (n = 24), 8 patients per arm • Myr B: 2 mg/day, s.c. for 24 weeks followed by PEG-IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up • Myr B: 2 mg/day, s.c. + PEG-IFNa for 24 weeks followed by PEG-IFNa for 24 weeks; 24 weeks follow up • PEG-IFNa for 48 weeks; 24 weeks follow up Urban S, AASLD 2014, Poster LB20 Etude pilote Myrcludex B chez coinfectés VHB/VHD
  • 52. Myrcludex B: diminution de l’ARN VHD sous traitement  6/7 patients experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B monotherapy.  7/7 patients experienced HDV RNA decline > 1log10 at week 24 during Myr B/PEG-IFNa combination therapy.  HDV RNA became negative in 2 patients during MyrB monotherapy and 5 patients during Myr B/PEG-IFNa combination therapy AASLD 2014 Boston, SIG HBV, Nov. 10th
  • 53. Autres Inhibiteurs d’entrée VHB/VHD NTCP GPC5 Nucléocapside Polymérase ADN viral Noyau Hépatocyte HPSG GAG S M L Sels biliaires Cyclosporine A Ritonavir Ezetimide Ibesartan NTCP siRNA Ac. Anti préS1 Myrcludex B
  • 54. Blanchet M et al, Antiviral Research 2014 Autre traitements potentiels Irbesartan, Ezetimide, Ritonavir bloquent l’infection par le VHD des cellules Huh7/hNTCP (Antag.AngioII) (Hypocholest) (Inhibiteur prot)
  • 55. Inhibiteurs de la Prénylation (Farnésylation)
  • 56. Bordier B, JCI 2003 Inhibiteur d’assemblage du VHD: Lonafarnib Hughes SA, Lancet 2011 • Inhibe farnesylation de grande protéine Delta • bloque assemblage et empaquetage particules virales • Premier traitement oral du VHD
  • 57. Etude Lonafarnib et VHD (NIH) Etude phase 2a, double aveugle, randomisée contre placebo Groupe 1: Lonafarnib 100mg BID, traités(n=6); placebo(n=2) Groupe 2: Lonafarnib 200mg BID, traités(n=6); placebo(n=2) 28j traitement; 6 mois de suivi 28j traitement; 6 mois de suivi Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015Eiger Biopharmaceuticals, USA
  • 58. Diminution ARN VHD sous traitement par Lonafarnib Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
  • 59. Lonafarnib: tolérance Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
  • 60. Lonafarnib: tolérance Koh C et al, Lancet Infect Dis 2015
  • 61. Yurdaydin C, EASL 2015,CO118 Lonafarnib (LNF) vs LNF + Ritonavir vs LNF +PegIFN Reduction ARN HDV après traitement de 28 jours 0,5 0 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 DiminutionCVlogARNVHD(c/ml) Placebo Lonafarnib 100 mg x 2/j Lonafarnib 200 mg x 2/j Lonafarnib 100 mg x 3/j Lonafarnib 200 mg x 2/j Lonafarnib 300 mg x 2/j Lonafarnib 100 mg x 2/j + Ritonavir 100 mg x 1/j Lonafarnib 100 mg x 2/j + PEG-IFNα-2a 180 µg x 1/sem. -0,2 log -0,74 log -1,6 log -1,5 log -1,6 log -2,0 log -2,2 log -1,8 log n = 4 n = 6 n = 6 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 n = 3 LNF+RTN: meilleure association pour ↓ARN HDV, normalisation ALT et tolérance
  • 62. Polymères d’acides nucléiques (NAPs) 2 mécanismes anti-VHB et anti-VHD: - bloque l’entrée VHB-VHD - bloque formation particules sous-virales (PSV) d’ou ↓ production de VHD derivée de l’assemblage PSV d’ou ↓ AgHBs sérique d’ou restauration immune et  anti-HBs
  • 63. Réduction AgHBS et ARN HDV par le NAP REP 2139 chez patients caucasiens VHD+ (n=12) Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015 REP 2139-Ca 250 mg i.v. 1x/s 15 sem. PEG IFN-α-2a (Pegasys) 180 µg 1x/s SC 48 sem. REP 2139-Ca 500 mg i.v. 1x/s 15 sem. suivi 4, 12 et 24 semaines -5 0 5 10 15 20 ARN VHD Semaines 101 102 103 104 105 106 107 108 10 ARNVHD(UI/ml) LDQ -5 0 5 10 15 20 Semaines AgHBs 10-2 10-1 0 101 102 103 104 105 TitreAgHBs(UI/ml) LDQ
  • 64. NAP REP 2139:apparition des anticorps anti-HBs Bazinet M et al, abs LO2,EASL 2015 302520151050-5 300 250 200 150 100 50 0 Semaine) 500 mg REP 2139-Ca 1x/s 250 mg REP 2139-Ca 1x/s 180 µg Pegasys 1x/s AcAnti-HBs(UI/ml)
  • 65. • Dépister VHD chez tout patient AgHBs+ • Diagnostic repose sur anti-VHD totaux et quantification ARN VHD • Le VHD inhibe la réplication du VHB • La coinfection VHB/VHD responsable d’une maladie hépatique plus sévère que la monoinfection VHB Hépatite Delta : les points importants
  • 66. • Un seul traitement : Peg-IFN décevant • Plusieurs essais cliniques en cours: - Inhibiteur d’entrée: Myrcludex B - Inhibiteur d’assemblage: Lonafarnib - Polymères Acides nucléiques: NAPs • Protocole thérapeutique en France +++ • Meilleur traitement: Vaccination anti-VHB +++ Hépatite Delta en 2016 : les points importants
  • 67. • CNR Associé Hépatite Delta Ségolène Brichler Paul Dény Emmanuel Gordien Frédéric Le Gal • Statisticienne Françoise Roudot-Thoraval Unité de Virologie, Hôpital Avicenne Laboratoire de Référence pour le Virus de l’Hépatite Delta Associé au Centre National de Référence des hépatites B, C et Delta
  • 68. Histoire Naturelle du VHB Régions Non Endémiques Régions Infection : âge adulte Infection périnat Chronicité : 5% Chronicité : 80 Cirrhose : 20 - 40 % Cirrhose : 20 – 40 CHC : 3 - 5% CHC : 20 - 5 Histoire Naturelle du VHD Régions Endémiques Infection périnatale Chronicité : 80% Cirrhose : 20 - 40 % ? CHC : 20 - 50% Processus accéléré +++
  • 69. Lonafarnib: études cliniques • Phase 2a proof of concept chez patients coinfectés VHB/VHD Koh C et al, AASLD 2014; Lancet Infect Dis 2015 • Phase 2 HDV LOWR- 1 : étude terminée présentée EASL Yurdaydin C, EASL 2015,CO118 • Phase 2 HDV LOWR- 2: « dose finding » étude en cours Lonafarnib boostée par ritonavir sur plus longue durée Résultats « excitants » pour prochaine EASL • Lonafarnib= premier traitement oral du VHD - haute barrière résistance - action plus précoce que PegIFN Eiger Biopharmaceuticals, USA