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VHC,VHB : femme enceinte et
transmission mère-enfant
Françoise ROUDOT-THORAVAL
Santé Publique, H...
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VHC : femme enceinte et enfant
• Femme enceinte
– prévalence de l’infection
– Faut-il faire un d...
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Prévalence de l’infection à VHC
chez la femme enceinte
• Similaire à celle de la population géné...
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
• Recommandations de l’ANAES (2001)
= Dépistage ciblé chez les femmes aya...
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
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– Irlande : comparaison entre 2006 : dépist...
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Quelques arguments pour un dépistage plus systé...
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• Avant la pratique de certaines procédures inv...
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Relation VHC - grossesse
• Influence du VHC sur le déroulement de la
grossesse
• Influence de la...
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de la grossesse
Absence de morbidité accrue des mères et des...
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de la grossesse
• Femmes enceintes, USA, 2003-2010 :
– 32.42...
Risque de naissance prématurée
une méta-analyse
Huang QT et al, J Viral Hepatitis 2015
Les OR sont plus petits dans les an...
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de la grossesse
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• Sur le taux des transaminases ALAT
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Influence de la grossesse sur l’infection à VHC
• Sur les lésions histologiques
– Etude cas-témo...
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Transmission mère-enfant du VHC (1)
• Définition
• ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’inte...
Transmission mère-enfant du VHC (2)
• Fréquence
– Estimée à partir d’une méta-analyse de 70 études entre 1997 et 2012
sur ...
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Transmission mère-enfant du VHC
• Moment de la transmission :
– In utero :
• Cas rapportés de va...
Facteurs de transmission virologiques
• La charge virale chez la mère :
– Relation entre importance de la CV et risque de ...
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Caractéristiques maternelles
• Co-infection de la mère par le VIH
Taux de transmission
Femmes en...
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Circonstances de l’accouchement
• Durée d’ouverture des membranes
– Plus longue en cas de transm...
Circonstances de l’accouchement (2)
• Mode d’accouchement
Transmission VHC (IC 95 %)
UK EPNH ALHICE
Vaginal 7,7 (4,5-11,9)...
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Rôle de l’allaitement
• ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait
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En conclusion
1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si
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Mère anti-VHC +
Contrôler VIH
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ARN VHC indétectable ARN VHC positif
Pas de risque
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IL28B et infection chez le couple mère-enfant
• Statut ARN + ou – de la mère
– Polymorphisme CC associé à ARN – (résolutio...
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VHB : femme enceinte et enfant
• Femme enceinte
– prévalence de l’infection
– dépistage de l ’in...
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Relation VHB - grossesse
• Influence du VHB sur le déroulement de la
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Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse
 Classiquement :
Absence de morbidité accru...
Etudes de l’impact du portage chronique de l’Ag
HBs sur le devenir de la grossesse
• Etude chinoise
– Hôpital tertiaire re...
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Influence de la grossesse sur l’infection à VHB
• Aggravation des lésions hépatiques non décrite...
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Transmission mère-enfant du VHB
• Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à
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DU Hépatites Virales 2016
Prévention de la transmission :
Séro-vaccination anti-HBs
Naissance 1 mois 6 mois*
<24h
•HBIG :
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Prévention de la transmission :
Séro-vaccination anti-HBs
Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois*
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Transmission mère-enfant du VHB
malgré séro-vaccination
• Une séro-vaccination bien conduite
 p...
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Transmission in utero du VHB
• Fréquence :
– estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à l...
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Transmission mère-enfant du VHB
malgré séro-vaccination
Fréquence en Occident
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Transmission périnatale du VHB
malgré une sérovaccination bien conduite
• Facteurs explicatifs :...
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Transmission périnatale du VHB
malgré une séro-vaccination bien conduite
• Étude rétrospective f...
Transmission périnatale du VHB
malgré une séro-vaccination bien conduite
• Prévention :
– Traitement anti-viral chez la mè...
Prevention de la transmission intra-utérine du
VHB par lamivudine – méta-analyse
DU Hépatites Virales 2016
AgHBs + à la na...
Prevention de la transmission périnatale
du VHB par telbuvidine – méta-analyse
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Deng et al, Virol...
Prévention de la transmission périnarale du VHB par
Tenofovir- méta-analyse d’études non randomisées
DU Hépatites Virales ...
DU Hépatites Virales 2016
Analogues et risque malformatif
Première exposition aux ARV LAM TDF
Tous les
analogues
1er trimestre
Nombre d’anomalies /
...
Definitions of Pregnancy Category
• Pregnancy Category A – Controlled studies show no risk: Adequate, well-controlled
stud...
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Prévention de la transmission intra-utérine
ou périnatale du VHB
• Traitement court par Tenofovi...
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Rôle des mutants VHB dans la transmission
périnatale du NN bien vacciné
• Efficacité de la vacci...
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En conclusion
• La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d’éviter la
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VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant

  1. 1. DU Hépatites Virales 2016 VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant Françoise ROUDOT-THORAVAL Santé Publique, Hôpital Henri Mondor Créteil.
  2. 2. DU Hépatites Virales 2016 VHC : femme enceinte et enfant • Femme enceinte – prévalence de l’infection – Faut-il faire un dépistage systématique ? – relation VHC et grossesse • Enfant – transmission mère-enfant • incidence • facteurs de transmission • moment de la transmission – problème de l’allaitement
  3. 3. DU Hépatites Virales 2016 Prévalence de l’infection à VHC chez la femme enceinte • Similaire à celle de la population générale – dépendant du pays d’origine – de l’existence de facteurs de risque (UDIV) • Prévalence chez les femmes en 2004 : – 1,02 % tous âges confondus – augmente avec l’âge (<0.4% avant 40 ans, pic à 2% entre 40 et 49 ans) • Prévalence d’une virémie positive : recherche d’ARN par PCR = 65 %
  4. 4. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Recommandations de l’ANAES (2001) = Dépistage ciblé chez les femmes ayant des facteurs de risque • naissance en pays de forte ou moyenne endémicité • UDIV • Rationnel du dépistage ciblé chez la femme enceinte : – Prévalence similaire à celle de la population générale – Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse : • Pas de bilan lésionnel • Pas de traitement antiviral possible (actuellement) • Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant • Pas d’incidence sur la possibilité d’allaiter – Coût d’un dépistage systématique (>800 000 naissances/an) DU Hépatites Virales 2016
  5. 5. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Résultats d’études récentes – Irlande : comparaison entre 2006 : dépistage ciblé et 2007 : dépistage systématique : • 2006 : VHC+ : 67/4666 (1.4%) • 2007 : VHC+ : 66/9222 (0.7%) • 1 seule femme aurait échappé au dépistage ciblé en 2007 – Ontario : questionnaire pour recherche de FR vs test VHC : • 72% cochaient au moins un FR • Pas de relation entre réponse OUI/NON aux FR et résultat de la sérologie VHC • Relation ++ entre FR majeurs (UDIV, exposition au sang d’un sujet VHC+) et sérologie VHC + F Martyn et al, Ir Med J 2011; CD McDermott et al, J obstet Gynaecol Can 2010) DU Hépatites Virales 2016
  6. 6. DU Hépatites Virales 2016 Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? Quelques arguments pour un dépistage plus systématique • La qualité du dépistage ciblée est inégale • La grossesse représente une période privilégiée : – médicalisation chez une femme jeune – Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU, infection VHC • Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est recommandé (taux > 2 %) prise en charge précoce adaptée • Certaines maternités le pratiquent déjà • Estimé coût-efficace à Londres à partir d’une expérience de 10 ans • Certains AVD (SOF/LDV) sont classés B par la FDA … N Selvapatt et al, J hepatol 2015
  7. 7. DU Hépatites Virales 2016 Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Avant la pratique de certaines procédures invasives potentiellement à risque de transmission au fœtus ou au nouveau-né : – Amniocentèse, biopsie des villosités chorioniques : • liquide amniotique parfois + ( 1/16 : Delamare 1999; 2/34 : Nie 2002) • Meilleure discussion du rapport bénéfice/risque • Risque théorique : aucune preuve de transmission • Recommandations d’un groupe européen* : éviter au maximum de traverser le placenta; pas de dépistage systématique avant amniocentèse – Monitorage instrumental de l’accouchement : éviter + • Le rapport d’experts a recommandé le dépistage systématique chez la femme enceinte, au 1er examen prénatal, avec VHB, VIH * European pediatric HCV network, J Hepatol 2005
  8. 8. DU Hépatites Virales 2016 Relation VHC - grossesse • Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Influence de la grossesse sur l’infection à VHC
  9. 9. DU Hépatites Virales 2016 Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en présence d’hépatite C : • pas de relation entre issue de la grossesse et présence d’anticorps anti- VHC. Ainsi FCS/GEU : 6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC- • accouchement normal • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le statut VHC du bébé – Âge gestationnel et poids de naissance comparables E Couturier et coll, BEH 1996
  10. 10. DU Hépatites Virales 2016 Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Femmes enceintes, USA, 2003-2010 : – 32.426.357 accouchements ou fausses couches; 28.663 VHC+ dont 28% avec comorbidités ou usage de drogue (27%) – Complications maternelle chez les femmes VHC+ • Anémie : ORa : 1.21 [1.08-1.35] • Dysfonction thyroïdienne : ORa : 1.37 [1.08-1.74] • Embolie pulmonaire post-accouchement : ORa : 3.05 [1.27-7.32] – Complications néo-natales • Menace de ou accouchement prématuré : ORa = 1.36 [1.24-1.49] • Hémorragie ante-partum : ORa : 1.44 [1.24-1.66] • Retard de croissance in utero : ORa : 1.61 [1.33-1.94] Mécanismes d’action direct ? VHC marqueur de risque ? Rôle des comorbidités ? – Pas de différence en ce qui concerne : le diabète gestationnel, les FC, la pré-éclampsie, la détresse foetale ou la mort foetale PH Chen et al, AASLD 2013
  11. 11. Risque de naissance prématurée une méta-analyse Huang QT et al, J Viral Hepatitis 2015 Les OR sont plus petits dans les analyses en sous-groupes où il existe un appariement sur facteurs de risque : âge : OR = 1.38; UD : OR = 1.35; co-infection VIH ou VHB : OR = 1.22 (NS) DU Hépatites Virales 2016
  12. 12. DU Hépatites Virales 2016 Influence du traitement du VHC sur le déroulement de la grossesse • Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet tératogène • Plusieurs articles sur « risque en rapport avec l’utilisation paternelle de ribavirine avant ou au moment de la conception » • Risque en rapport avec la prise de ribavirine par la mère avant ou après la conception : ??? – ~ 100 grossesses déclarées sous ribavirine : devenir ????? • Dans le doute : rappeler la nécessité d’une contraception : « contrat traitement – contraception » • Étude de l’effet des nouveaux anti-viraux est attendu +++ – Intérêt du dépistage – Traitement préventif de la transmission mère-enfant – SOF/LDV classés catégorie B par la FDA
  13. 13. DU Hépatites Virales 2016 Influence de la grossesse sur l’infection à VHC • Sur le taux des transaminases ALAT – diminution au cours de la grossesse → taux normal au 3ème trimestre chez 80 à 90 % des femmes – réascension dans les 3 à 6 mois après l’accouchement • Sur la virémie – augmentation de l’ARN du VHC au 3ème trimestre – phénomène de tolérance immunitaire • Rares cas de guérison spontanée après accouchement
  14. 14. DU Hépatites Virales 2016 Evolution des ALAT et de la virémie C au cours de la grossesse 0 100 200 300 0 2 4 6 8 ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml) Avant la grossesse Premier trimestre Second trimestre Troisième trimestre < 3 mois après la grossesse GROSSESSE
  15. 15. DU Hépatites Virales 2016 Influence de la grossesse sur l’infection à VHC • Sur les lésions histologiques – Etude cas-témoins, avant-après grossesse cas témoins (n=12) (n=12) Knodell 1ère biopsie 4,8  1,3 5,3  2,0 4,3  3,2 ans Knodell 2ème biopsie 8,4  3,6 5,3  3,3 p=0,016 en moyenne 1,6 ans après accouchement - Etude rétrospective sur femmes VHC + : association entre ATCD de grossesses et vitesse de progression de la fibrose plus faible - Effet protecteur des hormones sur la progression de la fibrose = effet délétère de la ménopause précoce H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004, Codes et al, Gut 2007 Villa et al, Gastroenterology 2011
  16. 16. DU Hépatites Virales 2016 Transmission mère-enfant du VHC (1) • Définition • ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’intervalle, la 1ère année • Fréquence – Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E : (LTF Yeung et al, Hepatology 2001) Global femmes ARN + taux brut(DS) 5,6 % (0,3 %) 8,1 % (0,5 %) taux pondéré(DS) 1,7 % (0,2 %) 4,3 % (0,3 %) – Estimée à partir d’une étude prospective européenne (EPHN) de 1479 paires M-E : (L Pembrey et al, J Hepatol 2005) • 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois • 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR -
  17. 17. Transmission mère-enfant du VHC (2) • Fréquence – Estimée à partir d’une méta-analyse de 70 études entre 1997 et 2012 sur 2512 paires mères-enfants (>18 mois) (L Benova et al, Clin Infect dis 2014) • Mères ARN-VHC +, VIH - : 2017 paires mères-enfants 5.8% [IC 95% : 4.2-7.8] (extrêmes : 1.1-10.7%) • Mères ARN-VHC+, VIH+ : 495 paires mères-enfants 10.8% [IC95% : 7.6-15.2%] (extrêmes : 4.2-28.5%) – Limites : • définition de transmission sur 1 seul dosage d’ARN dans 16% des cas • Forte hétérogénéité DU Hépatites Virales 2016
  18. 18. DU Hépatites Virales 2016 Transmission mère-enfant du VHC • Moment de la transmission : – In utero : • Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance • Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + : (J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005) 31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jour pas de facteur de risque évident • Expliquerait l’inefficacité de la césarienne – Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois • Après rupture des membranes ou passage dans la filière • Discordance chez jumeaux, risque accru chez le second
  19. 19. Facteurs de transmission virologiques • La charge virale chez la mère : – Relation entre importance de la CV et risque de transmission • Forte charge virale = risque accru de transmission (Otho et al, NEJM 1994; Resti et al, BMJ 1998; Conte et al, Hepatology 2000; Mast et al, JID 2005….) • Importants chevauchements de charge virale entre mères transmettant et mères ne transmettant pas le VHC – Pas de seuil standardisé (UI) pour définir haut risque vs bas risque • Techniques différentes dans les études multicentriques • Dates de détermination hétérogènes – Pas de recommandation possible de prévention • Pas de traitement anti-viral actuellement utilisable pendant la grossesse • Possibilité future de traitement par AVD ??? • Le génotype • Pas de relation évidente entre génotype et transmission • Même fréquence chez enfants infectés que dans la population DU Hépatites Virales 2016
  20. 20. DU Hépatites Virales 2016 Caractéristiques maternelles • Co-infection de la mère par le VIH Taux de transmission Femmes enceintes Yeung et al EPHN* ALHICE Benova et al femmes VIH + 19,4 % 8,7 % 10,9 % 10,8% femmes VIH - 3,5 % 5,5 % 3,8 % 5,8% * 83 % des femmes VIH + étaient traitées (dont 44 % par HAART) Yeung et al, Hepatology 2001; EPHN, JID 2005; Mariné-Barjoan, AIDS 2007, Benova et al, CID 2014 • Facteurs génétiques : missmatch HLA – DRB1 protecteur (Bevilacqua E et al, EPHN, Virology 2009)
  21. 21. DU Hépatites Virales 2016 Circonstances de l’accouchement • Durée d’ouverture des membranes – Plus longue en cas de transmission (accouchement voie basse ou césarienne en urgence) : • 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne • > 6h associé à OR = 9,3 • Monitorage foetal interne : OR = 6,7 E.E. Mast et al, JID 2005
  22. 22. Circonstances de l’accouchement (2) • Mode d’accouchement Transmission VHC (IC 95 %) UK EPNH ALHICE Vaginal 7,7 (4,5-11,9) Césarienne 5,4 (3,9-6,9) 4,2 (1,7-8,4) en urgence 5,9 (1,0-17,2) Césarienne programmée 0 ( 0 – 7,4) 7,3 (5,0-9,6) 10,6 (3,6-23,1) Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007 DU Hépatites Virales 2016
  23. 23. DU Hépatites Virales 2016 Rôle de l’allaitement • ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait (15 – 50 %) • quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log •Taux de transmission selon le type d’allaitement au sein au biberon Yeung (2001) 6,0 % 6,3 % EPHN (2005) 4,9 % 5,7 % • EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB malgré allaitement au sein
  24. 24. DU Hépatites Virales 2016 En conclusion 1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si nécessaire, sinon après (?) 2. Pendant la grossesse : - pas de surveillance particulière - PCR quantitative pour évaluer le risque - pas de mesure connue pour prévenir le risque 3. Après la grossesse : - autoriser l’allaitement si la mère le désire - chez le bébé : (PCR après 6 mois) sérologie à 2 ans pour rechercher une transmission
  25. 25. DU Hépatites Virales 2016 Mère anti-VHC + Contrôler VIH ARN du VHC ? ARN VHC indétectable ARN VHC positif Pas de risque détection précoce étude différée +++ (inquiétude familiale) ARN VHC à 3 mois ARN VHC négatif ARN VHC positif pas de contamination vérifier sérologie VHC confirmer positivité vers 2 ans vers 2 ans 3-6 mois plus tard Si ARN + : surveiller anti-VHC ARN VHC et ALAT +/- ARN VHC Evaluer à 3 ans et ALAT Société Française de Pédiatrie
  26. 26. IL28B et infection chez le couple mère-enfant • Statut ARN + ou – de la mère – Polymorphisme CC associé à ARN – (résolution spontanée) – Mères CC : 39%, vs mères non-CC : 18% • Transmission mère-enfant – Liée à la charge virale de la mère, pas au génotype de l’IL28B • Evolution de l’infection chez l’enfant – Nouveau-nés CC : • 8/9 ont une infection résolutive – Nouveau-nés non CC : • 6/13 ont une infection résolutive (p = 0.05) seul facteur en analyse multivariée, associé à la clearance virale chez le NN A Ruiz-Extremra, Hepatology 2011DU Hépatites Virales 2016
  27. 27. DU Hépatites Virales 2016 VHB : femme enceinte et enfant • Femme enceinte – prévalence de l’infection – dépistage de l ’infection – relation VHB et grossesse • Enfant – transmission mère-enfant avant 1992 – prévention : • Pendant la grossesse ? • séro-vaccination anti –HBs à la naissance
  28. 28. DU Hépatites Virales 2016 Prévalence de l’infection à VHB chez la femme enceinte • Portage chronique de l ’Ag HBs : – Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence 2004 – Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 % nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 % – Analyse des certificats de santé du 8è jour en 2010: 0,7% en France métropolitaine – Étude ELFE (2011, BEH mai 2015) : 0.8% en France métropolitaine • Hépatite aiguë B pendant la grossesse: incidence estimée : 0,5/ 105 en 1997. incidence estimée : 0,2/105 en 2010 chez femmes en âge de procréer
  29. 29. DU Hépatites Virales 2016 VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge 41 89 80 59 37 27 19 70 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 à 12 13 à 15 16 à 20 21 à 24 25 à 34 35 à 44 45 à 54 > 55 Age en 1998 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998
  30. 30. DU Hépatites Virales 2016 VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge 41 89 80 59 37 27 19 70 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 à 12 13 à 15 16 à 20 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998 31 à 33 34 à 38 39 à 42 Age en 2016 Chez les femmes scolarisées en France dans les années 90
  31. 31. DU Hépatites Virales 2016 Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte • Obligatoire depuis mars 1992 • au sixième mois de grossesse  permet le diagnostic du portage chronique de l’Ag HBs (sans précision sur la réplication) et de l’hépatite aiguë au 3ème trimestre • Respect de l’obligation ? – France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB – France (Picardie) 2006 : absence de traçabilité du dépistage : 10%, pas de rattrapage à l’accouchement ni sérovaccination des BB – Analyse des certificats du 8ème jour en 2011 : il existait un résultat d’Ag HBs pour 87,8% des femmes – Enquête ELFE : dépistage noté fait dans 92.4% des dossiers (BEH mai 2015) • Regroupement des examens (VIH, toxo, agglu …, VHB, VHC) au 1er examen prénatal (recommandation du rapport d’experts 2014)
  32. 32. DU Hépatites Virales 2016 Relation VHB - grossesse • Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse • Influence de la grossesse sur l’infection à VHB
  33. 33. DU Hépatites Virales 2016 Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse  Classiquement : Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés de mères Ag HBs +: • accouchement normal • pas de relation entre issue de la grossesse et présence de l ’Ag HBs : • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale (en dehors de l ’hépatite aiguë)  Etudes négatives récentes • Risque de transmission par amiocentèse chez les femmes à forte charge virale (Wei YI et al, J Hepatol 2014) (placenta antérieurs ++)
  34. 34. Etudes de l’impact du portage chronique de l’Ag HBs sur le devenir de la grossesse • Etude chinoise – Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque – 253 femmes Ag HBs +/253 temoins appariées – Plusieurs complications prénatales – En analyse multivariée : • Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008) • Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023) • Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046) – Pas de complications néonatales autres qu’un âge gestationnel inférieur (38,3 vs 38,7 semaines p = 0,04 …..) • Étude américaine – Sur base de données hospitalières des grossesses 1995-2005 ( 300.000) – En analyse multivariée : • Naissance prématurée OR= 1.65 (p<0.001) KY Tse et al : J Hepatol 2005; KLB Reddick et al, J viral hepat 2011 DU Hépatites Virales 2016
  35. 35. DU Hépatites Virales 2016 Influence de la grossesse sur l’infection à VHB • Aggravation des lésions hépatiques non décrite • Étude australienne récente (M Giles et al, GUT 2015) : – ↓ des ALAT pendant la grossesse, ↑en post-partum – pas de modification significative de l’ADN pendant ou après la grossesse • Réactivations décrites, avec décompensation ou hépatite fulminante (Nguyen et al, Alim Pharmacol Ther 2009) • Possibilité d’exacerbation (>2N ou >2x taux initial) après accouchement – ter Borg et al, J Viral Hepatitis 2008 :  ALAT avec médiane à 4 N dans les 6 mois après accouchement chez 45 % des femmes étudiées et 62 % des femmes traités par Lamivudine en fin de grossesse – Giles et al, GUT 2015 : ↑ ALAT chez 25% des femmes parmi lesquelles 21% entre 5 et 10N et 21%>10N. Résolution sans conséquence dans les 12 mois chez 90% • Possibilité de séroconversion AgHBe/Ac antiHBe en postpartum (7%)
  36. 36. DU Hépatites Virales 2016 Transmission mère-enfant du VHB • Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à partir de mères Ag HBs + : – Mère : AgHBe + : 90-95%; ADN-VHB+ : 100%; – Mère Ag Hbe- : 20% • Efficacité de la prévention sur le taux de TME: – Placebo/contrôle : 90-92% – HBIg 1 à 3 doses : 26 à 54% – Vaccin : 24-25% – HBIg + Vaccin : 5-11% Beasley et al, Lancet 1983, Lo et al, Hepatogastroenterology 1985, Perrin et al, Vaccine 1986
  37. 37. DU Hépatites Virales 2016 Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs Naissance 1 mois 6 mois* <24h •HBIG : 100 UI IM • VACCIN IM 1 dose enfant VACCIN IM 2ème dose VACCIN IM 3ème dose *en respectant un minimum de 60 j entre 2è et 3è dose Schéma vaccinal recommandé en France
  38. 38. DU Hépatites Virales 2016 Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois* <24h •HBIG : 100 UI IM • VACCIN IM 1 dose enfant VACCIN IM 2ème dose VACCIN IM 3ème dose *en respectant un minimum de 60 j entre 2è et 3è dose (VACCIN IM) Dose supplémentaire Pour <2kg, <32sem Schéma vaccinal recommandé en France Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois) Respect de cette recommandation ?
  39. 39. DU Hépatites Virales 2016 Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination • Une séro-vaccination bien conduite  protection efficace chez # 95 % des nouveaux-nés • Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? : – Transmission in utero – Transmission périnatale – Virus mutants
  40. 40. DU Hépatites Virales 2016 Transmission in utero du VHB • Fréquence : – estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sang veineux périphérique – 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+ • Mécanisme : – passage transplacentaire du virus ? – Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré • Essais de prévention (Yuan J, J Viral hepat, 2006) – HBIg 400 UI/4 sem > 28ème semaine • Pas de modification de l’ADN chez la mère • Marqueurs HBV chez NN : – Absence d’Ac anti-HBs dans le groupe traité – Ac anti-HBc + 1,7% vs 1,5 % (NS)
  41. 41. DU Hépatites Virales 2016 Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination Fréquence en Occident • Pas de données en France – Depuis la mise en place de la DO des hépatites aigues B (2003-2011): – 7 BB nés de mère Ag HBs +, – n’ayant pas reçu la sérovaccination – dont 2 hépatites fulminantes • En Italie (A Mele et al, J Infect Dis 2001) : – 522 BB nés de mère Ag HBs + – Ayant reçu une séro-vaccination à la naissance – À 5-14 ans après immunisation : • 17 (3,3 %) anti-HBc +, dont 3 (0,6 %) Ag HBs + • 400 (79,2 %) anti-HBs > 10 mUI/ml • Aux USA (A Kubo et al, Ann Intern Med 2014) – 4446 BB nés de 3253 mères Ag HBs+ entre 1997 et 2010, séro-vaccinés – Transmission 0,75% , liée au statut HBe et toujours (3,6%) ADN>5.107 UI (=7.7 log UI)
  42. 42. DU Hépatites Virales 2016 Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite • Facteurs explicatifs : – importance de la charge virale +++ – accouchement difficile avec  durée de rupture des membranes Copies/ml ADN du VHB chez la mère Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12) Yuan J, J viral hepatitis 2006 4.91 0 3.02 5.46 9.62 0 2 4 6 8 10 12 toutes femmes < 6 log 6.0-6.99 log 7.0-7.99 log > 8 log GR Han, AASLD 2011 Copies/ml
  43. 43. DU Hépatites Virales 2016 Transmission périnatale du VHB malgré une séro-vaccination bien conduite • Étude rétrospective française : – 28 femmes avec charge virale ≥105 UI/ml (12% des femmes Ag HBs+) – 41 BB entre 2004 et 2011 • 11/41 (27%, IC 95% : 14-43) sont Ag HBs + • 14/41 (34%, IC 95% : 20-51) sont Ac anti-HBc et Ac anti HBs + – Transmission liée à présence d’Ag HBe chez la mère et ADN > 108 UI – Malgré sérovaccination +/- bien conduite Nécessité de demander une charge virale devant un Ag HBs + au cours de la grossesse P Sellier et al, EASL 2013
  44. 44. Transmission périnatale du VHB malgré une séro-vaccination bien conduite • Prévention : – Traitement anti-viral chez la mère pour  la charge virale avant l’accouchement • traitement – Possible avec • Lamivudine • Telbivudine • Tenofovir – Pour quelle durée ? – Risque d’exacerbation à l’arrêt après l’accouchement DU Hépatites Virales 2016
  45. 45. Prevention de la transmission intra-utérine du VHB par lamivudine – méta-analyse DU Hépatites Virales 2016 AgHBs + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,38 [0,15 – 0,94] ADN du VHB + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,22 [0,12 – 0,40] SHI Z et al, Obstet Gynecol 2010
  46. 46. Prevention de la transmission périnatale du VHB par telbuvidine – méta-analyse DU Hépatites Virales 2016 Deng et al, Virology Journal 2012
  47. 47. Prévention de la transmission périnarale du VHB par Tenofovir- méta-analyse d’études non randomisées DU Hépatites Virales 2016
  48. 48. DU Hépatites Virales 2016
  49. 49. Analogues et risque malformatif Première exposition aux ARV LAM TDF Tous les analogues 1er trimestre Nombre d’anomalies / naissances vivantes 91/3.089 14/606 126/4.329 Prévalence (IC95) 2,9 % (2,4-3,6) 2,3 % (1,3-3,9) 2,9 % (2,4-3,5) 2e et 3e trimestres Nombre d’anomalies / naissances vivantes 121/4.631 5/336 145/5.618 Prévalence (IC95) 2,6 % (2,2-3,1) 1,5 % (0,5-3,4) 2,6 % (2,2-3,0) • Registre de déclaration volontaire des grossesses sous analogues • Malformations fœtales dans la population générale (registre CDC) : 2,7 % Brown RS et al. EASL 2009 • Majorité des patientes sont VIH + (multithérapies) DU Hépatites Virales 2016 www.APRegistry.com
  50. 50. Definitions of Pregnancy Category • Pregnancy Category A – Controlled studies show no risk: Adequate, well-controlled studies in pregnant women failed to demonstrate risk to the fetus. • Pregnancy Category B – No evidence of risk in humans: Either animal findings show risk, but human findings do not; or, if no adequate human studies have been done, • animal findings are negative. • Pregnancy Category C – Risk cannot be ruled out: Human studies are lacking, and animal studies are either positive for fetal risk, or lacking as well. However, potential benefits may justify the potential risk. • Pregnancy Category D – Positive evidence of risk: Investigational or postmarketing data show risk to the fetus. Nevertheless, potential benefits may outweigh the potential risk. • Pregnancy Category X – Contraindicated in pregnancy: Studies in animals or humans, or investigational or postmarketing reports, have shown fetal risk which clearly outweighs any possible benefit to the patient. DU Hépatites Virales 2016
  51. 51. DU Hépatites Virales 2016 Prévention de la transmission intra-utérine ou périnatale du VHB • Traitement court par Tenofovir : (recommandation EASL) – Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA – Large utilisation chez les femmes VIH + • Bonne tolérance • pas d’excès de malformations chez le NN – Puissance anti-virale B – Bon profil de résistance – Peu de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B (arrêt TDF <12 sem PP) – Très faible passage dans le lait maternel +++ (sous une forme non biodisponible) – Modification récente du RCP : « La prescription de fumarate de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire ». • L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NN séro-vaccinés, mais CI en cas de traitement de la mère par analogues ? • Intérêt d’un dépistage chez la femme enceinte avant 6 mois++++
  52. 52. DU Hépatites Virales 2016 Rôle des mutants VHB dans la transmission périnatale du NN bien vacciné • Efficacité de la vaccination chez des mutants pre-C, antiHBe – ? • Problème des infections occultes Ag HBs -, en rapport avec des mutants de l’Ag de surface – Pas d’échecs de vaccination évidents chez les enfants de mères réplicatives Ag HBs +, Ag HBe - – Prévalence des infections dites « occultes » (mutants du déterminant a de l’Ag de surface) mérite d’être estimée mais ne semble pas responsable d’échecs de la vaccination
  53. 53. DU Hépatites Virales 2016 En conclusion • La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d’éviter la transmission mère-enfant du VHB chez la majorité des nouveau-nés à risque • Des problèmes persistent : – Qualité du dépistage pour séro-vaccination de tous les enfants nés de mère Ag HBs + (résultats inquiétants de l’étude Elfe) – Vaccination complète avec strict respect du schéma vaccinal pour une immunisation optimale (efficacité à long terme) – Prévention efficace de la transmission in utero ou périnatale, « résiduelle », notamment chez les femmes avec CV > 7-8 log UI • Mesure systématique de l’ADN après dépistage d’un Ag HBs + • Proposition d’un traitement court par TDF en cas de forte charge virale ≥7 log UI

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