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7 févr. 2016
LiverCenter
Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C
DU 2016

Thierry Poynard

Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
7 févr. 2016
Plan
•Ressenti

• Prévalence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

• Implications pour diminuer la mortalité
2
7 févr. 2016
Ressenti
•Professionnels

• Patients
3
The possibility exists that the transmission of virus particles by the parenteral route,
accompanied as it is by an insidious onset,
may result in a disease with autoimmune characteristics,
the chronicity of which is easier to accept than the
continuing growth of a virus.
1963
7 févr. 2016
Ressenti des médecins
• Ce n’est pas une maladie
• C’est une maladie bénigne
• C’est une maladie majeure
• C’est une maladie curable
• C’est une maladie éradiquée ?
Transaminite
1970
Non-A non-B
1980
Hépatite C
1990
Hépatite C
2010
Hépatite C
2030
Lau G, Benhamou Y et al, AASLD 2015
7 févr. 2016
Cancer
F4
No cirrhosis
No cancer
F4
F1
F0
Fibrotic Liver
Disease
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard Lancet 1997, www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualization/country
1.000.000 	700.000 deaths
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 150 300 450 600
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and
hepatocellular carcinoma (Millions)
http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
2012 Global Deaths (France)
1. Lung: 1,590 000 (31,000)
2. Liver: 746,000 (8,000)
3. Stomach: 723,000 (4,400)
4. Colon-Rectum: 694,000 (17,000)
5. Breast ... 6. Prostate
7. Pancreas 330,372 (9,500)
7 févr. 2016
Ressenti
• Professionnels

•Patients
14
7 févr. 2016
Prevalence of extra-hepatic manifestations
0
15
30
45
60
HCV n=1614 Control n=412
Fatigue
Arthralgia
Paresthesia
Myalgia
Pruritus
Sicca syndrom
Hypertension
Diabetes
Raynaud
Thyroiditis
Psoriasis
Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999
Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
7 févr. 2016
Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste
• 85 ans

• Transfusée âge de 10 ans

• HIV négative

• Pas d’alcool

• Pas de diabète

• A0 F1
16
7 févr. 2016
Cas 2: Mr Pitié	 né Pessimiste
• Mort à 40 ans

• Hémophile infecté à l’âge de 30 ans

• HIV positif

• Alcool 60g par jour

• Diabétique

• A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire
17
7 févr. 2016
Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste
• Infecté VHC à l’âge de 20 ans

• Cirrhose 60 ans

• Guéri virologiquement (PEG-Riba) 62 ans

• Hépatectomie Carcinome Hépatocellulaire 65 ans

• Pleine forme 70 ans
18
7 févr. 2016
Plan
•Ressenti

•Prévalence

• Facteurs de contamination

• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

• Implications pour diminuer la mortalité
19
7 févr. 2016
5
3
6
4
2
1
Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype
Thomas Nature 2009
7 févr. 2016
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 1 2 3 4 5 6
No advanced fibrosis Advanced fibrosis
25
French population (1% world) at risk of liver fibrosis,
cirrhosis and hepatocellular carcinoma (million)
7 févr. 2016
Insulin resistance
Alcool consumption
Hepatitis B
Hepatitis C
0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000
Liver Other Liver Cancer
26
French liver related mortality:
Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency)
Perez J Hepatol 2006, Deuffic-Burban Gastro 2012, Blachier J Hepatol 2013
7 févr. 2016
1994-2014: Hepatitis C in France
0
150 000
300 000
450 000
600 000
1994 2004 2014
HCV-Ab PCR+ Informed Treated Virus Cured Dead
4000
deaths
7 févr. 2016
S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004
Cost: screening, treatment, disease
7 févr. 2016
Natural cost of Hepatitis C
• No complications	 1 610

• Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930

• HCC	 	 	 	 43 510

• Transplantation	 143 290

• Mean Life cost 70 000
Liu PlosOne 2011, Razavi Hepatology 2013
31
7 févr. 2016
Plan
• Ressenti

• Prévalence

•Facteurs de contamination
• Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

• Implications pour diminuer la mortalité
32
7 févr. 2016
Risque élevé: Exposition au sang
• Transfusion avant 1991 

• Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies 

• Injection drogue intra-veineuse

• Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang

• Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV
33
7 févr. 2016
Risque modéré: Exposition au sang
• Comportement sexuel à risque 

• Infection herpes simplex 2, syphilis

• Cocaine et paille

• Médical: chirurgie, endoscopie, dents ...

• Para-médical: acupuncture, sclérose...

• Autres: tatouage, piercing, bagarre...
34
7 févr. 2016
Risque nul ?
• Urines

• Selles

• Sécrétions vaginales

• Sperme ?

• Moustiques

• Tiques ??
35
7 févr. 2016
Drug-related or Sex-related ?
7 févr. 2016
Facteurs de risque et dépistage: points clés
• Baby boomer 45-65: urgence

• Nouveaux infectés

• IVDU (PWID): 70%: éradiquer les sujets index

• Hard-sex*: éradiquer les sujets index

• Non IVDU, Non Hard-sex: 28%: élargir dépistage
39
* too much, too gothic
7 févr. 2016
Facteurs de risque et dépistage: points clés
•Baby boomer 45-65: urgence for US
• Nouveaux infectés
41
7 févr. 2016
Plan
• Ressenti

• Prévalence

•Facteurs de contamination
•Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose
• Implications pour diminuer la mortalité
42
SAF
HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells
Feld Hepatology 2006
Steatosis
Alcohol
Alcohol
Necrosis
SAF
HCV proteins and Fibrosis,
Inflammation, Steatosis, Apoptosis
Shuppan Cell Death Differ 2003
SAF
7 févr. 2016
Survival of truth in HCV natural history
• 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT

• Chronic persistent or active

• 1990-2000: Fibrosis biopsy

• Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR

• 2000-2020 ?: Non invasive markers Steatosis Activity Fibrosis..

• FibroTest, FibroScan…
45
SAF
F4
F1
F0
Fibrotic Liver
Disease
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
No sex
No alcohol
No sugar
No fat
No drug
HBV vaccination
FibroTest
Screening
Virus Treatment
Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
7 févr. 2016
Fibrosis progression estimates : Methods
• Fibrosis estimate:

• « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct), FibroTest, Elastography

• « Single»: 1 estimate, 

• Time estimate: 

• Between biopsies: short, bias, small sample

• Time of infection to biopsy: variability

• Age at biopsy = age at infection + infection duration

• Type of association between time and fibrosis:

• Linear, exponential…

• Time dependent : hazard function 

• Markov transition
47
7 févr. 2016
Fibrosis progression modeling
• Poynard Lancet 1997*
• Kenny-Walsh NEJM 1999
• Poynard J Hepatol 2001*
• Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002*
• Ghany Gastroenterology 2003
• Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003*
• Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004
• Thein Hepatology 2008
• Davis Gastroenterology 2010*
• Poynard J Hepatol 2012*
• Razavi Hepatology 2013*
• Poynard BmjOpen 2016*
48
7 févr. 2016
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40 50
Stage Fibrosis
METAVIR
Duration in years
Rapid fibroser
Slow fibroser
Poynard et al Lancet 1997
Dynamic Concept: Fibrosis progression rate
Intermediate fibroser
7 févr. 2016
Poynard et al Lancet 1997
0
1
2
3
4
0 10 20 30 40 50
Duration in years
Male, > 40y, > 50 g alcohol
Female, < 40y, < 50 g
Stage Fibrosis
METAVIR
2313 patients
>50 n=149
41-50 n=211
31-40
n=348
21-30
n=851
<21 n=754
Poynard T et al. J Hepatol 2001
7 févr. 2016
Annual Stage-Specific Transition Probabilities
in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection
Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI)
F0-F1 0.109 (0.107, 0.110) 

F1-F2 0.068 (0.067, 0.069) 

F2-F3 0.113 (0.110, 0.116) 

F3-F4 0.125 (0.120, 0.130)
Thein Hepatology 2008
Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender
n=196,666

n=145,666
Poynard J Hepatol 2012
Fibrosis progression (F4) according to gender
n=196,666

n=145,666
Poynard J Hepatol 2012
7 févr. 2016
Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon
Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001
Before therapy Response Relapse
7 févr. 2016
Effect of HCV Treatment on Steatosis

Genotype Non-3
0
20
40
60
80
Sustained Responders n=461 Non Responders n=439
Before After
Poynard et al Hepatology, 2003
7 févr. 2016
0
25
50
75
100
Sustained Responders n=113 Non Responders n=21
Before After
Effect of HCV Treatment on Steatosis
Genotype 3
Viral Steatosis
Poynard et al Hepatology, 2003
7 févr. 2016
Probst JVH 2011
Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy
7 févr. 2016
Factors associated with fibrosis progression in HCV
Sure

• Fibrosis stage 

• Age (Duration)

• Alcohol >50g/d

• HIV

• CD4 <200/ml

• Male

• Necrosis

• BMI, Steatosis,Diabetes,

• Schistosomiasis
Not sure

• Inflammation

• Hemochromatosis hH

• Cigarette, Cannabis

• Alcohol >50g/d

• Coffee ≤ 3/d

• HBV

• Transplantation

• Genotype 3
Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004
Not associated 

• Last viral load 

• Genotype non-3

• Mode of infection
http://www.hcvguidelines.org/full-report/when-and-whom-initiate-hcv-therapy#table1
Rueger Gut 2014
7 févr. 2016
Où sont les gènes ??
61
n=1461
n= 575
Association with accelerated
fibrosis progression rate
>= 0.13 METAVIR unit
7 févr. 2016
Poynard circa 1990
Patients are seen 15 years after Infection
« Qui a fibrosé fibrosera »

« Who had fibrosed will fibrose »
62
7 févr. 2016
Risk of errors : 3 major errors of many leaders
• Good estimates of fibrosis with good quality biopsy
• Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2
• ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression
Ghany Gastroenterology 2003
7 févr. 2016
Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1)
64
65
7 févr. 2012
Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy»
4
«We showed that with 25-mm long biopsy specimens, 

only 75% were scored correctly»
Bedossa, Hepatology 2003
7 févr. 2016
Fibrosis progression (F4) according to ALT value
1- <10 IU/L n=3906
2- 10-50 IU/L n=177,660
3- > 50 IU/L n= 160,766
Poynard J Hepatol 2012
7 févr. 2016
Plan
• Ressenti

• Prévalence

•Facteurs de contamination
•Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose

•Implications pour diminuer la mortalité
68
0%
25%
50%
75%
100%
0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis
5
15
20
30
60
100
50
90
100100100100
Ideal Observed
5 barriers
for total cure in chronic hepatitis C (and B)
Fibrosis Stage

Motivation patient 

Duration treatment
Fibrosis Stage

Detection Cancer
in previous F3F4
7 févr. 2016
Implications for decreasing cirrhosis mortality:
Screening ?
•USA: Baby Boomer Screening for chronic hepatitis C
•France: Large use of non-invasive biomarker
70
Poynard BMC Gastro 2010
FibroTest!
First Line!
Reference Center
FibroScan for!
Confirmation !
Biopsy!
If discordances!
7 févr. 2016
Population générale n=7.395 > 40 ans
Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%)
présumée par FibroTest
73
Odds Ratio
Poynard BMC Gastro 2010
R2=0.35
7 févr. 2016
Message 1:
We can use noninvasive biomarkers for
estimating fibrosis progression rate
F4
F1
F0
HCV HBV
Infection
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard, Lancet 1997,Thein Hepatology 2008,
Davis Gastro 2010
Transition
rate:
10-20%
FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression
Progression to cirrhosis in 2472 patients
Biopsy FibroTest
Poynard et al, J Hepatol 2012
F4
F1
F0
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
HCV 

Infection
Mortality
Treatment

Virus 

Varices

Nodules
Cancer without Virus

Hirashima, JGH 1996
Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR 2012, Cardosa JH 2010
Global FibroTest-ActiTest 2002-2014
n=1,016,557 subjects
Poynard BmjOpen 2015
Poynard BmjOpen 2015
7 févr. 2016
Larger focus for awareness, linkage to care &
care must be on populations “Off Baby-Boomers”
•Women born 1935-1945
• Marginalized
• Immigrants and refugees
7 févr. 2016
France compared with USA,
No more cirrhosis among women born in 1935–1944
but this age group was much more frequently investigated
84
France USA OR France vs USA
(95% CI)
Women 1935–1944/
all women
30,384/200,672
(15.1%)
8,035/97,079
(8.3%)
1.98 (1.93 to 2.03)
Cirrhosis/women
1935–1944
5,191/30,384
(17.1%)
1,303/8,035
(16.2%)
1.06 (1.00 to 1.14)
Cirrhosis/women
1945–1965
8,345/107,478
(7.8%)
6,567/63,806
(10.3%)
0.73 (0.71 to 0.76)
Poynard BmjOpen 2015
3,6 millions tests VHC 95%CI [3,4-3,9] en 2013: 0.9% positifs
NAFLD vs Hepatitis C in USA
USA n= 252,688 CHC
Population Count (% of total)
High priority (F3F4) 83,058 (32.9%)
Second priority F2 active
(F2-A2A3)
7,877 (3.1%)
Third priority (F2-A0A1) 16,904 (6.7%)
Low priority (F0F1-A2A3) 19,733 (7.8%)
No priority (F0F1-
A0A1)
125,116 (49.5%)
Total 252,688 (100%)
USA n= 37,315 NAFLD
Population Count (% of total)
High priority (F3F4) 5,315 (14.2%)
Second priority F2 active
(F2-A2A3)
602 (1.6%)
Third priority (F2-A0A1) 1,476 (4%)
Low priority (F0F1-A2A3) 3,962 (10.6%)
No priority (F0F1-A0A1) 25,960 (69.6%)
Total 37,315 (100%)
7 févr. 2016
Larger focus for awareness, linkage to care &
care must be on populations “Off Baby-Boomers”
•Women born 1935-1945
•Marginalized
•Immigrants and refugees
DDW 2015 - May 19, 2015 Digestive Disease Week Washington, D.C Ann T. Ma, MD
7 févr. 2016
Message 2:
Still a need to estimate fibrosis
despite new HCV therapies
8-week $ 63,000 12-Week $ 94,500 24-week $ 189,000
$ 1125 per pill
Réunion Concertation Pluridisciplinaire
Van Der Meer, JAMA 2012
7 févr. 2016
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Progression Rate 

using FibroTest
Poynard, J Hepatol 2013
7 févr. 2016
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality
Progression Rate 

using FibroTest
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
7 févr. 2016
Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV
Mortality
Progression Rate 

using FibroScan
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
7 févr. 2016
Message 3:
We can use noninvasive biomarkers for
estimating fibrosis regression rate
F4
F1
F0
HCV HBV
Infection
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 2010
Virus treatment
Fibrosis Cure ?
F1
F0
F2
Hemorrhage Liver failure Cancer
F3
F4
Virus treatment
Poynard, J Hepatol 2013
7 févr. 2016
Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C
Balance between progression and regression n=933
Regression Progression
Poynard, J Hepatol 2013SVR 50% 1 stage 10yr
Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%)
FibroTest = 0.74
Poynard, J Hepatol 2013
Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%)
FibroTest = 0.74
Poynard, J Hepatol 2013
Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%)
FibroTest = 0.74
Net difference in
cirrhosis prevalence: 

9 cases only
Poynard, J Hepatol 2013
7 févr. 2016
Message 4:
Primary liver cancer is the main remaining
risk.....at 10 years
7 févr. 2016
Cirrhosis
Cancer
Virus
Van Der Meer, JAMA 2012
7 févr. 2016
Survival without liver complications
n = 933
NS
SVR n=4

3 HCC

1 Cholangiocarcinoma

All F4 before SVR

2 F2 after
7 févr. 2016
Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV
Cancer
Progression Rate 

using FibroTest
Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
7 févr. 2016
Message 5 for patients:
Follow-up of F3F4 SVR
Ultrasonography / 6 month
Fibrosis biomarker / 12 month
F4.1
F1
F0
F2
F3
7 Stages
Presumed by Biomarkers
Decompensated
F4.2
F4.3
Varices
FibroTest
0.48
0.74
0.85
0.95
TE
7.1
9.5
20
50
Poynard J Hepatol 2014
7 févr. 2016
Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose
• Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40
ans

• Confirmation 

• du rôle majeur de l ’âge 

• de l’alcool > 50 g 

• de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose)

• HIV
110
7 févr. 2016
Résumé (2): Mortalité
• Tueur lent et silencieux 

• Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur
111
7 févr. 2016
Résumé (3): Hépatite C en France
• 220.000 contaminés

• 4.000 morts / an (en augmentation)

• 60 % détectés

• 35 % traités
112
7 févr. 2016
Conclusion:
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Histoire hcv du 2016

  • 1. 7 févr. 2016 LiverCenter Epidémiologie et histoire naturelle de l’hépatite virale C DU 2016 Thierry Poynard Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
  • 2. 7 févr. 2016 Plan •Ressenti • Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose • Implications pour diminuer la mortalité 2
  • 4. The possibility exists that the transmission of virus particles by the parenteral route, accompanied as it is by an insidious onset, may result in a disease with autoimmune characteristics, the chronicity of which is easier to accept than the continuing growth of a virus. 1963
  • 5. 7 févr. 2016 Ressenti des médecins • Ce n’est pas une maladie • C’est une maladie bénigne • C’est une maladie majeure • C’est une maladie curable • C’est une maladie éradiquée ? Transaminite 1970 Non-A non-B 1980 Hépatite C 1990 Hépatite C 2010 Hépatite C 2030
  • 6. Lau G, Benhamou Y et al, AASLD 2015
  • 7. 7 févr. 2016 Cancer F4 No cirrhosis No cancer
  • 8. F4 F1 F0 Fibrotic Liver Disease F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard Lancet 1997, www.healthmetricsandevaluation.org/gbd/visualization/country 1.000.000 700.000 deaths
  • 9. Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 150 300 450 600 No advanced fibrosis Advanced fibrosis Population at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (Millions)
  • 11.
  • 12. 2012 Global Deaths (France) 1. Lung: 1,590 000 (31,000) 2. Liver: 746,000 (8,000) 3. Stomach: 723,000 (4,400) 4. Colon-Rectum: 694,000 (17,000) 5. Breast ... 6. Prostate 7. Pancreas 330,372 (9,500)
  • 13.
  • 14. 7 févr. 2016 Ressenti • Professionnels •Patients 14
  • 15. 7 févr. 2016 Prevalence of extra-hepatic manifestations 0 15 30 45 60 HCV n=1614 Control n=412 Fatigue Arthralgia Paresthesia Myalgia Pruritus Sicca syndrom Hypertension Diabetes Raynaud Thyroiditis Psoriasis Cacoub, et al Arthritis Rheum 1999 Poynard, et al J Viral Hepatitis 2001
  • 16. 7 févr. 2016 Cas 1: Mlle Koretz-Seef née Optimiste • 85 ans • Transfusée âge de 10 ans • HIV négative • Pas d’alcool • Pas de diabète • A0 F1 16
  • 17. 7 févr. 2016 Cas 2: Mr Pitié né Pessimiste • Mort à 40 ans • Hémophile infecté à l’âge de 30 ans • HIV positif • Alcool 60g par jour • Diabétique • A3 F4, Carcinome Hépatocellulaire 17
  • 18. 7 févr. 2016 Cas 3: Mr Salpêtrière né Fataliste • Infecté VHC à l’âge de 20 ans • Cirrhose 60 ans • Guéri virologiquement (PEG-Riba) 62 ans • Hépatectomie Carcinome Hépatocellulaire 65 ans • Pleine forme 70 ans 18
  • 19. 7 févr. 2016 Plan •Ressenti •Prévalence • Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose • Implications pour diminuer la mortalité 19
  • 20.
  • 23. Distribution of IL28B rs12979860 CC Genotype Thomas Nature 2009
  • 24.
  • 25. 7 févr. 2016 Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 1 2 3 4 5 6 No advanced fibrosis Advanced fibrosis 25 French population (1% world) at risk of liver fibrosis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (million)
  • 26. 7 févr. 2016 Insulin resistance Alcool consumption Hepatitis B Hepatitis C 0 2 000 4 000 6 000 8 000 10 000 Liver Other Liver Cancer 26 French liver related mortality: Primary liver cancer and other (bleeding, hepatic insufficiency) Perez J Hepatol 2006, Deuffic-Burban Gastro 2012, Blachier J Hepatol 2013
  • 27. 7 févr. 2016 1994-2014: Hepatitis C in France 0 150 000 300 000 450 000 600 000 1994 2004 2014 HCV-Ab PCR+ Informed Treated Virus Cured Dead 4000 deaths
  • 28.
  • 29. 7 févr. 2016 S. Deuffic-Burban et al Journal of Hepatology 2004
  • 31. 7 févr. 2016 Natural cost of Hepatitis C • No complications 1 610 • Ascites/ Bleeding/ Encephalopathy 10 930 • HCC 43 510 • Transplantation 143 290 • Mean Life cost 70 000 Liu PlosOne 2011, Razavi Hepatology 2013 31
  • 32. 7 févr. 2016 Plan • Ressenti • Prévalence •Facteurs de contamination • Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose • Implications pour diminuer la mortalité 32
  • 33. 7 févr. 2016 Risque élevé: Exposition au sang • Transfusion avant 1991 • Hémophiles transplantés, hémodialysés, gammaglobulines, chimiotherapies • Injection drogue intra-veineuse • Personnel de santé avec accidents d’exposition au sang • Enfants nés mère infectée HCV surtout si coinfection HIV 33
  • 34. 7 févr. 2016 Risque modéré: Exposition au sang • Comportement sexuel à risque • Infection herpes simplex 2, syphilis • Cocaine et paille • Médical: chirurgie, endoscopie, dents ... • Para-médical: acupuncture, sclérose... • Autres: tatouage, piercing, bagarre... 34
  • 35. 7 févr. 2016 Risque nul ? • Urines • Selles • Sécrétions vaginales • Sperme ? • Moustiques • Tiques ?? 35
  • 36.
  • 37. 7 févr. 2016 Drug-related or Sex-related ?
  • 38.
  • 39. 7 févr. 2016 Facteurs de risque et dépistage: points clés • Baby boomer 45-65: urgence • Nouveaux infectés • IVDU (PWID): 70%: éradiquer les sujets index • Hard-sex*: éradiquer les sujets index • Non IVDU, Non Hard-sex: 28%: élargir dépistage 39 * too much, too gothic
  • 40.
  • 41. 7 févr. 2016 Facteurs de risque et dépistage: points clés •Baby boomer 45-65: urgence for US • Nouveaux infectés 41
  • 42. 7 févr. 2016 Plan • Ressenti • Prévalence •Facteurs de contamination •Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose • Implications pour diminuer la mortalité 42 SAF
  • 43. HCV and Fibrosis: Stellate, Inflammatory and Apoptotic Cells Feld Hepatology 2006 Steatosis Alcohol Alcohol Necrosis SAF
  • 44. HCV proteins and Fibrosis, Inflammation, Steatosis, Apoptosis Shuppan Cell Death Differ 2003 SAF
  • 45. 7 févr. 2016 Survival of truth in HCV natural history • 1980-1990: Necrosis biopsy, ALT • Chronic persistent or active • 1990-2000: Fibrosis biopsy • Scheuer, Knodell-Ishak, METAVIR • 2000-2020 ?: Non invasive markers Steatosis Activity Fibrosis.. • FibroTest, FibroScan… 45 SAF
  • 46. F4 F1 F0 Fibrotic Liver Disease F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer No sex No alcohol No sugar No fat No drug HBV vaccination FibroTest Screening Virus Treatment Poynard Lancet 1997, BMC Gastro 2010
  • 47. 7 févr. 2016 Fibrosis progression estimates : Methods • Fibrosis estimate: • « Paired »: 2 estimates: biopsies (direct), FibroTest, Elastography • « Single»: 1 estimate, • Time estimate: • Between biopsies: short, bias, small sample • Time of infection to biopsy: variability • Age at biopsy = age at infection + infection duration • Type of association between time and fibrosis: • Linear, exponential… • Time dependent : hazard function • Markov transition 47
  • 48. 7 févr. 2016 Fibrosis progression modeling • Poynard Lancet 1997* • Kenny-Walsh NEJM 1999 • Poynard J Hepatol 2001* • Westin JVH 2002, Deuffic JVH 2002* • Ghany Gastroenterology 2003 • Wright Gut 2003, Poynard J Hepatol 2003* • Ryder Gut 2004, Yi JVH 2004 • Thein Hepatology 2008 • Davis Gastroenterology 2010* • Poynard J Hepatol 2012* • Razavi Hepatology 2013* • Poynard BmjOpen 2016* 48
  • 49. 7 févr. 2016 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50 Stage Fibrosis METAVIR Duration in years Rapid fibroser Slow fibroser Poynard et al Lancet 1997 Dynamic Concept: Fibrosis progression rate Intermediate fibroser
  • 50. 7 févr. 2016 Poynard et al Lancet 1997 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 50 Duration in years Male, > 40y, > 50 g alcohol Female, < 40y, < 50 g Stage Fibrosis METAVIR
  • 51. 2313 patients >50 n=149 41-50 n=211 31-40 n=348 21-30 n=851 <21 n=754 Poynard T et al. J Hepatol 2001
  • 52. 7 févr. 2016 Annual Stage-Specific Transition Probabilities in Individuals with Chronic Hepatitis C Virus Infection Fibrosis Stage Estimate Mean (95% CI) F0-F1 0.109 (0.107, 0.110) F1-F2 0.068 (0.067, 0.069) F2-F3 0.113 (0.110, 0.116) F3-F4 0.125 (0.120, 0.130) Thein Hepatology 2008
  • 53. Fibrosis progression (F2F3F4) according to gender n=196,666 n=145,666 Poynard J Hepatol 2012
  • 54. Fibrosis progression (F4) according to gender n=196,666 n=145,666 Poynard J Hepatol 2012
  • 55. 7 févr. 2016 Expression of liver steatosis in HCV infection and pattern of response to interferon Liver steatosis in a patient genotype 3 with recurrent hepatitis C after transplantation Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2001 Before therapy Response Relapse
  • 56. 7 févr. 2016 Effect of HCV Treatment on Steatosis
 Genotype Non-3 0 20 40 60 80 Sustained Responders n=461 Non Responders n=439 Before After Poynard et al Hepatology, 2003
  • 57. 7 févr. 2016 0 25 50 75 100 Sustained Responders n=113 Non Responders n=21 Before After Effect of HCV Treatment on Steatosis Genotype 3 Viral Steatosis Poynard et al Hepatology, 2003
  • 58. 7 févr. 2016 Probst JVH 2011 Meta-analysis: Genotype 3 and fibrosis progression, One biopsy
  • 59. 7 févr. 2016 Factors associated with fibrosis progression in HCV Sure • Fibrosis stage • Age (Duration) • Alcohol >50g/d • HIV • CD4 <200/ml • Male • Necrosis • BMI, Steatosis,Diabetes, • Schistosomiasis Not sure • Inflammation • Hemochromatosis hH • Cigarette, Cannabis • Alcohol >50g/d • Coffee ≤ 3/d • HBV • Transplantation • Genotype 3 Poynard et al Lancet 2003, EASL 2004 Not associated • Last viral load • Genotype non-3 • Mode of infection
  • 61. Rueger Gut 2014 7 févr. 2016 Où sont les gènes ?? 61 n=1461 n= 575 Association with accelerated fibrosis progression rate >= 0.13 METAVIR unit
  • 62. 7 févr. 2016 Poynard circa 1990 Patients are seen 15 years after Infection « Qui a fibrosé fibrosera » « Who had fibrosed will fibrose » 62
  • 63. 7 févr. 2016 Risk of errors : 3 major errors of many leaders • Good estimates of fibrosis with good quality biopsy • Fibrotest performance is lower for intermediate stages F1-F2 • ALT is very useful for clinician to predict fibrosis progression Ghany Gastroenterology 2003
  • 64. 7 févr. 2016 Ou sont les gènes ?? : gênes méthodologiques (1) 64
  • 65. 65 7 févr. 2012 Ou sont les gènes ?? «problem with biopsy» 4 «We showed that with 25-mm long biopsy specimens, only 75% were scored correctly» Bedossa, Hepatology 2003
  • 67. Fibrosis progression (F4) according to ALT value 1- <10 IU/L n=3906 2- 10-50 IU/L n=177,660 3- > 50 IU/L n= 160,766 Poynard J Hepatol 2012
  • 68. 7 févr. 2016 Plan • Ressenti • Prévalence •Facteurs de contamination •Facteurs de gravité: vitesse de progression de la fibrose •Implications pour diminuer la mortalité 68
  • 69. 0% 25% 50% 75% 100% 0-Prevalence 1-Screening 2-Evaluation 3-Treatment 4-No Virus 5-No Fibrosis 5 15 20 30 60 100 50 90 100100100100 Ideal Observed 5 barriers for total cure in chronic hepatitis C (and B) Fibrosis Stage Motivation patient Duration treatment Fibrosis Stage Detection Cancer in previous F3F4
  • 70. 7 févr. 2016 Implications for decreasing cirrhosis mortality: Screening ? •USA: Baby Boomer Screening for chronic hepatitis C •France: Large use of non-invasive biomarker 70
  • 71.
  • 72. Poynard BMC Gastro 2010 FibroTest! First Line! Reference Center FibroScan for! Confirmation ! Biopsy! If discordances!
  • 73. 7 févr. 2016 Population générale n=7.395 > 40 ans Facteurs Indépendants (P<0.005) de risque de Fibrose F234 (3%) présumée par FibroTest 73 Odds Ratio Poynard BMC Gastro 2010 R2=0.35
  • 74. 7 févr. 2016 Message 1: We can use noninvasive biomarkers for estimating fibrosis progression rate
  • 75. F4 F1 F0 HCV HBV Infection F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard, Lancet 1997,Thein Hepatology 2008, Davis Gastro 2010 Transition rate: 10-20%
  • 76. FibroTest similar to biopsy for estimating fibrosis progression Progression to cirrhosis in 2472 patients Biopsy FibroTest Poynard et al, J Hepatol 2012
  • 77. F4 F1 F0 F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer HCV Infection Mortality Treatment Virus Varices Nodules Cancer without Virus Hirashima, JGH 1996 Poynard Lancet 1997, Backus CGH 2012, MMWR 2012, Cardosa JH 2010
  • 78.
  • 79. Global FibroTest-ActiTest 2002-2014 n=1,016,557 subjects Poynard BmjOpen 2015
  • 81.
  • 82. 7 févr. 2016 Larger focus for awareness, linkage to care & care must be on populations “Off Baby-Boomers” •Women born 1935-1945 • Marginalized • Immigrants and refugees
  • 83.
  • 84. 7 févr. 2016 France compared with USA, No more cirrhosis among women born in 1935–1944 but this age group was much more frequently investigated 84 France USA OR France vs USA (95% CI) Women 1935–1944/ all women 30,384/200,672 (15.1%) 8,035/97,079 (8.3%) 1.98 (1.93 to 2.03) Cirrhosis/women 1935–1944 5,191/30,384 (17.1%) 1,303/8,035 (16.2%) 1.06 (1.00 to 1.14) Cirrhosis/women 1945–1965 8,345/107,478 (7.8%) 6,567/63,806 (10.3%) 0.73 (0.71 to 0.76) Poynard BmjOpen 2015
  • 85. 3,6 millions tests VHC 95%CI [3,4-3,9] en 2013: 0.9% positifs
  • 86. NAFLD vs Hepatitis C in USA USA n= 252,688 CHC Population Count (% of total) High priority (F3F4) 83,058 (32.9%) Second priority F2 active (F2-A2A3) 7,877 (3.1%) Third priority (F2-A0A1) 16,904 (6.7%) Low priority (F0F1-A2A3) 19,733 (7.8%) No priority (F0F1- A0A1) 125,116 (49.5%) Total 252,688 (100%) USA n= 37,315 NAFLD Population Count (% of total) High priority (F3F4) 5,315 (14.2%) Second priority F2 active (F2-A2A3) 602 (1.6%) Third priority (F2-A0A1) 1,476 (4%) Low priority (F0F1-A2A3) 3,962 (10.6%) No priority (F0F1-A0A1) 25,960 (69.6%) Total 37,315 (100%)
  • 87. 7 févr. 2016 Larger focus for awareness, linkage to care & care must be on populations “Off Baby-Boomers” •Women born 1935-1945 •Marginalized •Immigrants and refugees
  • 88. DDW 2015 - May 19, 2015 Digestive Disease Week Washington, D.C Ann T. Ma, MD
  • 89. 7 févr. 2016 Message 2: Still a need to estimate fibrosis despite new HCV therapies
  • 90. 8-week $ 63,000 12-Week $ 94,500 24-week $ 189,000 $ 1125 per pill
  • 92. Van Der Meer, JAMA 2012
  • 93. 7 févr. 2016 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Progression Rate using FibroTest Poynard, J Hepatol 2013
  • 94. 7 févr. 2016 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Mortality Progression Rate using FibroTest Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
  • 95. 7 févr. 2016 Mortality and Fibrosis Progression Rate in HCV Mortality Progression Rate using FibroScan Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
  • 96. 7 févr. 2016 Message 3: We can use noninvasive biomarkers for estimating fibrosis regression rate
  • 97. F4 F1 F0 HCV HBV Infection F2 F3 Hemorrhage Liver failure Cancer Poynard, Lancet 1997, BMC Gastro 2010 Virus treatment
  • 98. Fibrosis Cure ? F1 F0 F2 Hemorrhage Liver failure Cancer F3 F4 Virus treatment Poynard, J Hepatol 2013
  • 99. 7 févr. 2016 Dynamic of Fibrosis in Chronic Hepatitis C Balance between progression and regression n=933 Regression Progression Poynard, J Hepatol 2013SVR 50% 1 stage 10yr
  • 100. Cirrhosis regression in SVR n=24/43 ( 56%) FibroTest = 0.74 Poynard, J Hepatol 2013
  • 101. Cirrhosis Occurrence in SVR n=15/128 (12%) FibroTest = 0.74 Poynard, J Hepatol 2013
  • 102. Cirrhosis net difference in SVR n=9/171 (6%) FibroTest = 0.74 Net difference in cirrhosis prevalence: 9 cases only Poynard, J Hepatol 2013
  • 103. 7 févr. 2016 Message 4: Primary liver cancer is the main remaining risk.....at 10 years
  • 105. Van Der Meer, JAMA 2012
  • 106. 7 févr. 2016 Survival without liver complications n = 933 NS SVR n=4 3 HCC 1 Cholangiocarcinoma All F4 before SVR 2 F2 after
  • 107. 7 févr. 2016 Cancer and Fibrosis Progression Rate in HCV Cancer Progression Rate using FibroTest Van der Meer, JAMA 2012 Poynard, J Hepatol 2013
  • 108. 7 févr. 2016 Message 5 for patients: Follow-up of F3F4 SVR Ultrasonography / 6 month Fibrosis biomarker / 12 month
  • 109. F4.1 F1 F0 F2 F3 7 Stages Presumed by Biomarkers Decompensated F4.2 F4.3 Varices FibroTest 0.48 0.74 0.85 0.95 TE 7.1 9.5 20 50 Poynard J Hepatol 2014
  • 110. 7 févr. 2016 Résumé (1): Histoire naturelle de la fibrose • Grossière linéarité par décades avec une accélération progressive après 40 ans • Confirmation • du rôle majeur de l ’âge • de l’alcool > 50 g • de l’insulino-résistance (diabète, surpoids, stéatose) • HIV 110
  • 111. 7 févr. 2016 Résumé (2): Mortalité • Tueur lent et silencieux • Deux sujets contaminés sur trois exposés à un risque majeur 111
  • 112. 7 févr. 2016 Résumé (3): Hépatite C en France • 220.000 contaminés • 4.000 morts / an (en augmentation) • 60 % détectés • 35 % traités 112