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Hépatite B
Fabien Zoulim
Département d’hépatologie
& INSERM U1052, Lyon
EPIDEMIOLOGIE DE L’HÉPATITE B
Ott et al, Vaccine 2012
Modes de transmission du VHB
Parentéral Sexuel
Vertical Mère-Enfant Communautaire
Populations à risque
ABSENCE DE FACTEUR DE RISQUE CHEZ 30%
MODES DE TRANSMISSION DU VIRUS DE L'HÉPATITE B EN EUROPE
sexuelle
34%
hétéro
23%
homo
11%
drogue IV
26%
inconnue
31%
hémodialysés
8%
transfusions
2%
personnels de santé
2%
contact avec
porteur du VHB
4%
Asie
Transmission verticale
Déclaration obligatoire
de l’hépatite B en France :
résultats des 12 premiers mois de notification
Denise Antona, E Delarocque-Astagneau, D Lévy-Bruhl
département des maladies infectieuses
Results
158 acute hepatitis cases
• Hospital doctor in 64% cases
• Sex ratio M/F : 2,95 (118/40)
• Median age: 37 yrs for males, 36yrs for females
• Jaundice : 69%
• Hospitalisation : 46%
• Fulminant hepatitis : 3 (2 death)
Risk exposure within 6 months preceding the acute case
Source : obligatory declaration 2003-04
• Source: obligatory declaration march 03- february 2004 N=145
– Sexual 59 40,6% No factor 43 29,6%
– IVDU 9 6,2% >1 factor 38 26,3%
– Invasive treatment 15 10,3%
– Tatoo, piercing 5 3,4%
– Familial 14 9,7%
– Perinatal 2 1,4%
– Live in instiution 11 7,6%
– Travel in endemic 21 14,5%
areas
91/145 patients (63 %) had a vaccine indication (2 vaccinated ≥ 3 doses)
• Sentinel networks 91-96
N=195
– sexual 35%
– IVDU 19%
– « percutaneous » 15%
– No factor 35%
Surveillance épidémiologique de
l’infection HBV
• 14 446 adultes testés
• Prévalence de l’AgHBs 0,65% (280 000 porteurs
chroniques du VHB)
• Homme 1,1% versus 0,2% femme
• Naissance en zone d’endémie 4% versus 0,5%
• Précarité, séjour en institution, homosexualité,
usage de drogues
Meffre et al, J. Med Virol 2004
Distribution géographique
Données en France
InVS, 2004.
• Prévalence du portage de l'AgHBs : estimée à 0,65 %
Hépatites virales B: épidémiologie
- Vaccin mais 250 millions de porteurs
chroniques dans le monde
- 280 000 porteurs chroniques en France (INVS)
- 45% ignorent leur statut
- 1 300 décès par an en France
- 60 000 avec hépatite chronique active
- Environ 15 000 patients traités
VIROLOGIE
• FAMILLE : Hepadnaviridae, seul représentant humain
•VIRUSRESISTANT:
-7 jours dans l’environnement
-pendant 5 mnà 100°C,10h à 60°C
-à la congélation.
LE VIRUS DE L ’HEPATITE B
S small surface protein
M middle surface protein
L large surface protein
core capsid protein
HBeAg secreted e antigen
pol polymerase
HBx X protein (non-secreted)
v
v
v
sphere
filament
Dane particle
HBeAg
HBsAg
Le génome du VHB
Tiollais, Nature 1985
déterminant a
vaccin/IgHBs
Gène pol
antiviraux
Mt pre-core
Réponse anti-HBe ?
Mt du core
Réponse CTL
10 génotypes
A to J
Le cycle de réplication virale
Zoulim & Locarnini, Gastroenterology 2009
hNTCP
Model for sodium-dependent taurocholic cotransporting
polypeptide (NTCP) binding to preS1
Seeger C , and Mason W S Gut 2013 in press; Yan H, et al. eLife 2012;1:e00049; Hu NJ, et al. Nature
2011;478:408–11.
• Sodium-dependent transporter for taurocholic acid
• Expressed at the basolateral membrane of hepatocytes
• Mediates the transport of conjugated bile acids
• 349 amino acid-long glycosylated transmembrane protein.
• Expression controlled by hepatocyte-specific transcription
factors, including HNF3 and C/EBP
Model for sodium-dependent taurocholic cotransporting
polypeptide (NTCP) binding to preS1
Seeger C , and Mason W S Gut 2013 in press; Yan H, et al. eLife 2012;1:e00049; Hu NJ, et al. Nature
2011;478:408–11.
Transgenic mice
Humanized mice
Human
Chimpanzee
Gibbon
baboons
Tupaïa
Woolley monkey
Ground squirrel
American woodchuck
Pekin Duck
Grey Heron
Summers PNAS 1978, Mason J Virol
1981, Chisari Science 1985,
Petersen PNAS 1998, Lanford PNAS
1998
The animal models of HBV infection
Cell culture models for HBV infection
Zeisel M et al, Gut 2015
Animal models for HBV infection
Zeisel M et al , Gut 2015
Infection à VHB et risque de CHC
• Etude de Beasley à Taiwan
– risque relatif = 100 chez les porteurs de l'AgHBs
• Etude de Tsukuma
– risque cumumatif de CHC à 3 ans
• 12,5% chez 240 patients avec cirrhose
• 3,8% chez 677 patients avec hépatite chronique
– risque x 7 si AgHBs +
– risque X 4 si anti-HCV +
• Facteurs associés : alcool, tabac, aflatoxine
• Diminution incidence avec la vaccination de masse (Chen,
NEJM 1995)
CARCINOME HEPATOCELLULAIRE ET VIRUS
DE L'HEPATITE B
• Co-incidence de répartition géographique
VHB / CHC
• Porteurs AgHBs : RR x 100 pour le CHC
• CHC dans les modèles animaux de l'hépatite B :
– marmotte
– écureuil
• Présence d'ADN viral intégré dans les tumeurs
HBV replication and its role in HCC development
Wands, NEJM 2004
Role du VHB dans l’oncogénèse hépatique
VHB
INFECTION CHRONIQUE
CARCINOGENES
CO-FACTEURS
REACTION INFLAMMATOIRE CHRONIQUE
REGENERATION HEPATIQUE
MUTAGENESE INSERTIONNELE
TRANSACTIVATION DE GENES CELLULAIRES
INTERACTIONS PROTEIQUES
INACTIVATION DE GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR
CHC
PHYSIOPATHOLOGIE /
IMMUNOPATHOLOGIE
HBV and the immune responses
Current model of HBV pathogenesis
IMMUNOPATHOLOGY OF HBV INFECTION
Immune tolerance
Clearance phase
Chronic hepatitis
Seroconversion
Remission
CD8+
HBV
CD8+ HBV
CD8+
HBV
Immunopathology
Fulminant hepatitis
CD8+
HBV
Hépatocyte infecté
HBV
Hépatocyte
non infecté
Phase de « tolérance immunitaire »
Marqueurs
AgHBe +
HBV DNA > 6 log
ALAT = N
Foie = N
HBc/e Ag
Hépatocyte infecté
HBV
CD8
Fas
perforine
Hépatocyte
non infecté
Phase de clairance immune
(hépatite chronique)
Marqueurs
AgHBe+
HBV DNA > 2000 IU/mL
ALAT +++
Foie: Hépatite chronique
HBc/e Ag
HLAI
cytokines
Hépatocyte infecté
HBs Ag
Hépatocyte
non infecté
Marqueurs
AgHBe-
anti-HBe +
HBV DNA < 2000 IU/mL
ALAT = N
Foie = rémission
Phase de rémission
portage inactif de l’AgHBs
Réactivation
Virus sauvage
ou mt pre-coreOncogénèse
CD8
CD4
Hépatocytes infectés
Hépatocytes
non infectés
Marqueurs
HBsAg -
anti-HBc +
Anti-HBs +/-
PCR sérum (-) / foie (+)
Clairance de l’AgHBs
Mutants d’échappement
Infections occultes
Oncogénèse
CD8
CD4
B
cccDNA(copies/cell)
TotalHBVDNA
(copies/cell)
cccDNA levels in the different phases of
chronic HBV infection
• HBeAg+ patients had significantly higher cccDNA (90-fold) and total HBV
DNA (147- fold) levels compared to HBeAg- patients. (p<0.001, Wilcoxon
tests)
10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
104
10-3
10-2
10-1
100
101
102
103
Werle et al, Gastroenterology 2004
Inactive HBV carrier
● Not virologically inactive:
– low levels of viremia
– episomal HBV DNA in the liver
LOW-REPLICATIVE STATE HIGH-REPLICATIVE STATE
– spontaneously
– during immunosuppression
Low-replicative or latent infection
Epigenetic control
Histones
PCAF
p300 PCAF
p300
Sirt1
Sirt1
HDAC1HDAC1
Histones
Pollicino et al., Gastroenterology 2006
Pollicino et al. Gastroenteroplogy 2006
Levrero et al. J Hepatol, 2009
HISTOIRE NATURELLE ET
VIROLOGIE CLINIQUE
Histoire Naturelle de l’hépatite B
Infection aigue
Infection chronique
Tolérance immunitaire
Hépatite chronique
Portage inactif
Guérison
5% nx-nés
90% adultes
Virus sauvage (HBeAg+)
Mutant pre-core (HBeAg-)
Cirrhose
Carcinome hépatocellulaire
Réactivation
30-50 ans
Seeger, Zoulim, Mason;
Fields Virology; 2007
Seeger, Zoulim, Mason – Fields Virology 2007-2013
HEPATITE B AIGUE
• Incubation 1 à 6 mois
• Le plus souvent asymptomatique
– Évolution plus fréquente vers la chronicité
• Prodromes:
– Maladie sérique : arthralgies, urticaire,
acrodermatite etc. ..
• Formes ictériques : + graves que VHA et VHC
– Durée de l’ictère : jusqu’à 4 mois
• Evolution : chronicité 5 à 10%
• Hépatites fulminantes
Laboratory Diagnosis of Acute Hepatitis B
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60
ALT
HBsAg
HBeAg
HBV DNA
Normal
Months After Exposure
Symptoms
Anti-HBs Ab
Anti-HBe Ab
IgM anti-HBc
Total anti-HBc
Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60
ALT
HBsAg
HBeAg
HBV DNA
Normal
Months After Exposure
Laboratory Diagnosis of Chronic Hepatitis B
associated with wild type virus infection
Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
ALT
``HBsAg
HBeAg
HBV DNA
Normal
Months After Exposure
Anti-HBe
Laboratory Diagnosis of Transition of Chronic
Hepatitis B to The inactive Carrier State
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 72 80 92 104
Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
ALT
HBsAg
HBV DNA
Normal ALT levels
Months
Anti-HBeHBeAg
Laboratory Diagnosis of HBeAg negative
Chronic Hepatitis B
Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-HBe(+)
ALAT
HBV DNA
Minimal CH Moderate to severe CH Moderate to severe CHRemission
Cirrhosis
Immunotolerant
phase
Immuno-active
phase
Inactive phase
Low replication
Reactivation phase
Cirrhosis
109-1012 IU/mL >2000-<109 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL
Inactive cirrhosis
Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis. 2003
HBsAg
Occult infection
Formes cliniques
MANIFESTATIONS
EXTRAHEPATIQUES DU VHB
• PAN
– Complexes immuns circulants HBs/anti-HBs
– Dépots artères moyens et petit calibre
– Traitement : plasmaphéreses, corticoides, antiviraux
(vidarabine / IFN / famciclovir / lamivudine)
• Glomérulonéphrites
• Cryoglobulinémies
• Guillain-Barré
• Myocardite
TRANSMISSION VERTICALE DU VHB
• mère AgHBe +
– transmission : 90%
• mère anti-HBe +
– transmission : 10-20%
– VHB muté pré-C (-) : hépatites fulminantes
• chronicité chez l’enfant : 90%
PRESENTATION CLINIQUE
• INFECTION PERI-NATALE
– ALT normales ou subnormales
– ADN-VHB > 1000 pg/ml
– histologie : lésions minimes
• INFECTION POST-NATALE
– ALT élevées
– ADN-VHB < 1000 pg/ml
– histologie : hépatite modérée à sévère
• CARCINOME HEPATOCELLULAIRE : 30 ANS
Pathophysiologic Cascade of
Chronic HBV Infection
HBV Replication
(Measured by
Serum HBV DNA)
Liver
Inflammation
Worsening Histology
• Necroinflammation
• Fibrosis
• Cirrhosis
Disease Progression
• Liver Failure
• Liver Cancer
• Transplant
• Death
Adapted from: Lavanchy D. Journal of Viral Hepatitis, 2004, 11, 97–107. Chen JC, et al. JAMA. 2006;295:65-73. Iloeje U. H, et al.
Gastroenterology. 2006;130:678-86.
ALT
Elevation
Charge virale et incidence de la cirrhose
R.E.V.E.A.L. – HBV Study
Année de suivi
Incidencecumulativedecirrhose
.2
.1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
0
.4
.3
P <0.001
n=3774
1.0 x 106 n=627
1.0-9.9x105 n=344
1.0-9.9x104 n=649
300-9.9x103 n=1210
<300 n=944
5.2%
6.3%
10.0%
23.0%
37.1%
Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-686
Charge virale et incidence du CHC
Chen et al; JAMA 2006
Relationship Between Persistent Viremia and HCC:
Argument For Antiviral Therapy
• Persistent replication associated with greater risk of HCC
• Decreased risk when viral replication declines
Chen, et al. JAMA 2006
Baseline HBV DNA,
(copies/mL)
< 104 105 105 105
Follow-up HBVDNA,
copies/mL
--- < 104 104 to <105 105
Adjusted RR
(95% CI)
1.0
(ref)
3.6
(1.7-7.6)
6.9
(3.4-13.8)
9.1
(5.8-14.1)
P Value -- < 0.001 < 0.001 < .001
HCCIncidence
RatePer100,000
0
1473
5882
8730
10,108
2.0x103
4.0x103
6.0x103
8.0x103
1.0x104
1.2x104
Impact Clinique de la Variabilité
du Génome Viral
VARIABILITE GENETIQUE DU VHB
• Multiplication virale
» taux d'erreur de la transcriptase inverse
• Pression de sélection
» réponse immunitaire cellulaire / humorale
» antiviraux
-> possibilité de variants d'échappement
• Conséquences cliniques
» diagnostic sérologique
» traitements antiviraux
10 genotypes, numerous sub-genotypes, and
recombinant forms
World J Gastroenterol 2007; 13: 14-21
B6
D1
Génotypes VHB chez les patients atteints
d’hépatite chronique en FranceNumberofsubjects
F GA B C D E
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
30.2%
7.9%
12.5%
37.4%
11.3%
0.4 % 1.1%
Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006
Impact du génotype sur la
séroconversion Hbe/HBs
1 Janssen, Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro 2006
PEG-IFN a-2b
HBeAg Loss 1
0
10
20
30
40
50
A
n=90
28%
47%
44%
25%
B
n=23
C
n=39
D
n=103
Percentageofpatients(%)
HBV genotype
0
3
6
9
12
15
A
n=90
5%
8%
0%
B
n=23
C
n=39
D
n=103
18
15%
Percentageofpatients(%)
21
HBV genotype
PEG-IFN a-2b
HBsAg Loss 2
LES MUTANTS DU GÉNOME DU VHB
déterminant a
vaccin/HBIg
polymérase
antiviraux
Mt pré-core
Réponse anti-e ?
Mt core
Réponse CTL
ROLE DE LA RÉGION PRÉ-C ET DE L’AgHBe
• Non nécessaire à la réplication du VHB
– Culture cellulaire
– Modèles in vivo
• Marmotte
• Canard
• Modulation de la réponse immune
– Tolérogène : souris transgéniques
– Cible de la réponse anti-capside
Chang et al, J. Virol 1987; Schlicht et al J. Virol 1987; Chen J. Virol 1992; Millich et al PNAS
LES MUTANTS PRÉ-C (-)
• codon stop / région pré-C
TGG -> TAG en pos. 1896
– génotypes B à E (A : exceptionnel)
– arrêt traduction protéine pré-C/C
– AgHBe négatif
• mutation dans promoteur pré-C
TTAAAGG -> TTAATGA en pos. 1762 /1764
– génotypes A à E
– transcrits pré-C/C :
– synthèse d'AgHBe :
Carman et al Lancet 1989, Okamoto et al J Virol 1990/1994, Tong et al Virology 1990
HBeAg and Precore Mutation
1814 1901
Precore Core
region region
HBcAg
HBeAg
G 1896A = stop codon, TAG
ATG ATG
Virion
Serum
Core gene
HBeAg and Precore Mutation
1814 1901
Precore Core
region region
HBcAg
HBeAg
ATG ATG
Virion
Serum
Core gene
VARIANTS NÉGATIFS POUR L ’AgHBe
mRNA
Protéine
pré-C/C
PRE-C CPROMOTEUR
TAG
***
1762-1764 1896
arrêt des synthèses protéiques
Diminution de l’expression de l ’AgHBe
Sélection des mutants pré-core au cours de
l’histoire naturelle de l’hépatite B chronique
0
500
1000
1500
2000
2500
temps
ALAT
ADN-VHB
AgHBe Anti-HBe
0
20
40
60
80
100
temps
sauvage
Mt pré-C
Outcome of Chronic Anti-HBe Positive Hepatitis B
0
100
200
300
400
0
100
200
300
400
0
100
200
300
400
Biochemical patterns in 164 untreated patients
after 23 months (range 12-36) monthly monitoring
0 12 24
months
With flares and normalization
Without flares
With flares and without normalization
73 pts
( 44.5% )
59 pts
( 36.0% )
32 pts
( 19.5% )
Asymptomatic
flare-up:
90% of cases
A
L
T Flare-up yearly
frequency:
once 57.1%
twice 20%
< once 22.8%
Brunetto MR et al, J Hepatol 2002
DIAGNOSTICS DIFFICILES
I. Porteur inactif
II. Exacerbation
Diagnosis of inactive carrier versus
HBeAg negative chronic hepatitis
• Inactive Carrier
– Persistently normal ALT levels
– Persistently low levels of serum HBV DNA
Threshold : 2,000 IU/ mL (see EASL CPG J Hepatol 2009/2012)
• HBeAg negative chronic hepatitis
– Fluctuation / exacerbation of ALT
– Fluctuations of HBV DNA levels usually > 2000 IU/ mL
– Presence of pre-core / core promoter mutations
DIAGNOSTIC D'UNE EXACERBATION AIGUE
SUR HEPATITE B CHRONIQUE
• Définition : poussée cytolytique
≠ réactivation virale
• Ag HBe + initialement
– rupture de tolérance immunitaire
– séroconversion anti-HBe
– très fréquent chez patients asiatiques
• Anti-HBe + initialement
– réactivation virus sauvage : -> AgHBe +
– réactivation virus muté pré-C (-)
– Corticothérapie, biothérapie, chimiothérapie
– surinfection delta / VHC
COOH
137
149
107
99 NH2
S - S
S - S S - S
S-S
138
139
147
Tiollais P. et al., Nature 1985. Torresi J., J. Clin Virol 2002; Dryden KA. et al., Mol Cell 2006
« a » determinant
HBs Ag
« a » determinant induces the synthesis of
anti-HBs neutralizing antibodies
sG145R
sP120T
sD144H/A/E
PreS1
PreS2
SPol
Pré-C
C
Brin(+) 2,4kb
Brin(-) 3,2kb
X
TATAA
U5-like
DR1
DR2
Enh1Enh2
0/3221
SHBs (S)
MHBs (preS2+S)
LHBs (preS2+preS2+S)
Variants de l'Ag HBs
• échappement à la réponse humorale anti-HBs
– naturelle
– vaccination (transmission mère-enfant)
– immunoprophylaxie (transplantation hépatique)
• infection active malgré Ac anti-HBs
• sérologie AgHBs faussement négative
 Risques : transmission virale + infections occultes
VARIANTS DE L'AgHBs
• Mutations ponctuelles dans le déterminant a de
l'AgHBs (124-147)
– aa 145 : Gly -> Arg
– aa 126 : Ile -> Ser / Thr -> Asn
• transmission mère-enfant malgré la serovaccination
(3%)
• infection du greffon hépatique malgré
Immunoglobulines anti-HBs
• hépatites chroniques avec anti-HBc et anti-HBs +
Presence of HBV DNA in the liver ( serum) of
individuals testing HBsAg negative by currently
available assays
Occult HBV Infection (OBI)
Raimondo et al, J Hepatol 2008
Reported Prevalence of Occult HBV Infection in HIV Positive Patients
Study Country N° of
patients
Occult
HBV
N° (%)
Methods
Hofer, 1998 Switzerland 57 51 (89%) “nested” PCR
(serial evaluation)
Torres-Baranda, 2006 Mexico 35
7 (20%) “nested” PCR
Filippini, 2006 Italy 86 17 (20%) single step PCR
Mphahlele, 2006 South Africa 140 31 (22.%) “nested” PCR
Pogany, 2005 Netherlands 93 4 (4%) single step PCR
Neau, 2005 France 160 1 (0.6%)
Santos, 2003 Brazil 101 16 (16%) single step PCR
Wagner, 2004 France 30 11 (37%) “nested” PCR
Goncales, 2003 Brazil 159 8 (5%) “nested” PCR
Nunez, 2002 Spain 85 0 Cobas Amplicor HBV
Monitor (Roche)
Piroth, 2000 France 37 13 (35%) single step PCR
Raffa, 2007 Italy “nested” PCR (liver)
Cobas Amplicor HBV
Monitor (Roche)
101 42 (41%)
Raimondo et al, J Hepaol 2007, modified
OBI
Cause(s) for the
failure of HBsAg detection
Suppression of
HBV replication and
gene expression
Infection by
S gene Variants
“false” OBI
Occult HBV infection
HBV cccDNA Integrated HBV DNA
HBV mutants Epigenetic control
HBV replication
Immune surveillance
Viral co-infections

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  • 3. Ott et al, Vaccine 2012
  • 4. Modes de transmission du VHB Parentéral Sexuel Vertical Mère-Enfant Communautaire Populations à risque ABSENCE DE FACTEUR DE RISQUE CHEZ 30%
  • 5. MODES DE TRANSMISSION DU VIRUS DE L'HÉPATITE B EN EUROPE sexuelle 34% hétéro 23% homo 11% drogue IV 26% inconnue 31% hémodialysés 8% transfusions 2% personnels de santé 2% contact avec porteur du VHB 4% Asie Transmission verticale
  • 6. Déclaration obligatoire de l’hépatite B en France : résultats des 12 premiers mois de notification Denise Antona, E Delarocque-Astagneau, D Lévy-Bruhl département des maladies infectieuses
  • 7. Results 158 acute hepatitis cases • Hospital doctor in 64% cases • Sex ratio M/F : 2,95 (118/40) • Median age: 37 yrs for males, 36yrs for females • Jaundice : 69% • Hospitalisation : 46% • Fulminant hepatitis : 3 (2 death)
  • 8. Risk exposure within 6 months preceding the acute case Source : obligatory declaration 2003-04 • Source: obligatory declaration march 03- february 2004 N=145 – Sexual 59 40,6% No factor 43 29,6% – IVDU 9 6,2% >1 factor 38 26,3% – Invasive treatment 15 10,3% – Tatoo, piercing 5 3,4% – Familial 14 9,7% – Perinatal 2 1,4% – Live in instiution 11 7,6% – Travel in endemic 21 14,5% areas 91/145 patients (63 %) had a vaccine indication (2 vaccinated ≥ 3 doses) • Sentinel networks 91-96 N=195 – sexual 35% – IVDU 19% – « percutaneous » 15% – No factor 35%
  • 9. Surveillance épidémiologique de l’infection HBV • 14 446 adultes testés • Prévalence de l’AgHBs 0,65% (280 000 porteurs chroniques du VHB) • Homme 1,1% versus 0,2% femme • Naissance en zone d’endémie 4% versus 0,5% • Précarité, séjour en institution, homosexualité, usage de drogues Meffre et al, J. Med Virol 2004
  • 10. Distribution géographique Données en France InVS, 2004. • Prévalence du portage de l'AgHBs : estimée à 0,65 %
  • 11. Hépatites virales B: épidémiologie - Vaccin mais 250 millions de porteurs chroniques dans le monde - 280 000 porteurs chroniques en France (INVS) - 45% ignorent leur statut - 1 300 décès par an en France - 60 000 avec hépatite chronique active - Environ 15 000 patients traités
  • 13. • FAMILLE : Hepadnaviridae, seul représentant humain •VIRUSRESISTANT: -7 jours dans l’environnement -pendant 5 mnà 100°C,10h à 60°C -à la congélation. LE VIRUS DE L ’HEPATITE B
  • 14. S small surface protein M middle surface protein L large surface protein core capsid protein HBeAg secreted e antigen pol polymerase HBx X protein (non-secreted) v v v sphere filament Dane particle HBeAg HBsAg
  • 15. Le génome du VHB Tiollais, Nature 1985 déterminant a vaccin/IgHBs Gène pol antiviraux Mt pre-core Réponse anti-HBe ? Mt du core Réponse CTL 10 génotypes A to J
  • 16. Le cycle de réplication virale Zoulim & Locarnini, Gastroenterology 2009 hNTCP
  • 17. Model for sodium-dependent taurocholic cotransporting polypeptide (NTCP) binding to preS1 Seeger C , and Mason W S Gut 2013 in press; Yan H, et al. eLife 2012;1:e00049; Hu NJ, et al. Nature 2011;478:408–11. • Sodium-dependent transporter for taurocholic acid • Expressed at the basolateral membrane of hepatocytes • Mediates the transport of conjugated bile acids • 349 amino acid-long glycosylated transmembrane protein. • Expression controlled by hepatocyte-specific transcription factors, including HNF3 and C/EBP
  • 18. Model for sodium-dependent taurocholic cotransporting polypeptide (NTCP) binding to preS1 Seeger C , and Mason W S Gut 2013 in press; Yan H, et al. eLife 2012;1:e00049; Hu NJ, et al. Nature 2011;478:408–11.
  • 19. Transgenic mice Humanized mice Human Chimpanzee Gibbon baboons Tupaïa Woolley monkey Ground squirrel American woodchuck Pekin Duck Grey Heron Summers PNAS 1978, Mason J Virol 1981, Chisari Science 1985, Petersen PNAS 1998, Lanford PNAS 1998 The animal models of HBV infection
  • 20. Cell culture models for HBV infection Zeisel M et al, Gut 2015
  • 21. Animal models for HBV infection Zeisel M et al , Gut 2015
  • 22. Infection à VHB et risque de CHC • Etude de Beasley à Taiwan – risque relatif = 100 chez les porteurs de l'AgHBs • Etude de Tsukuma – risque cumumatif de CHC à 3 ans • 12,5% chez 240 patients avec cirrhose • 3,8% chez 677 patients avec hépatite chronique – risque x 7 si AgHBs + – risque X 4 si anti-HCV + • Facteurs associés : alcool, tabac, aflatoxine • Diminution incidence avec la vaccination de masse (Chen, NEJM 1995)
  • 23. CARCINOME HEPATOCELLULAIRE ET VIRUS DE L'HEPATITE B • Co-incidence de répartition géographique VHB / CHC • Porteurs AgHBs : RR x 100 pour le CHC • CHC dans les modèles animaux de l'hépatite B : – marmotte – écureuil • Présence d'ADN viral intégré dans les tumeurs
  • 24. HBV replication and its role in HCC development Wands, NEJM 2004
  • 25. Role du VHB dans l’oncogénèse hépatique VHB INFECTION CHRONIQUE CARCINOGENES CO-FACTEURS REACTION INFLAMMATOIRE CHRONIQUE REGENERATION HEPATIQUE MUTAGENESE INSERTIONNELE TRANSACTIVATION DE GENES CELLULAIRES INTERACTIONS PROTEIQUES INACTIVATION DE GENES SUPPRESSEURS DE TUMEUR CHC
  • 27. HBV and the immune responses
  • 28. Current model of HBV pathogenesis
  • 29. IMMUNOPATHOLOGY OF HBV INFECTION Immune tolerance Clearance phase Chronic hepatitis Seroconversion Remission CD8+ HBV CD8+ HBV CD8+ HBV
  • 31. Hépatocyte infecté HBV Hépatocyte non infecté Phase de « tolérance immunitaire » Marqueurs AgHBe + HBV DNA > 6 log ALAT = N Foie = N HBc/e Ag
  • 32. Hépatocyte infecté HBV CD8 Fas perforine Hépatocyte non infecté Phase de clairance immune (hépatite chronique) Marqueurs AgHBe+ HBV DNA > 2000 IU/mL ALAT +++ Foie: Hépatite chronique HBc/e Ag HLAI cytokines
  • 33. Hépatocyte infecté HBs Ag Hépatocyte non infecté Marqueurs AgHBe- anti-HBe + HBV DNA < 2000 IU/mL ALAT = N Foie = rémission Phase de rémission portage inactif de l’AgHBs Réactivation Virus sauvage ou mt pre-coreOncogénèse CD8 CD4
  • 34. Hépatocytes infectés Hépatocytes non infectés Marqueurs HBsAg - anti-HBc + Anti-HBs +/- PCR sérum (-) / foie (+) Clairance de l’AgHBs Mutants d’échappement Infections occultes Oncogénèse CD8 CD4 B
  • 35. cccDNA(copies/cell) TotalHBVDNA (copies/cell) cccDNA levels in the different phases of chronic HBV infection • HBeAg+ patients had significantly higher cccDNA (90-fold) and total HBV DNA (147- fold) levels compared to HBeAg- patients. (p<0.001, Wilcoxon tests) 10-3 10-2 10-1 100 101 102 103 104 10-3 10-2 10-1 100 101 102 103 Werle et al, Gastroenterology 2004
  • 36. Inactive HBV carrier ● Not virologically inactive: – low levels of viremia – episomal HBV DNA in the liver LOW-REPLICATIVE STATE HIGH-REPLICATIVE STATE – spontaneously – during immunosuppression Low-replicative or latent infection Epigenetic control Histones PCAF p300 PCAF p300 Sirt1 Sirt1 HDAC1HDAC1 Histones Pollicino et al., Gastroenterology 2006 Pollicino et al. Gastroenteroplogy 2006 Levrero et al. J Hepatol, 2009
  • 38. Histoire Naturelle de l’hépatite B Infection aigue Infection chronique Tolérance immunitaire Hépatite chronique Portage inactif Guérison 5% nx-nés 90% adultes Virus sauvage (HBeAg+) Mutant pre-core (HBeAg-) Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Réactivation 30-50 ans Seeger, Zoulim, Mason; Fields Virology; 2007 Seeger, Zoulim, Mason – Fields Virology 2007-2013
  • 39. HEPATITE B AIGUE • Incubation 1 à 6 mois • Le plus souvent asymptomatique – Évolution plus fréquente vers la chronicité • Prodromes: – Maladie sérique : arthralgies, urticaire, acrodermatite etc. .. • Formes ictériques : + graves que VHA et VHC – Durée de l’ictère : jusqu’à 4 mois • Evolution : chronicité 5 à 10% • Hépatites fulminantes
  • 40. Laboratory Diagnosis of Acute Hepatitis B 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 ALT HBsAg HBeAg HBV DNA Normal Months After Exposure Symptoms Anti-HBs Ab Anti-HBe Ab IgM anti-HBc Total anti-HBc Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
  • 41. 0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 ALT HBsAg HBeAg HBV DNA Normal Months After Exposure Laboratory Diagnosis of Chronic Hepatitis B associated with wild type virus infection Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
  • 42. ALT ``HBsAg HBeAg HBV DNA Normal Months After Exposure Anti-HBe Laboratory Diagnosis of Transition of Chronic Hepatitis B to The inactive Carrier State 0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 1 2 3 4 5 6 12 24 36 48 60 72 80 92 104 Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
  • 43. 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 ALT HBsAg HBV DNA Normal ALT levels Months Anti-HBeHBeAg Laboratory Diagnosis of HBeAg negative Chronic Hepatitis B Seeger, Zoulim, Mason, Fields Virology 2007
  • 44. HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-HBe(+) ALAT HBV DNA Minimal CH Moderate to severe CH Moderate to severe CHRemission Cirrhosis Immunotolerant phase Immuno-active phase Inactive phase Low replication Reactivation phase Cirrhosis 109-1012 IU/mL >2000-<109 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL Inactive cirrhosis Adapted from Fattovich G. Sem Liver Dis. 2003 HBsAg Occult infection
  • 46. MANIFESTATIONS EXTRAHEPATIQUES DU VHB • PAN – Complexes immuns circulants HBs/anti-HBs – Dépots artères moyens et petit calibre – Traitement : plasmaphéreses, corticoides, antiviraux (vidarabine / IFN / famciclovir / lamivudine) • Glomérulonéphrites • Cryoglobulinémies • Guillain-Barré • Myocardite
  • 47. TRANSMISSION VERTICALE DU VHB • mère AgHBe + – transmission : 90% • mère anti-HBe + – transmission : 10-20% – VHB muté pré-C (-) : hépatites fulminantes • chronicité chez l’enfant : 90%
  • 48. PRESENTATION CLINIQUE • INFECTION PERI-NATALE – ALT normales ou subnormales – ADN-VHB > 1000 pg/ml – histologie : lésions minimes • INFECTION POST-NATALE – ALT élevées – ADN-VHB < 1000 pg/ml – histologie : hépatite modérée à sévère • CARCINOME HEPATOCELLULAIRE : 30 ANS
  • 49. Pathophysiologic Cascade of Chronic HBV Infection HBV Replication (Measured by Serum HBV DNA) Liver Inflammation Worsening Histology • Necroinflammation • Fibrosis • Cirrhosis Disease Progression • Liver Failure • Liver Cancer • Transplant • Death Adapted from: Lavanchy D. Journal of Viral Hepatitis, 2004, 11, 97–107. Chen JC, et al. JAMA. 2006;295:65-73. Iloeje U. H, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-86. ALT Elevation
  • 50. Charge virale et incidence de la cirrhose R.E.V.E.A.L. – HBV Study Année de suivi Incidencecumulativedecirrhose .2 .1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 .4 .3 P <0.001 n=3774 1.0 x 106 n=627 1.0-9.9x105 n=344 1.0-9.9x104 n=649 300-9.9x103 n=1210 <300 n=944 5.2% 6.3% 10.0% 23.0% 37.1% Iloeje UH et al. Gastroenterology 2006; 130: 678-686
  • 51. Charge virale et incidence du CHC Chen et al; JAMA 2006
  • 52. Relationship Between Persistent Viremia and HCC: Argument For Antiviral Therapy • Persistent replication associated with greater risk of HCC • Decreased risk when viral replication declines Chen, et al. JAMA 2006 Baseline HBV DNA, (copies/mL) < 104 105 105 105 Follow-up HBVDNA, copies/mL --- < 104 104 to <105 105 Adjusted RR (95% CI) 1.0 (ref) 3.6 (1.7-7.6) 6.9 (3.4-13.8) 9.1 (5.8-14.1) P Value -- < 0.001 < 0.001 < .001 HCCIncidence RatePer100,000 0 1473 5882 8730 10,108 2.0x103 4.0x103 6.0x103 8.0x103 1.0x104 1.2x104
  • 53. Impact Clinique de la Variabilité du Génome Viral
  • 54. VARIABILITE GENETIQUE DU VHB • Multiplication virale » taux d'erreur de la transcriptase inverse • Pression de sélection » réponse immunitaire cellulaire / humorale » antiviraux -> possibilité de variants d'échappement • Conséquences cliniques » diagnostic sérologique » traitements antiviraux
  • 55. 10 genotypes, numerous sub-genotypes, and recombinant forms World J Gastroenterol 2007; 13: 14-21 B6 D1
  • 56. Génotypes VHB chez les patients atteints d’hépatite chronique en FranceNumberofsubjects F GA B C D E 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 30.2% 7.9% 12.5% 37.4% 11.3% 0.4 % 1.1% Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006
  • 57. Impact du génotype sur la séroconversion Hbe/HBs 1 Janssen, Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro 2006 PEG-IFN a-2b HBeAg Loss 1 0 10 20 30 40 50 A n=90 28% 47% 44% 25% B n=23 C n=39 D n=103 Percentageofpatients(%) HBV genotype 0 3 6 9 12 15 A n=90 5% 8% 0% B n=23 C n=39 D n=103 18 15% Percentageofpatients(%) 21 HBV genotype PEG-IFN a-2b HBsAg Loss 2
  • 58. LES MUTANTS DU GÉNOME DU VHB déterminant a vaccin/HBIg polymérase antiviraux Mt pré-core Réponse anti-e ? Mt core Réponse CTL
  • 59. ROLE DE LA RÉGION PRÉ-C ET DE L’AgHBe • Non nécessaire à la réplication du VHB – Culture cellulaire – Modèles in vivo • Marmotte • Canard • Modulation de la réponse immune – Tolérogène : souris transgéniques – Cible de la réponse anti-capside Chang et al, J. Virol 1987; Schlicht et al J. Virol 1987; Chen J. Virol 1992; Millich et al PNAS
  • 60. LES MUTANTS PRÉ-C (-) • codon stop / région pré-C TGG -> TAG en pos. 1896 – génotypes B à E (A : exceptionnel) – arrêt traduction protéine pré-C/C – AgHBe négatif • mutation dans promoteur pré-C TTAAAGG -> TTAATGA en pos. 1762 /1764 – génotypes A à E – transcrits pré-C/C : – synthèse d'AgHBe : Carman et al Lancet 1989, Okamoto et al J Virol 1990/1994, Tong et al Virology 1990
  • 61. HBeAg and Precore Mutation 1814 1901 Precore Core region region HBcAg HBeAg G 1896A = stop codon, TAG ATG ATG Virion Serum Core gene
  • 62. HBeAg and Precore Mutation 1814 1901 Precore Core region region HBcAg HBeAg ATG ATG Virion Serum Core gene
  • 63. VARIANTS NÉGATIFS POUR L ’AgHBe mRNA Protéine pré-C/C PRE-C CPROMOTEUR TAG *** 1762-1764 1896 arrêt des synthèses protéiques Diminution de l’expression de l ’AgHBe
  • 64. Sélection des mutants pré-core au cours de l’histoire naturelle de l’hépatite B chronique 0 500 1000 1500 2000 2500 temps ALAT ADN-VHB AgHBe Anti-HBe 0 20 40 60 80 100 temps sauvage Mt pré-C
  • 65. Outcome of Chronic Anti-HBe Positive Hepatitis B 0 100 200 300 400 0 100 200 300 400 0 100 200 300 400 Biochemical patterns in 164 untreated patients after 23 months (range 12-36) monthly monitoring 0 12 24 months With flares and normalization Without flares With flares and without normalization 73 pts ( 44.5% ) 59 pts ( 36.0% ) 32 pts ( 19.5% ) Asymptomatic flare-up: 90% of cases A L T Flare-up yearly frequency: once 57.1% twice 20% < once 22.8% Brunetto MR et al, J Hepatol 2002
  • 66. DIAGNOSTICS DIFFICILES I. Porteur inactif II. Exacerbation
  • 67. Diagnosis of inactive carrier versus HBeAg negative chronic hepatitis • Inactive Carrier – Persistently normal ALT levels – Persistently low levels of serum HBV DNA Threshold : 2,000 IU/ mL (see EASL CPG J Hepatol 2009/2012) • HBeAg negative chronic hepatitis – Fluctuation / exacerbation of ALT – Fluctuations of HBV DNA levels usually > 2000 IU/ mL – Presence of pre-core / core promoter mutations
  • 68. DIAGNOSTIC D'UNE EXACERBATION AIGUE SUR HEPATITE B CHRONIQUE • Définition : poussée cytolytique ≠ réactivation virale • Ag HBe + initialement – rupture de tolérance immunitaire – séroconversion anti-HBe – très fréquent chez patients asiatiques • Anti-HBe + initialement – réactivation virus sauvage : -> AgHBe + – réactivation virus muté pré-C (-) – Corticothérapie, biothérapie, chimiothérapie – surinfection delta / VHC
  • 69. COOH 137 149 107 99 NH2 S - S S - S S - S S-S 138 139 147 Tiollais P. et al., Nature 1985. Torresi J., J. Clin Virol 2002; Dryden KA. et al., Mol Cell 2006 « a » determinant HBs Ag « a » determinant induces the synthesis of anti-HBs neutralizing antibodies sG145R sP120T sD144H/A/E PreS1 PreS2 SPol Pré-C C Brin(+) 2,4kb Brin(-) 3,2kb X TATAA U5-like DR1 DR2 Enh1Enh2 0/3221 SHBs (S) MHBs (preS2+S) LHBs (preS2+preS2+S)
  • 70. Variants de l'Ag HBs • échappement à la réponse humorale anti-HBs – naturelle – vaccination (transmission mère-enfant) – immunoprophylaxie (transplantation hépatique) • infection active malgré Ac anti-HBs • sérologie AgHBs faussement négative  Risques : transmission virale + infections occultes
  • 71. VARIANTS DE L'AgHBs • Mutations ponctuelles dans le déterminant a de l'AgHBs (124-147) – aa 145 : Gly -> Arg – aa 126 : Ile -> Ser / Thr -> Asn • transmission mère-enfant malgré la serovaccination (3%) • infection du greffon hépatique malgré Immunoglobulines anti-HBs • hépatites chroniques avec anti-HBc et anti-HBs +
  • 72. Presence of HBV DNA in the liver ( serum) of individuals testing HBsAg negative by currently available assays Occult HBV Infection (OBI) Raimondo et al, J Hepatol 2008
  • 73. Reported Prevalence of Occult HBV Infection in HIV Positive Patients Study Country N° of patients Occult HBV N° (%) Methods Hofer, 1998 Switzerland 57 51 (89%) “nested” PCR (serial evaluation) Torres-Baranda, 2006 Mexico 35 7 (20%) “nested” PCR Filippini, 2006 Italy 86 17 (20%) single step PCR Mphahlele, 2006 South Africa 140 31 (22.%) “nested” PCR Pogany, 2005 Netherlands 93 4 (4%) single step PCR Neau, 2005 France 160 1 (0.6%) Santos, 2003 Brazil 101 16 (16%) single step PCR Wagner, 2004 France 30 11 (37%) “nested” PCR Goncales, 2003 Brazil 159 8 (5%) “nested” PCR Nunez, 2002 Spain 85 0 Cobas Amplicor HBV Monitor (Roche) Piroth, 2000 France 37 13 (35%) single step PCR Raffa, 2007 Italy “nested” PCR (liver) Cobas Amplicor HBV Monitor (Roche) 101 42 (41%) Raimondo et al, J Hepaol 2007, modified
  • 74. OBI Cause(s) for the failure of HBsAg detection Suppression of HBV replication and gene expression Infection by S gene Variants “false” OBI
  • 75. Occult HBV infection HBV cccDNA Integrated HBV DNA HBV mutants Epigenetic control HBV replication Immune surveillance Viral co-infections