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Actualités sur la Tuberculose Docteur F.X LEBAS Chef de Service du Centre Hospitalier du Mans FMC du Mardi 12 février 2008
 
Transmission et contagiosité Tuberculose pulmonaire Mycobacterium tuberculosis (rarement africanum et bovis)  Réservoir exclusivement humain Transmission par voie aérienne (toux, parole,  éternuement) Particules de 1-5 microns (qui restent en suspension) Contagiosité principalement des malades à BK+ au direct Rôles de la promiscuité et de la durée d’exposition  30% des sujets « hautement exposés » développeront une tuberculose primaire (PIT) Un malade (BK+ au direct) infecte 10 personnes /an pendant 3 ans
 
 
Histoire naturelle (I) Foyer parenchymateux limité ± adénopathie satellite Dissémination hématogène possible (foyers secondaires) Réaction épithélioïde et lymphocytaire, parfois nécrose caséeuse, puis calcification Généralement asymptomatique et « guérison » spontanée en 6 mois avec persistance de BK « quiescents ». Développement d’une  réponse immune  à médiation cellulaire en 2- 10 semaines (virage RCT)  Tuberculose primaire : Infection Tuberculeuse  Latente ( ITL)
Histoire naturelle (II) Evolution de l’ ITL vers une tuberculose maladie :10 % (40% chez les moins de 5 ans) dont 5% dans les 2 premières années. Réactivation de lésions tuberculeuses quiescentes au-delà des 2 premières années chez 5 % des ITL. Réinfection exogène : chez  les sujets ( les plus) âgés. Au total, 10% des PIT non traitées chez l’adulte développeront une tuberculose maladie (pulmonaire ou extra-thoracique) . Tuberculose maladie
Histoire naturelle (III) Origine ethnique : pays à forte endémie: Afrique SS, Asie du SE, Indes… Age: moins de 5 ans et  augmentation après 30 ans. Malnutrition, conditions socio-économiques défavorables: PRECARITE…. Diabète Silicose Immunodépression (++) : CS, IRC, hémopathies, HIV++, greffes d’organes. Tuberculose maladie: facteurs de risque
Epidémiologie (I) Estimations mondiales..le fléau Population infectée:   2000 millions (1/3) Incidence estimée:   8 millions / an  Mortalité:   2 millions / an (6.7% des décès) 5ème cause de mortalité..25% des décès « évitables »  dans les pays en développement
Epidémiologie (II) Variations géographiques de l’incidence (taux pour 100,000 habitants) Pays industrialisés 5-50 Afrique   220 Sud est asiatique 200 Pacifique et Chine 200 Méditerranée orientale 155 Amérique latine   120 France: 10 (mais IDF: 30) 1994: 16.8 – 1996: 13.1 – 1998: 11.4
Incidence de la Tuberculose dans le Monde
How much TB in Cambodia?  Estimates for 2001   estimate   number    rate/100,000 incidence (all)   75,000   573 incidence HIV  9,200   70 incidence (ss+)  34,000   256 prevalence (all)  178,000   1356 prevalence (ss+)  72,000   548 deaths   16,000   121
Epidémiologie (III) Les causes de la reprise transitoire de 1990 dans les pays industrialisés et de la pandémie mondiale.. Accroissement démographique Migrations à partir de pays à endémie élevée Pandémie de VIH (coinfection ++) Pauvreté et inégalité d’accès aux soins Baisse des ressources allouées aux programmes de contrôle  Oubli des principes de traitement (pays industrialisés)
La tuberculose dans le monde
TUBERCULOSE incidence et mortalité (p 100 000) 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 1 10 100 1000 mortalité France incidence France DGS incidence France SS incidence France consultations mortalité Monde incidence Monde
Bull Epid Hebd 2004, 4 :13-16
Cas déclarés de tuberculose maladie par Région, 2005 (Nombre de cas et taux) Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose
Morbidité et mortalité* liées à la tuberculose, France métropolitaine, 1972-2005 9,2/10 5 22,4/10 5 Sources: InVS (déclaration obligatoire), INSERM (CépiDc) 60,3 * Tuberculose en cause principale de décès
Incidence (taux pour 100 000) de tuberculose par département, France entière, 2004  Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose
 
 
Incidence en Pays de Loire
 
Un programme en six axes 1. Assurer un diagnostic précoce et un traitement adapté pour tous les cas de TM 2. Améliorer le dépistage de la TM et les enquêtes autour d'un cas 3. Optimiser l'approche vaccinale  4. Maintenir la résistance à un faible niveau  5. Améliorer la surveillance épidémiologique et les connaissances sur les déterminants de la TB 6. Améliorer le pilotage de la lutte antituberculeuse
IDR Reflète l’existence d’une hypersensibilité retardée résultant de l’infection tuberculeuse (et du BCG) Injection intradermique stricte (++) de 10 unités (0.1 ml) de tuberculine purifiée (avant-bras): papule d’aspect « en peau d’orange » de 6-10 mm Lecture à 48-72 h: diamètre transversal de l’induration Autres techniques (timbre, bague..): peu sensibles Signification, technique, réalisation
IDR Sensibilité imparfaite  (causes techniques, affections associées, effet « temps ») Spécificité bonne mais non absolue : autres mycobactérioses, effet « rappel » N’est un indicateur que de  l’infection tuberculeuse Interprétation difficile après BCG Limitations
IDR La réalisation d’une IDR n’a d’intérêt que si le résultat  détermine l’attitude thérapeutique  (traitement d’une infection tuberculeuse latente, suspicion de tuberculose maladie à BK-) ou  justifie une surveillance particulière  (cas contacts) .. ou entre dans le cadre des  dispositions légales  (article R215-4 du CSP après vaccination par le BCG)  Une évidence..
IDR Reste difficile..et variable d’un pays à l’autre (!) Doit prendre en compte: -  Résultats de tests antérieurs  (lorsqu’ils existent..) -  Statut vaccinal  (qui complique l’interprétation en France) -  Affections associées  (notamment VIH) Interprétation
IDR Reste difficile..et variable d’un pays à l’autre (!) Doit prendre en compte: -  Résultats de tests antérieurs  (lorsqu’ils existent..) -  Statut vaccinal  (qui complique l’interprétation en France) -  Affections associées  (notamment VIH) Interprétation
IDR en Résumé Manque de sensibilité : faussement négatif (10 à 25 %) immunodépression sous jacente : cancer, dénutrition, immuno-dépression, infection virale ou vaccination par virus vivant, insuffisance rénale, sarcoïdose, vieillissement, VIH …   tuberculose très active altérant capacités immunologiques miliaire Manque de spécificité : faussement positif (35 à 60 %)  vaccination antérieure par BCG  exposition à mycobactéries environnementales
DISTRIBUTION COMPOSITE RESULTANT DE RÉACTIONS SPÉCIFIQUES ET NON-SPÉCIFIQUES À LA TUBERCULINE Induration (mm) 0 5 10 15 20 25 30 35 Nombre de réactions 0 20 40 60 80 100 Rieder HL.  Tuber Lung Dis 1995;76:114-21 Seuil du test pas d'infection mycobactérienne infection par mycobactérie tuberculeuse infection par mycobactérie non-tuberculeuse
IDR RCT    10 mm  (sans notion sur l’ancienneté de l’infection) OU RCT    5mm  (si notion d’une IDR antérieure négative) OU IDR1  (<2ans)  <10mm et IDR2>10mm et différence    10mm   Critères de positivité - Sujet non vacciné
IDR Différence RCT ancienne ( <2ans)  - RCT actuelle    10mm OU RCT    10mm  si BCG > 10 ans (VPP: 88%) OU Positivation  (critère 1)  sur un contrôle effectué à 2 mois   (mais attention à l’effet « booster » après 55 ans) Noter que l’IDR est peu contributive au diagnostic d’infection tuberculeuse par BK « sauvage » dans les 10 ans qui suivent la vaccination.. Critères de positivité - Sujet vacciné
 
TESTS INTERFERON Cellestis (Australie)  QuantiFERON ®  TB Gold Approuvé par la FDA en décembre 2004  Oxford Immunotec (Royaume Uni) T-SPOT .TB ®
TESTS INTERFERON Rationnel  Immunologique Ag (ESAT-6 et CFP-10) spécifiques de  M. tuberculosis, M.   kansasii, M. marinum, M. szulgaï non présent sur les autres Mycobactéries, dont le BCG production d’interféron γ après stimulation des lymphocytes T des sujets infectés stimulés par ces Ag QuantiFERON® Technology
CFP-10 and ESAT-6 IFN- assay and Mantoux tuberculin test, stratified by age, for 110 patients with culture-positive TB AJRCCM 2004 170. pp. 59-64   Age ( yr )   No.   IFN- γ  tested No.   IFN- γ  positive Percent   IFN  γ - positive No.   Mantoux-tested   No.   Mantoux-positive   Percent   Mantoux-positive 13–30 19 17   89.5   9 9 100.0   31–40 14 14 100.0 12 7   58.3   41–50 16 15   93.8 12 9   75.0   51–60 19 19 100.0 10 5   50.0   61–70 19 17   89.5 12 9   75.0   71–80 13 12   92.3 11 6   54.5   > 80 10   8   80.0   6 1   16.7
Indication du dosage de l’ interferon gamma: HAS 1: Enquête autour d’ un cas chez l’ adulte 2:aide au Dg des formes extra pulmonaires 3: avant Traitement anti TNF Alpha 4: Embauche des professionnels de Santé
Diagnostic  DE LA TUBERCULOSE
PIT symptomatique Anomalies radiographiques isolées le plus souvent  (lésion parenchymateuse du LI ou du segment antérieur du LS, adénopathie hilaire, atélectasie (ADN compressive) Parfois signes cliniques : asthénie, fébricule, érythème noueux, kérato-conjonctivite Rare..
Infection Tuberculeuse Tableau Radio-Clinique Le plus souvent asymptomatique Sinon signes cliniques et/ou radiologiques syndrome infectieux, voire splénomégalie asthénie, anorexie, amaigrissement érythème noueux kératoconjonctivite phlycténulaire adénopathies cervicales, submaxillaires... chancre d'inoculation, adénopathies atélectasie pleurésie
Tuberculose maladie Réactivation ± tardive d’un foyer cicatriciel quiescent résultant d’une PIT ; plus rarement: évolution immédiate d’une PIT ou réinfection exogène Tuberculose pulmonaire : 85% Tuberculoses extra-respiratoires : 13-15% ( ganglionnaire, pleurale et uro-génitale  surtout, ostéo-articulaire et neuro-méningée plus rarement) Tuberculoses multiviscérales : 1-2%
Tuberculose pulmonaire Asymptomatique (20%): découverte radiographique Dans 80% des cas  symptômes généraux  (fièvre, amaigrissement, sueurs)  et/ou respiratoires  (toux, expectoration, hémoptysie) absolument aspécifiques Lésions radiologiques souvent assez évocatrices  par: - leur siège: LS (apical et dorsal) et segment apical du LI - leur aspect:  nodules ,  infiltrats  hétérogènes parfois  excavés Plus rarement: pleurésie, miliaire, «pneumonie», aspects séquellaires (parfois difficile ) Symptomatologie
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tuberculose pulmonaire Diagnostic bactériologique Prélèvements   Expectoration ou tubage (x 3) en 1ère intention Fibroscopie (2ème intention) Étapes Examen direct (contagiosité): BAAR en coloration de Zielh Nielsen - Culture : Loewenstein (4 semaines), Bactec (2 sem) Antibiogramme (4-6 semaines après culture)
Tuberculose pulmonaire Autres techniques diagnostiques Amplification génomique par PCR Très rapide pour de très faible quantité d’ADN Interêt en cas de forte suspicion clinique avec BAAR – Mais Faux Positifs +++ si mycobactérie atypique Anatomo-pathologie  (bronchique, pleurale, ADN) Granulome épithélio-gigantocellulaire, nécrose caséeuse
Populations bacillaires Bacilles extracellulaires (film liquidien de surface des cavités) population prédominante, multiplication active responsables de la symptomatologie et de la contagiosité - médicaments actifs: INH, RMP, SMY Bacilles intracellulaires (macrophages) - médicaments actifs: PZA, RMP (et à un moindre degré INH) Bacilles extracellulaires au sein du caséum - seul médicament actif: PZA NB: Les bacilles sans activité métabolique sont pratiquement inaccessibles aux antituberculeux et peuvent persister sous forme quiescente très longtemps et se réactiver
Antituberculeux majeurs Isoniazide (INH) Posologie (adulte):  5 mg/kg/j (adaptation en fonction du taux circulant selon la vitesse d’acétylation  discutée  si insuffisance hépatique, éthylisme, sujet âgé) Surtout actif sur les BK extracellulaires de surface  (stérilisation rapide) Peu coûteux et dans l’ensemble bien toléré toxicité hépatique (transaminases, hépatite vraie rare) polynévrite sensitivo-motrice, troubles neuro-psychiques syndrome épaule-main, syndrome rhumatoïde Résistance primaire variable selon les pays (++): 2-25%
Antituberculeux majeurs Rifampicine (RMP) Posologie (adulte):  10 mg/kg/j (max 600 mg) Actif sur les BK extracellulaires et intramacrophagiques Inducteur enzymatique ++:  interactions médicamenteuses (OP, AVK, hypoglycémiants oraux, méthadone, etc..) Effets secondaires rares, médicament coûteux.. Troubles digestifs Réactions immuno-allergiques (prises discontinues surtout) Colore les excrétas (larmes, urine, sueur, sperme) ++
Antituberculeux majeurs Pyrazinamide (PZA) Posologie (adulte):  25 mg/kg/j Actif sur les BK intramacrophagiques et du caséum  (prévention des rechutes et raccourcissement de la durée du traitement ++) Effets secondaires Toxicité hépatique (< à celle de l’INH) Hyperuricémie le plus souvent asymptomatique Photosensibilisation CI,  relatives et variables selon les pays :  grossesse (en France..), insuffisance rénale, insuffisance hépatique
Antituberculeux majeurs Ethambutol (EMB) Posologie (adulte):  20-25 mg/kg/j Bactériostatique seulement sur les BK extracellulaires et intramacrophagiques Effets secondaires Névrite optique rétrobulbaire (dyschromatopsie puis baisse de l’acuité visuelle) :  traitement prolongé et à dose élevée surtout , intoxication éthylique, insuffisance rénale
Principes généraux du traitement Association d’au moins 3 médicaments  (afin d’éviter la sélection de mutants plus que pour synergie..) Une prise unique le matin à jeun  (mais seule l’absorption de la RMP est meilleure à jeun..) Traitement prolongé au moins 6 mois  (parfois plus, cf les schémas actuellement préconisés) Check : CI, interactions médicamenteuse, effets secondaires, observance (uricémie, couleur urines, dosages éventuels) Éviction : 15 jours après début du Tt (si BK+ au direct)
Régimes thérapeutiques 6HRZ : INH+RMP+PZA 2 mois, INH+RMP 4 mois (+++) 6HREZ : adjonction d’EMB les 2 premiers mois (ou jusqu’à ABGR si possibilité de résistance à l’INH++): traitement antérieur, taux de résistance primaire >4-5%  9HRE : INH+RMP+EMB 3 mois, INH+RMP 6mois CI à l’utilisation du PZA  (9 mois de Tt  alors nécessaire) Taux de rechute : 1-2% à 2 ans, <5% à long terme Fréquence des effets secondaires: 3-4% Négativation des cultures: 35% à 1 m, 85% à 2 m, >95% à 3 m Intérêt des spécialités associant plusieurs médicaments
Bilan pré thérapeutique Bilan biologique hépatique, créatinémie, uricémie (si PZA) NFS avec plaquettes Bilan ophtalmologique (si EMB)
Surveillance Clinique : symptômes respiratoires et généraux, effets secondaires, observance (1 mois, 3 mois, 6 mois) Radiographie thoracique : 3 mois et fin de traitement (souvent en plus à 1 mois en France..) Bilan hépatique  hebdomadaire pendant le 1er mois (discuté au delà sauf FDR..) : accepter transaminases < 5N (35%), arrêt INH et PZA si > 5N, et de tous les médicaments si hépatite symptomatique Bactériologie  mensuelle jusqu’à négativation (85% à 2m)
Cas particuliers Grossesse : 9HRE (en France et aux US..) mais PZA accepté par l’OMS et en Grande Bretagne Insuffisant rénal : PZA CI si IR sévère, adaptation des doses d’EMB et de PZA dans les autres cas (et INH si ClCr < 10 ml/min), vitamine B6 Insuffisant hépatique : CI au PZA si sévère, surveillance accrue, adaptation dose INH (non consensuel), vit B6 Rechutes : au cas par cas selon la qualité du traitement initial, les médicaments initialement utilisés, la notion ou non de résistance..
Prévention Diagnostic et traitement précoce des formes contagieuses Déclaration obligatoire (rapide++) ; dépistage et chimioprophylaxie éventuelle des cas contact  après enquête et évaluation (environnement, FDR des cas contact..) par MT ou services médico-sociaux spécialisés Dépistage dans groupes à risque Vaccination par le BCG ..en rediscussion (abandonnée partiellement voire complètement dans certains pays) Prévention des tuberculoses nosocomiales
Infection Tuberculeuse Latente Indications de la chimiothérapie  chez l’Immunocompétent enfant si IDR > 15 mm ou phlycténulaire si vacciné par BCG et si (IDR comprise entre 10 et 15 mm et très fort risque d’infection)  si non vacciné par BCG et si (IDR > 10 mm ou phlycténulaire) ou si (IDR > 5 mm et très fort risque d’infection)   adulte si IDR > 15 mm  et  sujet âgé < 80 ans si IDR > 10 mm et si (très fort risque d’infection ou infection récente) si migrants en France de moins de 2 ans, originaire d’un pays à forte endémie tuberculeuse
LA CHIMIOPROPHYLAXIE chez l’enfant de moins de 2 ans : INH 10 mg/kg/j et RMP 10 mg/kg/j pendant 3 mois,  de plus de 2 ans : INH 5 mg/kg/j et RMP 10 mg/kg/j pendant 3 mois,  chez l’adulte INH 5 mg/kg/j pendant 9-12mois ou  INH 5 mg/kg/j et RMP 10 mg/kg/j pendant 3-4 mois, chez l’immunodéprimé INH pendant 9 mois.
 
 
 
 
BCG   :  Avis CTV-CSHPF. Mars 2007 Levée de l’ obligation vaccinale chez l ’enfant BCG fortement recommandé ( dès le 1er mois de vie ) - enfant né dans un pays de forte endémie TB - enfant dont l ’un des parents est originaire d ’un de ces pays - enfant devant séjourner au moins un mois dans l ’un de ces pays - enfant ayant des antécédents familiaux de TB  ( collatéraux ou ascendants directs ) - enfants vivant en Ile de France ou en Guyane - enfant jugé par le médecin à risque ( conditions socio-économiques défavorables - CMU, CMUc, AME -, logement précaire ou surpeuplé ) Tout enfant dont les parents souhaitent la vaccination doit pouvoir être vacciné
 
PRIORITE  ABSOLUE  D’UN  PLAN  NATIONAL  DE  LUTTE  CONTRE  LA  TUBERCULOSE Diagnostic précoce des TB-maladie Enquêtes autour des cas contagieux Dépistage précoce des TB-maladie Dépistage précoce des infections TB latentes Traitements bien conduits et supervisés des TB-maladie Augmentation considérable des prescriptions de traitement préventif des infections TB latentes Enfants et adolescents +++ Adultes
ENQUETE AUTOUR D’UN CAS
Quels changements ? Modifications de la fiche initiale de DO Création d’une fiche pour la déclaration des issues de traitement (tuberculose maladie)
Modification de la fiche DO  Modifications : des localisations pour mieux repérer les TB respiratoires et les TB  extra respiratoires de la question sur profession à caratère sanitaire et sociale Ajout de questions sur le contexte du diagnostic  Simplification de la partie Bactériologie, suppression des questions sur : préciser le type de prélèvement  sur autre technique sur histologie évocatrice Retrait des questions  dépistage et demande d’intervention des services de lutte  antituberculeuse du conseil général
 
La surveillance des issues de traitement L’OMS a fixé des objectifs pour les programmes nationaux de lutte anti tuberculeuse: détecter 70% des cas de TB contagieux  guérir 85% de ces cas Indicateur : % de cas guéris (s’obtient par la surveillance des issues de traitement)
 
TUBERCULOSES MULTIRESISTANTES
 
 

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La Tuberculose Pulmonaire Fxl 12 02 08

  • 1. Actualités sur la Tuberculose Docteur F.X LEBAS Chef de Service du Centre Hospitalier du Mans FMC du Mardi 12 février 2008
  • 2.  
  • 3. Transmission et contagiosité Tuberculose pulmonaire Mycobacterium tuberculosis (rarement africanum et bovis) Réservoir exclusivement humain Transmission par voie aérienne (toux, parole, éternuement) Particules de 1-5 microns (qui restent en suspension) Contagiosité principalement des malades à BK+ au direct Rôles de la promiscuité et de la durée d’exposition 30% des sujets « hautement exposés » développeront une tuberculose primaire (PIT) Un malade (BK+ au direct) infecte 10 personnes /an pendant 3 ans
  • 4.  
  • 5.  
  • 6. Histoire naturelle (I) Foyer parenchymateux limité ± adénopathie satellite Dissémination hématogène possible (foyers secondaires) Réaction épithélioïde et lymphocytaire, parfois nécrose caséeuse, puis calcification Généralement asymptomatique et « guérison » spontanée en 6 mois avec persistance de BK « quiescents ». Développement d’une réponse immune à médiation cellulaire en 2- 10 semaines (virage RCT) Tuberculose primaire : Infection Tuberculeuse Latente ( ITL)
  • 7. Histoire naturelle (II) Evolution de l’ ITL vers une tuberculose maladie :10 % (40% chez les moins de 5 ans) dont 5% dans les 2 premières années. Réactivation de lésions tuberculeuses quiescentes au-delà des 2 premières années chez 5 % des ITL. Réinfection exogène : chez les sujets ( les plus) âgés. Au total, 10% des PIT non traitées chez l’adulte développeront une tuberculose maladie (pulmonaire ou extra-thoracique) . Tuberculose maladie
  • 8. Histoire naturelle (III) Origine ethnique : pays à forte endémie: Afrique SS, Asie du SE, Indes… Age: moins de 5 ans et augmentation après 30 ans. Malnutrition, conditions socio-économiques défavorables: PRECARITE…. Diabète Silicose Immunodépression (++) : CS, IRC, hémopathies, HIV++, greffes d’organes. Tuberculose maladie: facteurs de risque
  • 9. Epidémiologie (I) Estimations mondiales..le fléau Population infectée: 2000 millions (1/3) Incidence estimée: 8 millions / an Mortalité: 2 millions / an (6.7% des décès) 5ème cause de mortalité..25% des décès « évitables » dans les pays en développement
  • 10. Epidémiologie (II) Variations géographiques de l’incidence (taux pour 100,000 habitants) Pays industrialisés 5-50 Afrique 220 Sud est asiatique 200 Pacifique et Chine 200 Méditerranée orientale 155 Amérique latine 120 France: 10 (mais IDF: 30) 1994: 16.8 – 1996: 13.1 – 1998: 11.4
  • 11. Incidence de la Tuberculose dans le Monde
  • 12. How much TB in Cambodia? Estimates for 2001 estimate number rate/100,000 incidence (all) 75,000 573 incidence HIV 9,200 70 incidence (ss+) 34,000 256 prevalence (all) 178,000 1356 prevalence (ss+) 72,000 548 deaths 16,000 121
  • 13. Epidémiologie (III) Les causes de la reprise transitoire de 1990 dans les pays industrialisés et de la pandémie mondiale.. Accroissement démographique Migrations à partir de pays à endémie élevée Pandémie de VIH (coinfection ++) Pauvreté et inégalité d’accès aux soins Baisse des ressources allouées aux programmes de contrôle Oubli des principes de traitement (pays industrialisés)
  • 15. TUBERCULOSE incidence et mortalité (p 100 000) 1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 1 10 100 1000 mortalité France incidence France DGS incidence France SS incidence France consultations mortalité Monde incidence Monde
  • 16. Bull Epid Hebd 2004, 4 :13-16
  • 17. Cas déclarés de tuberculose maladie par Région, 2005 (Nombre de cas et taux) Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose
  • 18. Morbidité et mortalité* liées à la tuberculose, France métropolitaine, 1972-2005 9,2/10 5 22,4/10 5 Sources: InVS (déclaration obligatoire), INSERM (CépiDc) 60,3 * Tuberculose en cause principale de décès
  • 19. Incidence (taux pour 100 000) de tuberculose par département, France entière, 2004 Source: InVS, déclaration obligatoire de tuberculose
  • 20.  
  • 21.  
  • 22. Incidence en Pays de Loire
  • 23.  
  • 24. Un programme en six axes 1. Assurer un diagnostic précoce et un traitement adapté pour tous les cas de TM 2. Améliorer le dépistage de la TM et les enquêtes autour d'un cas 3. Optimiser l'approche vaccinale 4. Maintenir la résistance à un faible niveau 5. Améliorer la surveillance épidémiologique et les connaissances sur les déterminants de la TB 6. Améliorer le pilotage de la lutte antituberculeuse
  • 25. IDR Reflète l’existence d’une hypersensibilité retardée résultant de l’infection tuberculeuse (et du BCG) Injection intradermique stricte (++) de 10 unités (0.1 ml) de tuberculine purifiée (avant-bras): papule d’aspect « en peau d’orange » de 6-10 mm Lecture à 48-72 h: diamètre transversal de l’induration Autres techniques (timbre, bague..): peu sensibles Signification, technique, réalisation
  • 26. IDR Sensibilité imparfaite (causes techniques, affections associées, effet « temps ») Spécificité bonne mais non absolue : autres mycobactérioses, effet « rappel » N’est un indicateur que de l’infection tuberculeuse Interprétation difficile après BCG Limitations
  • 27. IDR La réalisation d’une IDR n’a d’intérêt que si le résultat détermine l’attitude thérapeutique (traitement d’une infection tuberculeuse latente, suspicion de tuberculose maladie à BK-) ou justifie une surveillance particulière (cas contacts) .. ou entre dans le cadre des dispositions légales (article R215-4 du CSP après vaccination par le BCG) Une évidence..
  • 28. IDR Reste difficile..et variable d’un pays à l’autre (!) Doit prendre en compte: - Résultats de tests antérieurs (lorsqu’ils existent..) - Statut vaccinal (qui complique l’interprétation en France) - Affections associées (notamment VIH) Interprétation
  • 29. IDR Reste difficile..et variable d’un pays à l’autre (!) Doit prendre en compte: - Résultats de tests antérieurs (lorsqu’ils existent..) - Statut vaccinal (qui complique l’interprétation en France) - Affections associées (notamment VIH) Interprétation
  • 30. IDR en Résumé Manque de sensibilité : faussement négatif (10 à 25 %) immunodépression sous jacente : cancer, dénutrition, immuno-dépression, infection virale ou vaccination par virus vivant, insuffisance rénale, sarcoïdose, vieillissement, VIH … tuberculose très active altérant capacités immunologiques miliaire Manque de spécificité : faussement positif (35 à 60 %) vaccination antérieure par BCG exposition à mycobactéries environnementales
  • 31. DISTRIBUTION COMPOSITE RESULTANT DE RÉACTIONS SPÉCIFIQUES ET NON-SPÉCIFIQUES À LA TUBERCULINE Induration (mm) 0 5 10 15 20 25 30 35 Nombre de réactions 0 20 40 60 80 100 Rieder HL. Tuber Lung Dis 1995;76:114-21 Seuil du test pas d'infection mycobactérienne infection par mycobactérie tuberculeuse infection par mycobactérie non-tuberculeuse
  • 32. IDR RCT  10 mm (sans notion sur l’ancienneté de l’infection) OU RCT  5mm (si notion d’une IDR antérieure négative) OU IDR1 (<2ans) <10mm et IDR2>10mm et différence  10mm Critères de positivité - Sujet non vacciné
  • 33. IDR Différence RCT ancienne ( <2ans) - RCT actuelle  10mm OU RCT  10mm si BCG > 10 ans (VPP: 88%) OU Positivation (critère 1) sur un contrôle effectué à 2 mois (mais attention à l’effet « booster » après 55 ans) Noter que l’IDR est peu contributive au diagnostic d’infection tuberculeuse par BK « sauvage » dans les 10 ans qui suivent la vaccination.. Critères de positivité - Sujet vacciné
  • 34.  
  • 35. TESTS INTERFERON Cellestis (Australie) QuantiFERON ® TB Gold Approuvé par la FDA en décembre 2004 Oxford Immunotec (Royaume Uni) T-SPOT .TB ®
  • 36. TESTS INTERFERON Rationnel Immunologique Ag (ESAT-6 et CFP-10) spécifiques de M. tuberculosis, M. kansasii, M. marinum, M. szulgaï non présent sur les autres Mycobactéries, dont le BCG production d’interféron γ après stimulation des lymphocytes T des sujets infectés stimulés par ces Ag QuantiFERON® Technology
  • 37. CFP-10 and ESAT-6 IFN- assay and Mantoux tuberculin test, stratified by age, for 110 patients with culture-positive TB AJRCCM 2004 170. pp. 59-64 Age ( yr ) No. IFN- γ tested No. IFN- γ positive Percent IFN γ - positive No. Mantoux-tested No. Mantoux-positive Percent Mantoux-positive 13–30 19 17   89.5   9 9 100.0 31–40 14 14 100.0 12 7   58.3 41–50 16 15   93.8 12 9   75.0 51–60 19 19 100.0 10 5   50.0 61–70 19 17   89.5 12 9   75.0 71–80 13 12   92.3 11 6   54.5 > 80 10   8   80.0   6 1   16.7
  • 38. Indication du dosage de l’ interferon gamma: HAS 1: Enquête autour d’ un cas chez l’ adulte 2:aide au Dg des formes extra pulmonaires 3: avant Traitement anti TNF Alpha 4: Embauche des professionnels de Santé
  • 39. Diagnostic DE LA TUBERCULOSE
  • 40. PIT symptomatique Anomalies radiographiques isolées le plus souvent (lésion parenchymateuse du LI ou du segment antérieur du LS, adénopathie hilaire, atélectasie (ADN compressive) Parfois signes cliniques : asthénie, fébricule, érythème noueux, kérato-conjonctivite Rare..
  • 41. Infection Tuberculeuse Tableau Radio-Clinique Le plus souvent asymptomatique Sinon signes cliniques et/ou radiologiques syndrome infectieux, voire splénomégalie asthénie, anorexie, amaigrissement érythème noueux kératoconjonctivite phlycténulaire adénopathies cervicales, submaxillaires... chancre d'inoculation, adénopathies atélectasie pleurésie
  • 42. Tuberculose maladie Réactivation ± tardive d’un foyer cicatriciel quiescent résultant d’une PIT ; plus rarement: évolution immédiate d’une PIT ou réinfection exogène Tuberculose pulmonaire : 85% Tuberculoses extra-respiratoires : 13-15% ( ganglionnaire, pleurale et uro-génitale surtout, ostéo-articulaire et neuro-méningée plus rarement) Tuberculoses multiviscérales : 1-2%
  • 43. Tuberculose pulmonaire Asymptomatique (20%): découverte radiographique Dans 80% des cas symptômes généraux (fièvre, amaigrissement, sueurs) et/ou respiratoires (toux, expectoration, hémoptysie) absolument aspécifiques Lésions radiologiques souvent assez évocatrices par: - leur siège: LS (apical et dorsal) et segment apical du LI - leur aspect: nodules , infiltrats hétérogènes parfois excavés Plus rarement: pleurésie, miliaire, «pneumonie», aspects séquellaires (parfois difficile ) Symptomatologie
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  • 62. Tuberculose pulmonaire Diagnostic bactériologique Prélèvements Expectoration ou tubage (x 3) en 1ère intention Fibroscopie (2ème intention) Étapes Examen direct (contagiosité): BAAR en coloration de Zielh Nielsen - Culture : Loewenstein (4 semaines), Bactec (2 sem) Antibiogramme (4-6 semaines après culture)
  • 63. Tuberculose pulmonaire Autres techniques diagnostiques Amplification génomique par PCR Très rapide pour de très faible quantité d’ADN Interêt en cas de forte suspicion clinique avec BAAR – Mais Faux Positifs +++ si mycobactérie atypique Anatomo-pathologie (bronchique, pleurale, ADN) Granulome épithélio-gigantocellulaire, nécrose caséeuse
  • 64. Populations bacillaires Bacilles extracellulaires (film liquidien de surface des cavités) population prédominante, multiplication active responsables de la symptomatologie et de la contagiosité - médicaments actifs: INH, RMP, SMY Bacilles intracellulaires (macrophages) - médicaments actifs: PZA, RMP (et à un moindre degré INH) Bacilles extracellulaires au sein du caséum - seul médicament actif: PZA NB: Les bacilles sans activité métabolique sont pratiquement inaccessibles aux antituberculeux et peuvent persister sous forme quiescente très longtemps et se réactiver
  • 65. Antituberculeux majeurs Isoniazide (INH) Posologie (adulte): 5 mg/kg/j (adaptation en fonction du taux circulant selon la vitesse d’acétylation discutée si insuffisance hépatique, éthylisme, sujet âgé) Surtout actif sur les BK extracellulaires de surface (stérilisation rapide) Peu coûteux et dans l’ensemble bien toléré toxicité hépatique (transaminases, hépatite vraie rare) polynévrite sensitivo-motrice, troubles neuro-psychiques syndrome épaule-main, syndrome rhumatoïde Résistance primaire variable selon les pays (++): 2-25%
  • 66. Antituberculeux majeurs Rifampicine (RMP) Posologie (adulte): 10 mg/kg/j (max 600 mg) Actif sur les BK extracellulaires et intramacrophagiques Inducteur enzymatique ++: interactions médicamenteuses (OP, AVK, hypoglycémiants oraux, méthadone, etc..) Effets secondaires rares, médicament coûteux.. Troubles digestifs Réactions immuno-allergiques (prises discontinues surtout) Colore les excrétas (larmes, urine, sueur, sperme) ++
  • 67. Antituberculeux majeurs Pyrazinamide (PZA) Posologie (adulte): 25 mg/kg/j Actif sur les BK intramacrophagiques et du caséum (prévention des rechutes et raccourcissement de la durée du traitement ++) Effets secondaires Toxicité hépatique (< à celle de l’INH) Hyperuricémie le plus souvent asymptomatique Photosensibilisation CI, relatives et variables selon les pays : grossesse (en France..), insuffisance rénale, insuffisance hépatique
  • 68. Antituberculeux majeurs Ethambutol (EMB) Posologie (adulte): 20-25 mg/kg/j Bactériostatique seulement sur les BK extracellulaires et intramacrophagiques Effets secondaires Névrite optique rétrobulbaire (dyschromatopsie puis baisse de l’acuité visuelle) : traitement prolongé et à dose élevée surtout , intoxication éthylique, insuffisance rénale
  • 69. Principes généraux du traitement Association d’au moins 3 médicaments (afin d’éviter la sélection de mutants plus que pour synergie..) Une prise unique le matin à jeun (mais seule l’absorption de la RMP est meilleure à jeun..) Traitement prolongé au moins 6 mois (parfois plus, cf les schémas actuellement préconisés) Check : CI, interactions médicamenteuse, effets secondaires, observance (uricémie, couleur urines, dosages éventuels) Éviction : 15 jours après début du Tt (si BK+ au direct)
  • 70. Régimes thérapeutiques 6HRZ : INH+RMP+PZA 2 mois, INH+RMP 4 mois (+++) 6HREZ : adjonction d’EMB les 2 premiers mois (ou jusqu’à ABGR si possibilité de résistance à l’INH++): traitement antérieur, taux de résistance primaire >4-5% 9HRE : INH+RMP+EMB 3 mois, INH+RMP 6mois CI à l’utilisation du PZA (9 mois de Tt alors nécessaire) Taux de rechute : 1-2% à 2 ans, <5% à long terme Fréquence des effets secondaires: 3-4% Négativation des cultures: 35% à 1 m, 85% à 2 m, >95% à 3 m Intérêt des spécialités associant plusieurs médicaments
  • 71. Bilan pré thérapeutique Bilan biologique hépatique, créatinémie, uricémie (si PZA) NFS avec plaquettes Bilan ophtalmologique (si EMB)
  • 72. Surveillance Clinique : symptômes respiratoires et généraux, effets secondaires, observance (1 mois, 3 mois, 6 mois) Radiographie thoracique : 3 mois et fin de traitement (souvent en plus à 1 mois en France..) Bilan hépatique hebdomadaire pendant le 1er mois (discuté au delà sauf FDR..) : accepter transaminases < 5N (35%), arrêt INH et PZA si > 5N, et de tous les médicaments si hépatite symptomatique Bactériologie mensuelle jusqu’à négativation (85% à 2m)
  • 73. Cas particuliers Grossesse : 9HRE (en France et aux US..) mais PZA accepté par l’OMS et en Grande Bretagne Insuffisant rénal : PZA CI si IR sévère, adaptation des doses d’EMB et de PZA dans les autres cas (et INH si ClCr < 10 ml/min), vitamine B6 Insuffisant hépatique : CI au PZA si sévère, surveillance accrue, adaptation dose INH (non consensuel), vit B6 Rechutes : au cas par cas selon la qualité du traitement initial, les médicaments initialement utilisés, la notion ou non de résistance..
  • 74. Prévention Diagnostic et traitement précoce des formes contagieuses Déclaration obligatoire (rapide++) ; dépistage et chimioprophylaxie éventuelle des cas contact après enquête et évaluation (environnement, FDR des cas contact..) par MT ou services médico-sociaux spécialisés Dépistage dans groupes à risque Vaccination par le BCG ..en rediscussion (abandonnée partiellement voire complètement dans certains pays) Prévention des tuberculoses nosocomiales
  • 75. Infection Tuberculeuse Latente Indications de la chimiothérapie chez l’Immunocompétent enfant si IDR > 15 mm ou phlycténulaire si vacciné par BCG et si (IDR comprise entre 10 et 15 mm et très fort risque d’infection) si non vacciné par BCG et si (IDR > 10 mm ou phlycténulaire) ou si (IDR > 5 mm et très fort risque d’infection)   adulte si IDR > 15 mm et sujet âgé < 80 ans si IDR > 10 mm et si (très fort risque d’infection ou infection récente) si migrants en France de moins de 2 ans, originaire d’un pays à forte endémie tuberculeuse
  • 76. LA CHIMIOPROPHYLAXIE chez l’enfant de moins de 2 ans : INH 10 mg/kg/j et RMP 10 mg/kg/j pendant 3 mois, de plus de 2 ans : INH 5 mg/kg/j et RMP 10 mg/kg/j pendant 3 mois, chez l’adulte INH 5 mg/kg/j pendant 9-12mois ou INH 5 mg/kg/j et RMP 10 mg/kg/j pendant 3-4 mois, chez l’immunodéprimé INH pendant 9 mois.
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  • 81. BCG : Avis CTV-CSHPF. Mars 2007 Levée de l’ obligation vaccinale chez l ’enfant BCG fortement recommandé ( dès le 1er mois de vie ) - enfant né dans un pays de forte endémie TB - enfant dont l ’un des parents est originaire d ’un de ces pays - enfant devant séjourner au moins un mois dans l ’un de ces pays - enfant ayant des antécédents familiaux de TB ( collatéraux ou ascendants directs ) - enfants vivant en Ile de France ou en Guyane - enfant jugé par le médecin à risque ( conditions socio-économiques défavorables - CMU, CMUc, AME -, logement précaire ou surpeuplé ) Tout enfant dont les parents souhaitent la vaccination doit pouvoir être vacciné
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  • 83. PRIORITE ABSOLUE D’UN PLAN NATIONAL DE LUTTE CONTRE LA TUBERCULOSE Diagnostic précoce des TB-maladie Enquêtes autour des cas contagieux Dépistage précoce des TB-maladie Dépistage précoce des infections TB latentes Traitements bien conduits et supervisés des TB-maladie Augmentation considérable des prescriptions de traitement préventif des infections TB latentes Enfants et adolescents +++ Adultes
  • 85. Quels changements ? Modifications de la fiche initiale de DO Création d’une fiche pour la déclaration des issues de traitement (tuberculose maladie)
  • 86. Modification de la fiche DO Modifications : des localisations pour mieux repérer les TB respiratoires et les TB extra respiratoires de la question sur profession à caratère sanitaire et sociale Ajout de questions sur le contexte du diagnostic Simplification de la partie Bactériologie, suppression des questions sur : préciser le type de prélèvement sur autre technique sur histologie évocatrice Retrait des questions dépistage et demande d’intervention des services de lutte antituberculeuse du conseil général
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  • 88. La surveillance des issues de traitement L’OMS a fixé des objectifs pour les programmes nationaux de lutte anti tuberculeuse: détecter 70% des cas de TB contagieux guérir 85% de ces cas Indicateur : % de cas guéris (s’obtient par la surveillance des issues de traitement)
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