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AgHbs positif
Que faire?
Salim KHELIF
Maitre-assistant HépatoGastroentérologie
CHU Batna
Journées médico-chirurgicales d'El Oued
19-20 janvier 2017
• A.A agé de 37 ans, cadre d'une entreprise pétrolière de profession.
• antécédents personnels et familiaux: RAS
• facteurs de risque de contage viral:
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• Problème de santé publique à l'échèlle mondiale.
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• Entre 15 et 25% de décès en cas de portage chronique, par la cirrhose
ou le CHC.
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HEPATOLOGY, Vol. 63, No. 1, 2016
Cycle viral
Sleisenger GI and Liver disease 10th
Sodium taurocholate
cotransporting polypeptide
1
2
3
4
1- Capsule
2- Capside
3- DNA viral
4- DNA polymérase
1- Ag HBs Infection
1’-AC anti-HBs Guérison
(immunité définitive)
2- Ag HBc Hépatocyte
2’-AC HBc Stigmate d’infection
(ancienne / récente)
3-AgHBe Réplication
3’-AC anti-HBe Non réplication
4- DNA viral Réplication
> 20000 UI/ml
Marqueur Signification
Marqueurs sérologiques et virologiques du VHB
Histoire naturelle de l’adulte
Hépatite aigue
Asymptomatique Fulminante Symptomatique
cirrhose
Hépatite chronique
Infection chronique Guérison
Portage inactif
CHC
90% 10%<1%
>90%≈5%
2-10 % /an
1% /an
EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25
2-8% /an
Question 1
S'agit-il:
• Une infection aigue?
• Une infection chronique?
Infection aigue?
• Notion de contage.
• Signe d'hépatite aigue: ictère, asthénie...
• Bilan hépatique compet: transaminases ↑↑, BT et BC ↑
• Sérologie virale B complète: AgHbs (+), AC antiHbc (IgM) (+), AgHbe (+),
AC antiHbe (-), AC antiHbs (-).
• Evolution < 6mois.
Evolution des marqueurs HVB aigue
Semaines après exposition
Symptômes
Ag HBe anti-HBe
anti-HBc totaux
anti-HBc IgM
anti-HBsAgHBs
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Titre
Fenêtre sérologique
Infection aigue
Ne nécessite pas:
- une ponction biopsie hépatique.
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il est important de:
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ALAT
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HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-HBe(+)
ALT
HBV DNA
Minimal CH Moderate to severe CH Moderate to severe CHRemission
Cirrhosis
Immunotolerant
phase
Immuno-active
phase
Inactive phase
Low replication
Reactivation phase
Cirrhosis
109-1012 IU/mL >2000-<109 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL
Inactive cirrhosis
Treatment indicated Treatment indicated
HBsAg
Occult infection
EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012
Phase d'immunotolérence
• Elévation souvent marquée de l'ADN VHB (>106 UI/ml).
• Taux de transaminases strictement normal.
• Sujet jeune <30 ans.
• AgHbe +
• Pas d'indication de PBH.
• Absence d'activité inflammatoire significative.
• Necessite une surveillance chaque 3-6 mois.
• La PBH est indiquée si age > 30 ans ou antécédents familiaux de
cirrhose ou de CHC.
EASL guidelines 2012, FMC HGE 2016
Phase d'immuno-activité AgHbe(+)
• Augmentation des transaminases.
• ADN VHB élevé (moins que la phase d'immuno-tolérence).
• Activité nécrotico-inflammatoire modérée à sévère.
• Progression rapide de la fibrose.
• Fait suite à des années d'immuno-tolérence ou rapidement en cas d'infection à un
age adulte.
• Le taux de séro-conversion spontanée AgHbe-AC antiHbe est de 2% par année chez
l'enfant et de 08 à 12% par année chez l'adulte.
• La PBH est indiquée à cette phase.
• La fin de cette phase est marquée par l'apparition des AC antiHbe.
EASL Guidelines 2012, AASLD Guidelines 2015
Phase de portage inactif
• AC antiHbe (+)
• ADN VHB faible voire indetectable (<2000UI/ml).
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• L'activité nécrotico-inflammatoire est très minime.
• Une fibrose sequellaire est parfois trouvée signant une activité marquée
dans le passé.
• La réactivation virale est de 02 à 20%.
AASLD Guidelines 2015
Phase d'immuno-activité AgHbe(-)
• C'est le cas de virus mutant sur la région pré C du génome.
• Diagnostic différentiel avec le portage inactif.
• Activité incidieuse à bas bruit.
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élevé
• 10-20% de réactivation après portage chronique inactif pendant des années.
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Jerome Gournay FMC HGE 2016
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AgHBs
négatif
Anti-HBs
positif
Objectifs du traitement
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HBV ↑↑, échographie hépatique normale.
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HBV<2000 UI/ml, échogr hépatique normale*
• Les hépatites minimes: ALAT<2N et/ou DNA HBV>2000UI/ml et lésions
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Qui traiter?
EASL Practice Guidelines 2012
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Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012
ADN VHB < 2000 UI/ml
ALAT = N
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Et/ou ALAT > N
PBH > A1F1
Traiter
Qui traiter?
Notre malade
• A.A, 37 ans, AgHbs (+).
• ALAT: 1.6N
• AC antiHbc IgM (-), AgHbe (-), AC antiHbe (+).
• PCR VHB: 77729 UI/ml
• Echographie abdominale: sans anomalies.
• PBH (19/05/2014): A1F2
Comment traiter?
Drug Type Approved
Analogues nicléosidiques • Lamivudine
• Entecavir
• Telbivudine
Analogues nucléotidiques • Adefovir dipivoxil
• Tenofovir disoproxil fumarate
Cytokines • Interferon alfa
• Pegylated Interferon alfa-2a
What first and second line treatment is recommanded?
1. Lok AS, et al. Hepatology 2009;50:661–2
2. EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2012;57:167–85
3. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6:531–61
 First-line treatment with Peg-IFN alfa-2a or NAs
(mainly ETV, TDF)1–3
 Second-line treatment with ADV, LAM or LdT
EASL, AASLD and APASL guidelines
ADV = adefovir dipivoxil
LAM = lamivudine
LdT = telbivudine
ETV: Entecavir
Ag Hbe positif
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ALT élevées (2-5 x LSN)
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mais moins bien définis
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sous Peg-IFN alfa-2a
EASL Clinical practice guidelines CHB 2012
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PEG INF
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↓HBV DNA < 1 log at S12
End-point of treatment
• Le traitement par Peg-INF: 48semaines.
• Le traitement par analogues:
- AgHbe (+): une année après séro-conversion Hb (apparition
d'AC antiHbe) (avec une surveillance après arret du trt).
- AgHbe (-): durée indéfinie.
• En cas de cirrhose, la durée du trt est indéfinie.
• En cas de séro-conversion AgHbs (éventualité rare qui définit la guérison), le
traitement peut être arreter.
Jerome Gournay FMC HGE 2016
AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B 2015
Clin Liver Dis 20 (2016) 667-679
Interferon treatment for Hepatitis B Clin Liver Dis 2016
Notre malade
• A.A, 37 ans, AgHbs (+).
• ALAT: 1.6N
• AC antiHbc IgM (-), AgHbe (-), AC antiHbe (+).
• PCR VHB: 77729 UI/ml
• Echographie abdominale: sans anomalies.
• PBH (19/05/2014): A2F1
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• PCR VHB à 6 mois, 12mois et 24mois Négative.
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• Faible éfficacité et mauvaise tolérence (interféron).
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• Faible taux de clairance de l'AgHbs.
• La virosuppression n'est pas complète (Persistance de la synthèse
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• Traitement de courte durée et sans effets indésirables.
• Traitement pour tous.
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Sebastien Boucle Clin Liver Dis 20 (2016) 737–749
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Points forts
• L'infection virale B est endémique dans notre région.
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prise indéfinie.
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  • 1. AgHbs positif Que faire? Salim KHELIF Maitre-assistant HépatoGastroentérologie CHU Batna Journées médico-chirurgicales d'El Oued 19-20 janvier 2017
  • 2. • A.A agé de 37 ans, cadre d'une entreprise pétrolière de profession. • antécédents personnels et familiaux: RAS • facteurs de risque de contage viral: - soins dentaires multiples. • AgHbs +
  • 3. 5 questions à poser: • Infection aigue? chronique? hépatopathie? • Quel profil du portage chronique? • Virus sauvage ou mutant? • Quand faut il faire une PBH? la place des marquers non invasifs? • Comment traiter?
  • 4. Epidémiologie • Problème de santé publique à l'échèlle mondiale. • Plus de 2 milliards sont (ou étaient) infectés par le VHB. • 248 millions de portages chroniques du VHB. • Entre 15 et 25% de décès en cas de portage chronique, par la cirrhose ou le CHC. • 686000 de décès dans le monde en 2013 à cause de l'hépatite B. HEPATOLOGY, Vol. 63, No. 1, 2016
  • 5. Cycle viral Sleisenger GI and Liver disease 10th Sodium taurocholate cotransporting polypeptide
  • 6. 1 2 3 4 1- Capsule 2- Capside 3- DNA viral 4- DNA polymérase 1- Ag HBs Infection 1’-AC anti-HBs Guérison (immunité définitive) 2- Ag HBc Hépatocyte 2’-AC HBc Stigmate d’infection (ancienne / récente) 3-AgHBe Réplication 3’-AC anti-HBe Non réplication 4- DNA viral Réplication > 20000 UI/ml Marqueur Signification Marqueurs sérologiques et virologiques du VHB
  • 7. Histoire naturelle de l’adulte Hépatite aigue Asymptomatique Fulminante Symptomatique cirrhose Hépatite chronique Infection chronique Guérison Portage inactif CHC 90% 10%<1% >90%≈5% 2-10 % /an 1% /an EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25 2-8% /an
  • 8. Question 1 S'agit-il: • Une infection aigue? • Une infection chronique?
  • 9. Infection aigue? • Notion de contage. • Signe d'hépatite aigue: ictère, asthénie... • Bilan hépatique compet: transaminases ↑↑, BT et BC ↑ • Sérologie virale B complète: AgHbs (+), AC antiHbc (IgM) (+), AgHbe (+), AC antiHbe (-), AC antiHbs (-). • Evolution < 6mois.
  • 10. Evolution des marqueurs HVB aigue Semaines après exposition Symptômes Ag HBe anti-HBe anti-HBc totaux anti-HBc IgM anti-HBsAgHBs 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Titre Fenêtre sérologique
  • 11. Infection aigue Ne nécessite pas: - une ponction biopsie hépatique. - une quantification de l'ADN viral. - un traitement anti viral. il est important de: - surveiller le patient: risque d'hépatite fulminante, passage à la chronicité. - informer le patient des modes de transmission +++ - dépistage de toute la famille. - vaccination des sujets séronégatifs. AC anti Hbs: Guérison
  • 12. Infection chronique? • Cirrhose? • Portage chronique: quel profil?
  • 13. Evaluation initiale • Anamnèses (notion de contage). • Examen clinique: recherche de signes d'hépatopathie chronique • Bilan hépatique complet. • Sérologie virale: AgHbe, AC antiHbe, PCR VHB • AC anti VHC. • échographie abdominale.
  • 14. Résulats de l'évaluation: Signes de maladie hépatique avancée IHC + HTP Cirrhose probable Portage chronique Ag Hbe, AC Anti Hbe ALAT Charge virale ALAT Charge virale PEC de la cirrhose + trt anti viral + -
  • 15. Histoire naturelle du portage chronique
  • 16. HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-HBe(+) ALT HBV DNA Minimal CH Moderate to severe CH Moderate to severe CHRemission Cirrhosis Immunotolerant phase Immuno-active phase Inactive phase Low replication Reactivation phase Cirrhosis 109-1012 IU/mL >2000-<109 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL Inactive cirrhosis Treatment indicated Treatment indicated HBsAg Occult infection EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012
  • 17. Phase d'immunotolérence • Elévation souvent marquée de l'ADN VHB (>106 UI/ml). • Taux de transaminases strictement normal. • Sujet jeune <30 ans. • AgHbe + • Pas d'indication de PBH. • Absence d'activité inflammatoire significative. • Necessite une surveillance chaque 3-6 mois. • La PBH est indiquée si age > 30 ans ou antécédents familiaux de cirrhose ou de CHC. EASL guidelines 2012, FMC HGE 2016
  • 18. Phase d'immuno-activité AgHbe(+) • Augmentation des transaminases. • ADN VHB élevé (moins que la phase d'immuno-tolérence). • Activité nécrotico-inflammatoire modérée à sévère. • Progression rapide de la fibrose. • Fait suite à des années d'immuno-tolérence ou rapidement en cas d'infection à un age adulte. • Le taux de séro-conversion spontanée AgHbe-AC antiHbe est de 2% par année chez l'enfant et de 08 à 12% par année chez l'adulte. • La PBH est indiquée à cette phase. • La fin de cette phase est marquée par l'apparition des AC antiHbe. EASL Guidelines 2012, AASLD Guidelines 2015
  • 19. Phase de portage inactif • AC antiHbe (+) • ADN VHB faible voire indetectable (<2000UI/ml). • ASAT et ALAT normales. • L'activité nécrotico-inflammatoire est très minime. • Une fibrose sequellaire est parfois trouvée signant une activité marquée dans le passé. • La réactivation virale est de 02 à 20%. AASLD Guidelines 2015
  • 20. Phase d'immuno-activité AgHbe(-) • C'est le cas de virus mutant sur la région pré C du génome. • Diagnostic différentiel avec le portage inactif. • Activité incidieuse à bas bruit. • Elévation modérée et fluctuante des transaminases et de HBV DNA. • 10-30% après séro-conversion AgHbe garde des transaminases et ADN VHB élevé • 10-20% de réactivation après portage chronique inactif pendant des années. • La PBH montre une activité nécrotico-inflammatoire et fibrose. AASLD Guidelines 2015
  • 22. HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-HBe(+) ALT HBV DNA Minimal CH Moderate to severe CH Moderate to severe CHRemission Cirrhosis Immunotolerant phase Immuno-active phase Inactive phase Low replication Reactivation phase Cirrhosis 109-1012 IU/mL >2000-<109 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL Inactive cirrhosis Occult infection si age >30 ans, ATCD familliaux de cirrhose ou CHC Indications de la PBH Pas de PBH si cirrhose évidente
  • 23. Résultats de la PBH: score de Metavir Activité: A0 absente A1 minime A2 modérée A3 Sévère Fibrose: F0 absente F1 Portale F2 Portale + qlq septa F3 Septale sans cirrhose F4 cirrhose
  • 24. EASL guidelines. J Hepatol 2012 Intérêt de la PBH dans la Décision thérapeutique A0-A1 F0-F1 A2-A3 F2-F4 SurveillanceTraitement anti viral
  • 25. Place des tests non invasifs de la fibrose EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines. J of Hepatology 2015 vol 63│237–264
  • 27. Objectifs du traitement • Objectif global: diminuer le risque de complications et de décès liés à l'hépatite chronique B. • Objectif à court terme: avoir une viro-suppression durable. • La viro-suppression est associée à une normalisation des transaminases, amélioration des lésions histologiques, et une diminution du risque de l'évolution vers la cirrhose ou le CHC. Jerome Gournay FMC HGE 2016
  • 29. Qui ne pas traiter? • Les immuno-tolérents: AgHbe (+), ALAT Nle (plusieurs dosages), DNA HBV ↑↑, échographie hépatique normale. • Les porteurs inactifs: AgHbe (-), ALAT Nle (plusieurs dosages), DNA HBV<2000 UI/ml, échogr hépatique normale* • Les hépatites minimes: ALAT<2N et/ou DNA HBV>2000UI/ml et lésions histologiques minimes (<A2 et <F2)
  • 30. Qui traiter? EASL Practice Guidelines 2012
  • 31. AgHBe (+) et AgHBe (-) Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012 ADN VHB < 2000 UI/ml ALAT = N ADN VHB >2000 UI/ml Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Traiter Qui traiter?
  • 32.
  • 33.
  • 34.
  • 35. Notre malade • A.A, 37 ans, AgHbs (+). • ALAT: 1.6N • AC antiHbc IgM (-), AgHbe (-), AC antiHbe (+). • PCR VHB: 77729 UI/ml • Echographie abdominale: sans anomalies. • PBH (19/05/2014): A1F2
  • 36. Comment traiter? Drug Type Approved Analogues nicléosidiques • Lamivudine • Entecavir • Telbivudine Analogues nucléotidiques • Adefovir dipivoxil • Tenofovir disoproxil fumarate Cytokines • Interferon alfa • Pegylated Interferon alfa-2a
  • 37. What first and second line treatment is recommanded? 1. Lok AS, et al. Hepatology 2009;50:661–2 2. EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2012;57:167–85 3. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6:531–61  First-line treatment with Peg-IFN alfa-2a or NAs (mainly ETV, TDF)1–3  Second-line treatment with ADV, LAM or LdT EASL, AASLD and APASL guidelines ADV = adefovir dipivoxil LAM = lamivudine LdT = telbivudine ETV: Entecavir
  • 38. Ag Hbe positif AgHbs Bas ALT élevées (2-5 x LSN) Faible charge virale (DNA VHB < 2 x108 UI/ml) Génotype VHB (A > B > C > D) Score d'activité ≥A2 Type sauvage du VHB AgHbe négatif identiques à ceux de l'AgHbe positif mais moins bien définis Facteurs pré therapeutiaues associés à une reponse soutenue sous Peg-IFN alfa-2a EASL Clinical practice guidelines CHB 2012
  • 39. HBeAg (+) or HBeAg (-) ANALOGUES Entecavir or Tenofovir If HBV DNA (+) at S24-48 Change analogue How to treat: EASL guidelines 2012 PEG INF (facteurs prédictifs de réponse) ↓HBV DNA < 1 log at S12
  • 40. End-point of treatment • Le traitement par Peg-INF: 48semaines. • Le traitement par analogues: - AgHbe (+): une année après séro-conversion Hb (apparition d'AC antiHbe) (avec une surveillance après arret du trt). - AgHbe (-): durée indéfinie. • En cas de cirrhose, la durée du trt est indéfinie. • En cas de séro-conversion AgHbs (éventualité rare qui définit la guérison), le traitement peut être arreter. Jerome Gournay FMC HGE 2016
  • 41. AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B 2015
  • 42. Clin Liver Dis 20 (2016) 667-679
  • 43. Interferon treatment for Hepatitis B Clin Liver Dis 2016
  • 44. Notre malade • A.A, 37 ans, AgHbs (+). • ALAT: 1.6N • AC antiHbc IgM (-), AgHbe (-), AC antiHbe (+). • PCR VHB: 77729 UI/ml • Echographie abdominale: sans anomalies. • PBH (19/05/2014): A2F1 • Mis sous Entécavir: 1cp/jr (05/06/2014) • PCR VHB à 6 mois, 12mois et 24mois Négative.
  • 45. Limites des traitements actuels • Tous les patients ne sont pas traités. • Faible éfficacité et mauvaise tolérence (interféron). • Traitement au long cours avec les analogues. • Pas de règles d'arrêt des analogues. • Faible taux de clairance de l'AgHbs. • La virosuppression n'est pas complète (Persistance de la synthèse d'ADN viral). • Persistance du risque de CHC.
  • 47. Quels sont les objectifs des futurs traitements? • Guérison virologique. • Traitement de courte durée et sans effets indésirables. • Traitement pour tous. • Disparition du risque de CHC. • Elimination du VHB.
  • 48. Schematic representation of the inhibitors of HBV replication cycle Sebastien Boucle Clin Liver Dis 20 (2016) 737–749
  • 49. The possible future curative regimen for hepatitis B CLINICAL LIVER DISEASE, VOL 8, NO 4, OCTOBER 2016
  • 50. Points forts • L'infection virale B est endémique dans notre région. • Intéret du dépistage dans les populations à risque. • Pathologie dynamique qui nécessite un suivi régulier à vie. • Traitements disponibles, éfficaces, mais au dépens d'une durée de prise indéfinie. • Prédiction de la réponse avec la quantification de l’AgHbs. • Le traitement actuel prévient l’aggravation mais ne guérit pas d’où l’interet de nouveaux traitements plus efficaces. • Vaccination des sujets à risque.

Notes de l'éditeur

  1. 16
  2. 22
  3. 38