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CHOLESTASE 1)
Conduite à tenir
1) C'est la cholestase chronique qui sera envisagée ici
Claude EUGÈNE !1
CHOLESTASE
Plan
•Introduction et définition
•Bile

- Acides biliaires

- Phospholipides

- Cholestérol

- Bilirubine
•Diagnostic

- Symptômes fréquents (ictère, prurit)

- Manifestations extra-hépatiques

- Biologie

- Imagerie
•Causes

- Voies biliaires

- Foie
•Évolution
Claude EUGÈNE !2
CHOLESTASE


Claude EUGÈNE !3
Intra-Hépatique Extra-Hépatique
Voies biliaires
Lithiase
Cancer
Acquises

(Hépatites...)
Génétiques
CHOLESTASE
Introduction et définition

Diminution de la sécrétion biliaire

(diminution de la cholérèse)


1) Diminution de la sécrétion de la bile par les hépatocytes
- Hépatites (non abordés en détail dans ce topo)

- Cholestases familiales progressives (rares)
- Cholestase récurrente bénigne

- Cholestase gravidique

- ...
2) Atteinte des voies biliaires (obstruction)
- Lithiase, cancer (non abordés en détail dans ce topo)

- Cholangite (cirrhose) biliaire primitive (CBP)

- Cholangite sclérosante primitive (CSP)

- Mucoviscidose
Claude EUGÈNE !4
CHOLESTASE
Bile
Principaux composants
Acides biliaires
Phospholipides
Cholestérol


Bilirubine
Claude EUGÈNE !5
ACIDES BILIAIRES
HÉPATOCYTE

Captation 1) (Pôle sinusoïdal de l'hépatocyte)

Conjugaison (à l'acide glucuronique)
Sécrétion (pôle canaliculaire de l'hépatocyte)


Gène ABCB11 ou BSEP (Bile Salt Export Pump)

Mutation

=> PFIC 2 

Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 2


CYCLE ENTÉRO-HÉPATIQUE
................................................................................
1) a) Une partie des acides biliaires est synthétisée dans l'hépatocyte à

partir du cholestérol. 

b) Les acides biliaires ont un pouvoir osmotique => appel d'eau

interstitielle
Claude EUGÈNE !6
PHOSPHOLIPIDES BILIAIRES (1/2)
Phosphatidyl-choline (lécithine)
Sécrétée dans la bile (pôle canaliculaire de l'hépatocyte)
Transporteur canaliculaire : ABCB4, appelé aussi MDR3

(Multi-Drug Resistance protein 3)

Favorise la formation de micelles mixtes :

1) Phosphatidyl-choline

2) Acides biliaires
3) Cholestérol (insoluble dans l'eau)


Si équilibre non respecté 

=> cristaux et calculs cholestérol
Mutations :

=> Syndrome LPAC

(Low Phospholipid Associated Cholestasis and cholelithiasis)

=> PFIC 3 

(Progressive Familal Intrahepatic Cholestasis de type 3)

=> Cholestase gravidique

(Ce n'est pas la seule anomalie génétique en cause)
Claude EUGÈNE !7
PHOSPHOLIPIDES BILIAIRES (2/2)
Autres phospholipides
- Sécrétés dans la bile (pôle canaliculaire de l'hépatocyte)
- Transporteur canaliculaire : ATP8B1 appelé aussi FIC1

(Familial Intrahepatic Cholestasis type 1 protein)



- Mutations => PFIC 1

Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 1

Cholestase familiale progressive de type 1 

(Maladie de Byler)


=> BRIC1

Benign recurrent intrahepatic cholestasis type 1

Cholestase récurrente bénigne type 1

Claude EUGÈNE !8
CHOLESTEROL
- Synthèse par le foie

Cholestérol non estérifié, hydrophobe

- Sécrétion dans la bile

Solubilisé par les acides biliaires

Incorporé dans les micelles 1)


- Réabsorption intestinale

............................................................................................................................
1) En das de déséquilibre entre les 3 composants suivants (triangle de Small):
phopsholipides, acides biliaires, cholestérol, ce dernier (insoluble dans l'eau)
précipite => cristaux puis calculs.
Claude EUGÈNE !9
BILIRUBINE
Mutations de la bilirubine => pas de cholestase
Globule rouge Sang Hépatocyte Canalicule

1)
Claude EUGÈNE !10
Héme
Bilirubine

Non conjuguée
Liposoluble
Bilirubine

Conjuguée
Hydrosoluble
1) Transporteur OATP1 B1/B3 (pôle sinusoïdal de l'hépatocyte)

Mutation => Syndrome de Rotor (très rare)

Augmentation bilirubine conjuguée et moindre libre
2) ABCC2 (pôle canaliculaire de l'hépatocyte)

(Appelé autrefois MRP2, Multidrug Resistance associated Protein 2)

Bilirubine conjuguée, xénobiotiques, certains anticancéreux

Mutations => Syndrome de Dubin-Johnson (très rare)

Augmentation isolée de la bilirubine conjuguée
2)
CHOLESTASE
Diagnostic
Claude EUGÈNE !11
CHOLESTASE
Clinique
• Ictère 1) 2)

À bilirubine conjuguée

(Mais cholestase possible sans de la bilirubine)
• Prurit 3)

Sans lésions cutanées au début 4)
.......................................................................................................................
1) Ictère avec, 

- soit urines claires (bilirubine non conjuguée prédominante) => en faveur d'une hémolyse, 

- soit urines foncées (bilirubine conjuguée éliminée pare filtration glomérulaire) => cholestase ?

2) Une obstruction partielle du cholédoque peut donner un ictère, de même qu'une atteinte
diffuse des petits canaux, mais pas celle d'un seul canal hépatique gauche ou droit.

3) Associé à une atteinte de la transmission nerveuse et à une augmentation de l'autotaxine
sérique. Traiter la cause du prurit; sinon cholestyramine, puis si besoin : rifampicine, puis
naltrexone, sertraline...)

4) Puis possibles lésions de grattage, lichénification, prurigo.
Claude EUGÈNE !12
CHOLESTASE
Manifestations extra-hépatiques

a) Liées à la cause
- Auto-immune

- Génétique

b) Liées à la cholestase
- Coagulation

. Malabsorption vitamine K => TP bas, facteur V = N

- Os

. Malabsorption vitamine D (etc) => Ostéoporose 1)
- Xanthomes cutanés

. Hypercholestérolémie 2)

- Fatigue
.....................................................................................................................

1) Cholestase prolongée : ostéodensitométrie à répéter tous les 2-3 ans.
2) Ne traiter (avec une statine) que si facteurs de risque cardiovasculaires associés.
Claude EUGÈNE !13
CHOLESTASE
Biologie
(1/4)
Augmentation de :

• Phosphatases alcalines (+++) 1) 2)
.................................................................................................................
1) Les phosphatases alcalines peuvent augmenter dans 3 circonstances:
- Fin de grossesse (origine plancentaire)

- Construction osseuse (croissance)

- Cholestase

2) a) Si phosphatases alcalines > 3 N = rechercher d'abord une cause de

cholestase, quel que soit le taux des transaminases. 

b) Si phosphatases alcalines < 3 N, pas de douleur biliaire et transaminases
> 5 N: rechercher les causes de cytolyse.
Claude EUGÈNE !14
CHOLESTASE
Biologie
(2/4)
Augmentation de
• GGT (Gamma-glutamyl transferase) 1) 2)

Non spécifique de la cholestase (attention si isolée: alcool ? métabolique ?)

En faveur de l'origine hépatique d'une élévation des phosphatases alcalines
....................................................................................................................
1) GGT : présente dans de nombreux tissus. Toutes les pathologies hépatiques et biliaires
peuvent augmenter la GGT. C'est un marqueur assez sensible de consommation alcoolique
excessive ou de syndrome métabolique.

2) Lors d'une cholestase, associée à une prolifération ductulaire (cholangiolaire) secondaire à
une obstruction ou une destruction des voies biliaires. 

Pas d'augmentation de la GGT en l'absence d'atteinte ductulaire (cas de la cholestase
familiale progressive et de la cholestase récurrente bénigne de type 1 (gène ATP8B1) ou de
type 2 (gène ABCB11)

Claude EUGÈNE !15
CHOLESTASE
Biologie
(3/4)
Augmentation de

• Bilirubine

N < 17 mcmol/L

3/4 = non conjuguée

1/4 = conjuguée (à l'acide glucuronique)

> 40 mcmol/L 

Ictère visible à l'oeil nu (peau, oeil +++) 1) 2)
...................................................................................................................
1) Ictère avec,

a) urines claires = bilirubine non conjuguée prédominante => hémolyse... ? 

b) urines foncées => bilirubine conjuguée ? cholestase ?

2) Hyperbilirubinémie conjuguée = cholestase, sauf 2 anomalies très rares
syndromes de Dubin-Johnson et de Rotor (trouble du transport de la
bilirubine)
Claude EUGÈNE !16
CHOLESTASE
Biologie
(4/4)
Résumé
Augmentation de :
•
Phosphatase
• Phosphatases alcalines
• GGT
• Bilirubine conjuguée

Claude EUGÈNE !17
CHOLESTASE
Imagerie
1ère ligne : Échographie
Dilatation des voies biliaires ? 1)
Dilatation de la vésicule ? 2)
Dysmorphie hépatique ? 3)
2ème ligne : Bili-IRM 4)
...............................................................................................................................
1) En amont d'un obstacle. Peut manquer si : a) obstruction récente (migration d'un calcul...), b)
parois biliaires rigides (cirrhose, cholangite sclérosante primitive).
2) Une dilatation de la vésicule indique qu'elle est saine (non lithiasique) et que l'obstacle se
situe est cholédocien (en dessous de la convergence du cystique et du canal hépatique
commun).

3) Aspect en faveur d'une cirrhose, d'un cancer du foie ou du pancréas.
4) - Échoendoscopie parfois utile. 

- CPRE (Cholangiographie Pancréatographie Rétrograde Endoscopique) : surtout un intérêt

thérapeutique.
Claude EUGÈNE !18
CHOLESTASE
Démarche diagnostique
(Résumé)

Échographie
Si normale :
Anticorps anti-mitochondries
Anticorps anti-nucléaires
Si cholestase aiguë :
Sérologies virales
Prise médicamenteuse ?
Si ?
Biopsie du foie

Claude EUGÈNE !19
CHOLESTASE
Causes
Claude EUGÈNE !20
CHOLESTASE
Voies biliaires ?
Claude EUGÈNE !21
Obstacle 1)
visible
Pas d'obstacle
visible
1) Échographie (1ère ligne).

Bili (Cholangio)-IRM (2ème ligne)
CHOLESTASE
Causes
Claude EUGÈNE !22
Voies biliaires

Grosses 1)

Petites 2)

Foie

Génétiques
Acquises 3)
1) Visibles en imagerie

2) Canaux biliaires de petit ou moyen calibre (observables sur biopsie)

3) Hépatites (virales, alcool, médicaments...)
CHOLESTASE
1) Voies biliaires
Claude EUGÈNE !23
CHOLESTASE
1) Voies biliaires
a) Gros canaux
Douleur ?

Mise en tension brutale => calcul ? 1)
Amaigrissement ? 2)

- Cancer du pancréas ?

- Cancer biliaire ?
Sténose d'aspect bénin ?
- Cholangite sclérosante primitive (CSP) 3)

- Cholangite à IgG4 +/- pancréatite auto-immune

- Compression par une pancréatite chronique

- Sténose post-opératoire (cholécystectomie)

.....................................................................................................................................................................
1) Lithiase du cholédoque: souvent douloureuse et fébrile (angiocholite)
2) Toute cholestase prolongée peut entraîner un amaigrissement (maldigestion), mais un
amaigrissement précédant la cholestase doit faire évoquer un cancer du pancréas ou une
maladie inflammatoire.

3) Bili-IRM : alternance de sténoses et de dilatations. Association fréquente à une MICI
(Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin). CSP décrite plus bas.

Claude EUGÈNE !24
CHOLESTASE
Cholangite sclérosante primitive (CSP) 1)

(1/7)
- Hypothèses pathogéniques

Interactions: gènes, microbiote, acides biliaires, cholangiocytes
- Atteinte:
Canaux biliaires extra- et/ou intra-hépatiques 2)

- Association fréquente: 

MICI 3) (70%)

...................................................................................................................................
1) Traitée ailleurs dans foiepratique.fr Pour voir le topo dans Slideshare : clic sur ce lien https://
www.slideshare.net/DocteurClaudeEugenDo/cholangite-sclerosante-primitive-signes-
diagnostic-traitement.
2) Il est une forme intra-hépatique non visible en Bili-IRM, dont le diagnostic repose sur la
biopsie du foie (celle-ci n'est pas indispensable en cas d'atteinte visible radiologiquement et
d'aspect typique).
3) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Maladie de Crohn et surtout recto-colite
hémorragique. CSP + MICI => coloscopie de dépistage annuelle (risque cancer côlon).
Claude EUGÈNE !25
CHOLESTASE
Cholangite sclérosante primitive (CSP) 1) 

(2/7)
- Clinique

Généralement un homme de la quarantaine, souvent atteint de MICI 2)
Quels signes ? 

. Absents,

. Asthénie, prurit, douleurs hypochondre droit,

. Angiocholite...

- Diagnostic 3):

Bili-IRM 4) et/ou biopsie du foie 5)
.........................................................................................................................................
1) Traitée ailleurs dans foiepratique.fr Pour voir le topo dans Slideshare : clic sur ce lien https://
www.slideshare.net/DocteurClaudeEugenDo/cholangite-sclerosante-primitive-signes-diagnostic-
traitement.
2) Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin.

3) Diagnostic différentiel : tableau plus loin.

4) Alternance sténoses et dilatations.
5) Nécessaire en particulier dans les formes intra-hépatiques.

Claude EUGÈNE !26
CHOLESTASE
Cholangite sclérosante primitive
(3/7)
Diagnostic évoqué (Bili-IRM...), quel bilan ? 1)
Doser IgG4 

=> éliminer une cholangite à IgG4 (corticosensible)
Sérologie VIH

=> éliminer le SIDA

Iléo-coloscopie + biopsies

=> recherche MICI 2) associée (70%)

Élastographie (Fibroscan*)

=> évaluer la fibrose, rechercher une cirrhose

Doser CA 19-9

=> Valeur basale (dépistage cholangio-carcinome)

Vitaminémie D, ostéodensitométrie

=> Ostéoporose ?
........................................................................................................................................
1) D'après Lemoinne S, Camus M, Chambenois E et al. La cholangite sclérosante primitive. Hépato-Gastro
2018;25:912-921.

2) Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin.
Claude EUGÈNE !27
CHOLESTASE
Cholangite sclérosante primitive
(4/7)
Biopsie du foie : quand la faire ? 1)
- Overlap ? 2)
Transaminases > 5 N 3)

ou
Gammaglobulines / IgG élevées
ou
Auto-anticorps anti-tissus (+)
- Bili-IRM normale

- Essai thérapeutique
.........................................................................................................................................
1) D'après Lemoinne S, Camus M, Chambenois E et al. La cholangite sclérosante primitive.
Hépato-Gastro 2018;25:912-921.
2) Syndrome de chevauchement avec une hépatite auto-immune.
3) Limite supérieure de la normale.

Claude EUGÈNE !28
CHOLESTASE
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
(5/7)
- Risques 1)

- Angiocholite,

- Cirrhose biliaire secondaire

- Cancer biliaire (voies biliaires, vésicule), hépatique
- Cancer du côlon 2)

...................................................................................
1) Diminution de la survie: médiane 20 ans.
2) CSP + MICI (Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin) 

=> coloscopie annuelle de dépistage

Claude EUGÈNE !29
CHOLESTASE
Cholangite sclérosante primitive (CSP)
(6/7)
a) Traitement médical

- AUDC (Acide ursodésoxycholique)

. Efficacité controversée (pas d'effet démontré sur la survie des malades).
. Pas de fortes doses (délétère)

. L'EASL propose (sans recommandation formelle) 15-20 mg/kg
- Médicaments à venir ? 1)

. NorAUDC (Acide norursodésoxycholique)

. OCA (Acide obéticholique)

. Simtuzumab

. Modification du microbiote

. Interruption du cycle entéro-hépatique des acides biliaires

................................................................................................................

1) Tabibian JH, Ali AH, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis, Part 1: Epidemiology,
etiophathogenesis, clinical features, and treatment. Gastroenterol Hepatol 2018;14:293-304.
Claude EUGÈNE !30
CHOLESTASE
Cholangite sclérosante primitive
(7/7)
b) Traitement non médicamenteux

- Transplantation hépatique (TH) 1) 

- Endoscopie

Cas particuliers :

Sténose dominante, certains cholangiocarcinomes

...........................................................................................

1) 5ème cause de TH aux USA; récidive sur le greffon # 30%.
Claude EUGÈNE !31
CHOLESTASE
Cholangite sclérosante primitive 1)
Diagnostic différentiel 2)
1) Traitée ailleurs dans foiepratique.fr Pour voir le topo dans Slideshare : clic sur ce lien https://www.slideshare.net/DocteurClaudeEugenDo/cholangite-sclerosante-primitive-signes-diagnostic-traitement.
2) D'après Tabibian JH, Ali AH, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis, Part 1: Epidemiology,
etiophathogenesis, clinical features, and treatment. Gastroenterol Hepatol 2018;14:293-304.


Claude EUGÈNE !32
Mécanismes Causes
Obstacle chronique Calcul, Tumeur...
Infections
SIDA: cryptosporidium parvum, CMV

Ascaris, Clonorchis, Opistorchis

Cholangite récurrente (Orientale)

Compression
Bénigne ou Maligne
Cholangiocarcinome

Pancréatite chronique

Métastases hépatiques, adénopathies
Hypertension portale
Syndrome de Mirizzi (calcul cystique)
Immunologiques
Cholangite à IgG4

Cholangite à éosinophiles
Histiocytose X
Mastocytose systémique

Ischémiques
Choc

Iatrogènes (chimiothérapie artérielle, radiothérapie...)
CHOLESTASE
1) Voies biliaires
b) Petits canaux
- Cholangite biliaire primitive (CBP) 1) 

- Cholangite immuno-allergique 2)

- Ductopénie idiopathique

- Syndrome d'Alagille 3)
- Syndrome LPAC 4)

- Syndrome PFIC3 4)
- Mucoviscidose 5)
..........................................................................................................................
1) Appelée avant cirrhose biliaire primitive. Anticorps anti-mitochondries de type M2 (+) dans > 90%
des cas (ou certains anticorps anti-nucléaires). Peut-être classée comme cholestase cholangiocytaire,
comme la cholangite sclérosante primitive (CSP) ou les obstructions mécaniques (calcul, cancer).
Décrite plus bas.
2) Souvent médicamenteuse : acide clavulinique-amoxycilline, sulfamides, macrolides, allopurinol.

3) Dysplasie artério-hépatique. Atrésie des voies biliaires, faciès triangulaire, cardiopathie (sténose
artère pulmonaire...), anomalies vertébrales...
4) Voir plus bas.
5) Mutation du canal chlore CFTR => défaut de sécrétion du chlore par les cholangiocytes et donc
déficit en bicarbonates d'où diminution de l'effet "parapluie" des bicarbonates et altération des
cholangiocytes.

Claude EUGÈNE !33
CHOLESTASE
Cholangite biliaire primitive 1)
(1/4)
- Introduction et définition

- Destruction des canaux biliaires de petite taille

(Infiltration lymphocytaire)

- Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP)

- Cause fréquente (+++) de cholestase intra-hépatique chronique

(Prévalence 10 à 40/100 000)
........................................................................................................
1) Voir aussi les topos sur ce sujet dans foiepratique.fr
Claude EUGÈNE !34
CHOLESTASE
Cholangite biliaire primitive
(2/4)
- Terrain particulier
- Femme (90%)

- Âge moyen: 55 ans
- Aspects cliniques

- Asymptomatique

- Asthénie
- Prurit

Claude EUGÈNE !35
CHOLESTASE
Cholangite biliaire primitive (CBP)
(3/4)
- Associations

- Syndrome de Sjögren

- Dysthyroïdie

- Sclérodermie

- Polyarthrite rhumatoïde

- Lupus

- Maladie coeiliaque

- Overlap (Syndrome de chevauchement)

- Hépatite auto-immune (10%) 1)
- Diagnostic

- Anticorps anti-mitochondries 2) 1/40 ème

(Sensibilité : 90%, spécificité 97%)
Cholestase intra-hépatique + anti-mitochondries = CBP

.....................................................................................................................................
1) Transaminases > 5 N, hyper-gammaglobulinémie (IgG), anticorps anti-muscle lisse. Biopsie du foie nécessaire.

3) Si (-) => anticorps anti-nucléaires spécifiques de la CBP: anti-gp210 et anti-sp100.
Claude EUGÈNE !36
CHOLESTASE
Cholangite biliaire primitive
(4/4)
- Traitement

- AUDC 1)

Améliore l'histologie, augmente la survie sans transplantation du foie. 

Traitement de 1ère ligne, quel que soit le stade de fibrose.

Bien toléré; diarrhée parfois.

13 à 15 mg/kg

Évaluer la réponse au bout d'un an (critères de Paris II) :

Phosphatases alcalines et ASAT 2) < 1,5 N; bilirubine = N

- OCA (Acide obéticholique, OCALIVA*)

Traitement de 2ème ligne.
. Associé à l'AUDC si réponse insuffisante avec celui-ci 3)
. À la place de l'AUDC, si mal supporté

.........................................................................................................................................
1) AUDC : Acide UrsoDésoxyCholique. Acide biliaire hydrophile.

2) ASAT : transaminases (ex SGOT).
3) Environ 40% des malades ne répondent pas à l'AUDC. Vérifier observance, rechercher un "overlap"
Claude EUGÈNE !37
CHOLESTASE
Cholangite sclérosante à IgG4 1) 2)
Ne pas confondre avec une CSP 3) ,

un cholangiocarcinome, ou un cancer du pancréas, car :
RÉPONSE À LA CORTICOTHÉRAPIE
1) Diagnostic : quels arguments ?



. Aspect caractéristique en imagerie (scanner avec injection, bili-IRM)

. Élévation des IgG4 sériques (> 1,40g/L, sensibilité 90%, spécificité 85%)

. Existence d'une autre maladie à IgG4 4)

. Caractéristiques histologiques 5) 

. Réponse à la corticothérapie

.......................................................................................................................................
1) Voir aussi le topo sur la maladie à IgG4 dans foiepratique.fr
2) Kamisawa T, Nakazawa T, Tazuma S et al. Clinical practice guidelines for IgG4-related sclerosing
cholangitis. J Hepatobiliary Panccreat Sci 2019;26:9.42.

3) Cholangite sclérosante primitive

4) . Pancréatite auto-immune, en particulier.

5) Infiltrat lympho-plasmocytaire, > cellules plasmocytes IgG4 (+) par champ, fibrose storiforme,
phlébite oblitérante. Pas toujours faciles à obtenir, Biopsie biliaire endoscopique ou biopsie
pancréatique sous écho-endoscopie.
Claude EUGÈNE !38
CHOLESTASE
Cholangite sclérosante à IgG4 1) 2)
2) Traitement
a) Corticoïdes



. Prednisone 0,6 mg/kg (30 à 40 mg/j), 2 à 4 semaines

. Baisse 5 mg toutes 1 à 2 semaines

. Entretien (de l'ordre de 5 mg x 2 à 3 mois)
b) Drainage biliaire

. Sténose biliaire + angiocholite

....................................................................................................
1) Voir aussi le topo sur la maladie à IgG4 dans foiepratique.fr
2) Kamisawa T, Nakazawa T, Tazuma S et al. Clinical practice guidelines for
IgG4-related sclerosing cholangitis. J Hepatobiliary Panccreat Sci 2019;26:9-42.
Claude EUGÈNE !39
CHOLESTASE
Syndrome LPAC 1)
- Lithiase vésiculaire et intra-hépatique 2)

. cholestérolique

. débutant souvent < 40 ans

- Antécédent possible de cholestase gravidique

- Récidive des symptômes après cholécystectomie
- Efficacité de l'AUDC 3)
.......................................................................................................................
1) LPAC = Low Phospholipid Associated Cholelithiasis and Cholelithiasis

2) Calculs intra-hépatiques difficiles à détecter (aspect en queue de comète en
échographie)

3) AUDC = Acide UrsoDésoxyCholique. L'AUDC est efficace dans les 3
affections en rapport avec les mutations du gène MDR3: PFIC 3, cholestase
gravidique et LPAC
Claude EUGÈNE !40
CHOLESTASE
2) Pas d'obstacle biliaire
Claude EUGÈNE !41
CHOLESTASE
2) Pas d'obstacle biliaire

Atteinte des transporteurs 1)
Claude EUGÈNE !42
Génétiques
Rares 3)
Acquises

Inflammatoires 2)

1) Transporteurs des acides biliaires et de la bilirubine

2) a) Hépatites aiguës (virales, alcooliques, auto-immunes,

médicamenteuses ), 

b) Infections bactériennes (pylélonéphrite, pneumonie, typhoïde,

leptospirose).

c) Interactions médicamenteuses.

3) Voir plus loin.
CHOLESTASE
Transporteurs biliaires

Atteintes génétiques 1)
Claude EUGÈNE !43
Cholestase
infantile
PFIC 2)
Cholestase

récidivante

BRIC 3)

1) Rares, voir plus loin.

2) Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC1 et PFIC2)

3) Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis (BRIC1 et BRIC2)
4) Multifactorielle, selon les cas plusieurs gènes peuvent être en cause.
Cholestase

gravidique 4)

CHOLESTASE
PFIC 1) 1
(Maladie de Byler)
- Mutation géne FIC1 = ATP8B1 2)

- Tranport de phospholipides par une "flippase"

- GGT 3) = N
- Évolution rapide vers une cirrhose biliaire,

justifiant une transplantation

- Manifestations extra-hépatiques fréquentes 4)
- Mutation de FIC1 peut aussi causer BRIC 1 5)
...........................................................................................................................
1) Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis : groupe hétérogène de maladies
génétiques récessives rares de l'enfance, affectant des protéines de transport (3 types :
PFIC 1, PFIC 2, PFIC 3).
2) ATPase phospholipid transporting gene
3) Gamma-glutamyl tranférase.
4) Surdité, diarrhée, pancréatite, insuffisance rénale
5) Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis type 1

(Cholestase récurrente bénigne de type 1)
Claude EUGÈNE !44
CHOLESTASE
PFIC 1) 2
- Mutation géne ABCB11 2) qui code BSEP 3)

- Transport des acides biliaires,

de l'hépatocyte au canalicule biliaire

- GGT 4) = N

- Pas de manifestations extra-hépatiques
- Fréquence du CHC 5) et du cholangiocarcinome
- Mutation de FIC 2 peut aussi causer BRIC 2 6)

.................................................................................................................................
1) Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis : groupe hétérogène de maladies
génétiques récessives rares de l'enfance, affectant des protéines de transport (PFIC 1,
PFIC 2, PFIC 3).
2) ATPbinding cassette subfamily B member 11 gene
3) Bile Salt Export Pump

4) Gamma-glutamyl tranférase.
5) CHC = carcinome hépatocellulaire.

6) Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis type 2

(Cholestase récurrente bénigne de type 2)
Claude EUGÈNE !45
CHOLESTASE
Cholestases récurrentes bénignes (type 1 et 2)
(BRIC 1 et 2 1) )
- Mutations des gènes FIC 1 (phospholipides) 2) et FIC 2 (BSEP) 2)
- Adultes

- Épisodes de cholestase durant x semaines à x mois
séparés par des intervalles sans symptômes de durée variable

- Pas d'évolution vers la cirrhose

..........................................................................................
1) Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis type 1 et 2

2) Cf diapos précédentes
Claude EUGÈNE !46
CHOLESTASE
PFIC 1) 3
- Mutation géne ABCB4 2)
- Code la protéine MDR3 3)
- Cause :
a) Syndrome PFIC 3
Enfant : PFIC 3 = cholestase moins sévère que PFIC 1 et 2

b) Syndrome LPAC 4)

c) Cholestase gravidique (à GGT augmentée) 5)
.......................................................................................................................
1) Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis : groupe hétérogène de maladies génétiques
récessives rares de l'enfance, affectant des protéines de transport (PFIC 1, PFIC 2, PFIC 3).
2) ATPbinding cassette subfamily B member 4 gene, code le transport canaliculaire de la
phosphatidyl choline.
3) MDR3 : Multi Drug-Resistance protein 3; transport des phospholipides vers la lumière
canaliculaire où elle neutralise les sels biliaires, protège l'épithélium biliaire. En l'absence de
cette protéine, survenue de lésions des petites voies biliaires, prolifération des néocanaux
biliaires (augmentation de la GGT) et cirrhose biliaire.
4) Low Phospholipid Associated Cholelithiasis and Cholelithiasis (Cf diapo ad hoc)

5) Cf diapo ci-dessous
Claude EUGÈNE !47
CHOLESTASE
Cholestase gravidique
- Multifactorielle : génétique 1), hormonale 2), environnementale 3)

- Survenue : 2ème ou 3ème trimestre

- Prurit = symptôme majeur, pire la nuit

- Biologie : 

. Transaminases (parfois de l'ordre de 1000 UI/L)

. Acides biliaires (> 10 mcmol/L)

- Pronostic = foetus: prématurité, mort intra-utérine 4)

- Efficacité de l'AUDC 5) (10-20 mg/kg)

- Délivrance à 36-38 semaines
...............................................................................................................................................................................................
1) MDR3, BSEP, FIC1...

2) Incidence augmentée au cours des grossesses gemellaires où le pic hormonal est plus élevé.

3) Incidence plus élevée au cours des mois froids de l'année au Chili et en Scandinavie.

4) Risque augmenté si acides biliaires > 40 mcmol/L

5) AUDC = Acide UrsoDésoxyCholique
Claude EUGÈNE !48
CHOLESTASE GÉNÉTIQUES 1) (Résumé)
Claude EUGÈNE !49
Gène GGT 2) Commentaires
FIC1 3

Maladie de Byler
N
Transport amino-phopholipides
Enfant => cirrhose biliaire => transplantation foie
Signes extra-hépatiques 4)
idem Cholestase récurrente bénigne type 1 5)
FIC2 / BSEP 6) N
Transport acides biliaires
Maladie cholestatique sévère

Pas de manifestations extra-hépatiques, risque cancer foie 7)

idem Cholestase récurrente bénigne type 2 5)
MDR3 8)
Transport phosphatidyl choline / Lésions petites voies biliaires

1) Enfant: cholestase ---> transplantation foie



idem 9)
2) Adulte: LPAC => lithiase (cholestérol) vésiculaire et intra-
hépatique (début fréquent < 40 ans, récidive après cholecystectomie)

3) Femme : cholestase gravidique 9)
1) Rares. 2) Gamma glutamyl transferase. 3) Familial intrahepatic cholestasis type 1. 4) Surdité, diarrhée,
pancréatite, insuffisance rénale. 5) BRIC (Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis type 1 ou 2). Adultes :
épisodes ce cholestase (semaines à mois). Pas de cirrhose. 6) Bile Salt Export Pump. 7) Carcinome
hépatocellulaire et cholangiocarcinome. 8) Efficacité dans les 3 affections en rapport avec les mutations de
ce gène de l'acide ursodésoxycholique (AUDC). 9) Cholestase gravidique, hétérogénéité génétique
(MDR3, BSEP, FIC1), GGT : N dans 70% des cas
CHOLESTASE : ÉTIOLOGIES

(Résumé)
Claude EUGÈNE !50
Hépato-cellulaire Cholangio-cellulaire
Hépatites

Virales,

Alcooliques

Non alcooliques (NASH)
Sepsis
Médicaments
Nutrition parentérale
Cholangite biliaire primitive (CBP) 1)
Cholangite sclérosante primitive (CSP)

Overlap CBP ou CSP avec HAI 2)
Cholangite à IgG4
Génétiques (PFIC 1,2,3, BRIC 1,2, MDR3)
Cholestase gravidique
Médicaments
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Sarcoïdose

Cholangite sclérosante secondaire

Lithiase

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Syndromes paranéoplasiques
Maladie de Hodgkin

Cancer du rein

Hyperplasie nodulaire régénérative
Cirrhose
1) CBP : appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP)

2) HAI = hépatite auto-immune
CHOLESTASE
Évolution
Cholestase chronique
=> Fibrose
=> Cirrhose biliaire secondaire 1)
Facteurs pronostiques
- Bilirubinémie

- Albuminémie

Réversible si cause supprimée

(exemple : suppression d'un obstacle sur la voie biliaire)
..........................................................................................................................
1) Cirrhose particulière : début : région péri-portale, puis respect possible de certaines
régions centro-lobulaires. Cirrhose marquée par l'hypertension portale et ses
complications (hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes) alors que
l'insuffisance hépatique est tardive (encéphalopathie, ascite et syndrome hépato-
rénal)

Claude EUGÈNE !51
CHOLESTASE
Prurit : quel traitement ?
1ère ligne
CHOLESTYRAMINE
(Attention aux interactions avec l’AUDC 1)
2ème ligne
RIFAMPICINE
(150 à 300 mg/j, surveiller le bilan hépatique 2)
3ème ligne
ANTAGONISTES DES OPIACÉS
(naltrexone, nalmefene)
enfin...
TRANSPLANTATION HEPATIQUE
...................................................................................................
1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan*
3) A 6 et 12 semaines (risque d’hépatotoxicité; hémolyse également possible)
Claude EUGÈNE !52
CHOLESTASE
Les clés
Phosphatases alcalines

Clé du diagnostic de cholestase
(sauf grossesse, croissance, maladie osseuse)
Imagerie
- Échographie : recherche d'un obstacle ou d'une lésion du foie

Calcul du cholédoque, cancer du pancréas, pancréatite...

- Bili-IRM = imagerie de 2ème ligne

Cholangite biliaire primitive (CSP) ...
Anticorps anti-mitochondries

Cholangite biliaire primitive (ex cirrhose biliaire primitive, CBP)
Altération des transporteurs canaliculaires
- Génétiques (PFIC, BRIC, syndrome LPAC, cholestase gravidique)

- Acquises (médicaments...)
Risque

Cirrhose biliaire secondaire
Claude EUGÈNE !53
RÉFÉRENCES (1/2)
Valla D-C Conduite à tenir devant une cholestase
chronique. Post'U 2019.117-124.
Kamisawa T, Nakazawa T, Tazuma S et al. Clinical practice
guidelines for IgG4-related sclerosing cholangitis. J
Hepatobiliary Panccreat Sci 2019;26:9.42.
Tabibian JH, Ali AH, Lindor KD. Primary sclerosing
cholangitis, Part 1: Epidemiology, etiophathogenesis,
clinical features, and treatment. Gastroenterol Hepatol
2018;14:293-304.
Lemoinne S, Camus M, Chambenois E et al. La cholangite
sclérosante primitive. Hépato-Gastro 2018;25:912-921.
Lemoinne S. Cholangite biliaire primitive. Post'U
2018;235-239.


Claude EUGÈNE !54
RÉFÉRENCES (2/2)
European Association for the Study of le Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: The diagnosis and management of
patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol
2017;67:145-172.
Lindor KD, KowdleyKV, Harrison ME et al. ACG Clinical
Guideline: Primary sclerosing cholangitis. Am J
Gastroenterol 2015;110:646-659.
Erlinger S. Physiopathologie de la cholestase. Hépato-Gastro
2012;19:14-20.
European Association for the Study of le Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: Management of cholestatic liver
diseases. J Hepatol 2009;51:237-267.



Claude EUGÈNE !55

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CHOLESTASE Conduite à tenir

  • 1. CHOLESTASE 1) Conduite à tenir 1) C'est la cholestase chronique qui sera envisagée ici Claude EUGÈNE !1
  • 2. CHOLESTASE Plan •Introduction et définition •Bile
 - Acides biliaires
 - Phospholipides
 - Cholestérol
 - Bilirubine •Diagnostic
 - Symptômes fréquents (ictère, prurit)
 - Manifestations extra-hépatiques
 - Biologie
 - Imagerie •Causes
 - Voies biliaires
 - Foie •Évolution Claude EUGÈNE !2
  • 3. CHOLESTASE 
 Claude EUGÈNE !3 Intra-Hépatique Extra-Hépatique Voies biliaires Lithiase Cancer Acquises
 (Hépatites...) Génétiques
  • 4. CHOLESTASE Introduction et définition
 Diminution de la sécrétion biliaire
 (diminution de la cholérèse) 
 1) Diminution de la sécrétion de la bile par les hépatocytes - Hépatites (non abordés en détail dans ce topo)
 - Cholestases familiales progressives (rares) - Cholestase récurrente bénigne
 - Cholestase gravidique
 - ... 2) Atteinte des voies biliaires (obstruction) - Lithiase, cancer (non abordés en détail dans ce topo)
 - Cholangite (cirrhose) biliaire primitive (CBP)
 - Cholangite sclérosante primitive (CSP)
 - Mucoviscidose Claude EUGÈNE !4
  • 6. ACIDES BILIAIRES HÉPATOCYTE
 Captation 1) (Pôle sinusoïdal de l'hépatocyte)
 Conjugaison (à l'acide glucuronique) Sécrétion (pôle canaliculaire de l'hépatocyte) 
 Gène ABCB11 ou BSEP (Bile Salt Export Pump)
 Mutation
 => PFIC 2 
 Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 2 
 CYCLE ENTÉRO-HÉPATIQUE ................................................................................ 1) a) Une partie des acides biliaires est synthétisée dans l'hépatocyte à
 partir du cholestérol. 
 b) Les acides biliaires ont un pouvoir osmotique => appel d'eau
 interstitielle Claude EUGÈNE !6
  • 7. PHOSPHOLIPIDES BILIAIRES (1/2) Phosphatidyl-choline (lécithine) Sécrétée dans la bile (pôle canaliculaire de l'hépatocyte) Transporteur canaliculaire : ABCB4, appelé aussi MDR3
 (Multi-Drug Resistance protein 3)
 Favorise la formation de micelles mixtes :
 1) Phosphatidyl-choline
 2) Acides biliaires 3) Cholestérol (insoluble dans l'eau)

 Si équilibre non respecté 
 => cristaux et calculs cholestérol Mutations :
 => Syndrome LPAC
 (Low Phospholipid Associated Cholestasis and cholelithiasis)
 => PFIC 3 
 (Progressive Familal Intrahepatic Cholestasis de type 3)
 => Cholestase gravidique
 (Ce n'est pas la seule anomalie génétique en cause) Claude EUGÈNE !7
  • 8. PHOSPHOLIPIDES BILIAIRES (2/2) Autres phospholipides - Sécrétés dans la bile (pôle canaliculaire de l'hépatocyte) - Transporteur canaliculaire : ATP8B1 appelé aussi FIC1
 (Familial Intrahepatic Cholestasis type 1 protein)
 
 - Mutations => PFIC 1
 Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 1
 Cholestase familiale progressive de type 1 
 (Maladie de Byler) 
 => BRIC1
 Benign recurrent intrahepatic cholestasis type 1
 Cholestase récurrente bénigne type 1
 Claude EUGÈNE !8
  • 9. CHOLESTEROL - Synthèse par le foie
 Cholestérol non estérifié, hydrophobe
 - Sécrétion dans la bile
 Solubilisé par les acides biliaires
 Incorporé dans les micelles 1) 
 - Réabsorption intestinale
 ............................................................................................................................ 1) En das de déséquilibre entre les 3 composants suivants (triangle de Small): phopsholipides, acides biliaires, cholestérol, ce dernier (insoluble dans l'eau) précipite => cristaux puis calculs. Claude EUGÈNE !9
  • 10. BILIRUBINE Mutations de la bilirubine => pas de cholestase Globule rouge Sang Hépatocyte Canalicule
 1) Claude EUGÈNE !10 Héme Bilirubine
 Non conjuguée Liposoluble Bilirubine
 Conjuguée Hydrosoluble 1) Transporteur OATP1 B1/B3 (pôle sinusoïdal de l'hépatocyte)
 Mutation => Syndrome de Rotor (très rare)
 Augmentation bilirubine conjuguée et moindre libre 2) ABCC2 (pôle canaliculaire de l'hépatocyte)
 (Appelé autrefois MRP2, Multidrug Resistance associated Protein 2)
 Bilirubine conjuguée, xénobiotiques, certains anticancéreux
 Mutations => Syndrome de Dubin-Johnson (très rare)
 Augmentation isolée de la bilirubine conjuguée 2)
  • 12. CHOLESTASE Clinique • Ictère 1) 2)
 À bilirubine conjuguée
 (Mais cholestase possible sans de la bilirubine) • Prurit 3)
 Sans lésions cutanées au début 4) ....................................................................................................................... 1) Ictère avec, 
 - soit urines claires (bilirubine non conjuguée prédominante) => en faveur d'une hémolyse, 
 - soit urines foncées (bilirubine conjuguée éliminée pare filtration glomérulaire) => cholestase ?
 2) Une obstruction partielle du cholédoque peut donner un ictère, de même qu'une atteinte diffuse des petits canaux, mais pas celle d'un seul canal hépatique gauche ou droit.
 3) Associé à une atteinte de la transmission nerveuse et à une augmentation de l'autotaxine sérique. Traiter la cause du prurit; sinon cholestyramine, puis si besoin : rifampicine, puis naltrexone, sertraline...)
 4) Puis possibles lésions de grattage, lichénification, prurigo. Claude EUGÈNE !12
  • 13. CHOLESTASE Manifestations extra-hépatiques
 a) Liées à la cause - Auto-immune
 - Génétique
 b) Liées à la cholestase - Coagulation
 . Malabsorption vitamine K => TP bas, facteur V = N
 - Os
 . Malabsorption vitamine D (etc) => Ostéoporose 1) - Xanthomes cutanés
 . Hypercholestérolémie 2)
 - Fatigue .....................................................................................................................
 1) Cholestase prolongée : ostéodensitométrie à répéter tous les 2-3 ans. 2) Ne traiter (avec une statine) que si facteurs de risque cardiovasculaires associés. Claude EUGÈNE !13
  • 14. CHOLESTASE Biologie (1/4) Augmentation de :
 • Phosphatases alcalines (+++) 1) 2) ................................................................................................................. 1) Les phosphatases alcalines peuvent augmenter dans 3 circonstances: - Fin de grossesse (origine plancentaire)
 - Construction osseuse (croissance)
 - Cholestase
 2) a) Si phosphatases alcalines > 3 N = rechercher d'abord une cause de
 cholestase, quel que soit le taux des transaminases. 
 b) Si phosphatases alcalines < 3 N, pas de douleur biliaire et transaminases > 5 N: rechercher les causes de cytolyse. Claude EUGÈNE !14
  • 15. CHOLESTASE Biologie (2/4) Augmentation de • GGT (Gamma-glutamyl transferase) 1) 2)
 Non spécifique de la cholestase (attention si isolée: alcool ? métabolique ?)
 En faveur de l'origine hépatique d'une élévation des phosphatases alcalines .................................................................................................................... 1) GGT : présente dans de nombreux tissus. Toutes les pathologies hépatiques et biliaires peuvent augmenter la GGT. C'est un marqueur assez sensible de consommation alcoolique excessive ou de syndrome métabolique.
 2) Lors d'une cholestase, associée à une prolifération ductulaire (cholangiolaire) secondaire à une obstruction ou une destruction des voies biliaires. 
 Pas d'augmentation de la GGT en l'absence d'atteinte ductulaire (cas de la cholestase familiale progressive et de la cholestase récurrente bénigne de type 1 (gène ATP8B1) ou de type 2 (gène ABCB11)
 Claude EUGÈNE !15
  • 16. CHOLESTASE Biologie (3/4) Augmentation de
 • Bilirubine
 N < 17 mcmol/L
 3/4 = non conjuguée
 1/4 = conjuguée (à l'acide glucuronique)
 > 40 mcmol/L 
 Ictère visible à l'oeil nu (peau, oeil +++) 1) 2) ................................................................................................................... 1) Ictère avec,
 a) urines claires = bilirubine non conjuguée prédominante => hémolyse... ? 
 b) urines foncées => bilirubine conjuguée ? cholestase ?
 2) Hyperbilirubinémie conjuguée = cholestase, sauf 2 anomalies très rares syndromes de Dubin-Johnson et de Rotor (trouble du transport de la bilirubine) Claude EUGÈNE !16
  • 17. CHOLESTASE Biologie (4/4) Résumé Augmentation de : • Phosphatase • Phosphatases alcalines • GGT • Bilirubine conjuguée
 Claude EUGÈNE !17
  • 18. CHOLESTASE Imagerie 1ère ligne : Échographie Dilatation des voies biliaires ? 1) Dilatation de la vésicule ? 2) Dysmorphie hépatique ? 3) 2ème ligne : Bili-IRM 4) ............................................................................................................................... 1) En amont d'un obstacle. Peut manquer si : a) obstruction récente (migration d'un calcul...), b) parois biliaires rigides (cirrhose, cholangite sclérosante primitive). 2) Une dilatation de la vésicule indique qu'elle est saine (non lithiasique) et que l'obstacle se situe est cholédocien (en dessous de la convergence du cystique et du canal hépatique commun).
 3) Aspect en faveur d'une cirrhose, d'un cancer du foie ou du pancréas. 4) - Échoendoscopie parfois utile. 
 - CPRE (Cholangiographie Pancréatographie Rétrograde Endoscopique) : surtout un intérêt
 thérapeutique. Claude EUGÈNE !18
  • 19. CHOLESTASE Démarche diagnostique (Résumé)
 Échographie Si normale : Anticorps anti-mitochondries Anticorps anti-nucléaires Si cholestase aiguë : Sérologies virales Prise médicamenteuse ? Si ? Biopsie du foie
 Claude EUGÈNE !19
  • 21. CHOLESTASE Voies biliaires ? Claude EUGÈNE !21 Obstacle 1) visible Pas d'obstacle visible 1) Échographie (1ère ligne).
 Bili (Cholangio)-IRM (2ème ligne)
  • 22. CHOLESTASE Causes Claude EUGÈNE !22 Voies biliaires
 Grosses 1)
 Petites 2)
 Foie
 Génétiques Acquises 3) 1) Visibles en imagerie
 2) Canaux biliaires de petit ou moyen calibre (observables sur biopsie)
 3) Hépatites (virales, alcool, médicaments...)
  • 24. CHOLESTASE 1) Voies biliaires a) Gros canaux Douleur ?
 Mise en tension brutale => calcul ? 1) Amaigrissement ? 2)
 - Cancer du pancréas ?
 - Cancer biliaire ? Sténose d'aspect bénin ? - Cholangite sclérosante primitive (CSP) 3)
 - Cholangite à IgG4 +/- pancréatite auto-immune
 - Compression par une pancréatite chronique
 - Sténose post-opératoire (cholécystectomie)
 ..................................................................................................................................................................... 1) Lithiase du cholédoque: souvent douloureuse et fébrile (angiocholite) 2) Toute cholestase prolongée peut entraîner un amaigrissement (maldigestion), mais un amaigrissement précédant la cholestase doit faire évoquer un cancer du pancréas ou une maladie inflammatoire.
 3) Bili-IRM : alternance de sténoses et de dilatations. Association fréquente à une MICI (Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin). CSP décrite plus bas.
 Claude EUGÈNE !24
  • 25. CHOLESTASE Cholangite sclérosante primitive (CSP) 1)
 (1/7) - Hypothèses pathogéniques
 Interactions: gènes, microbiote, acides biliaires, cholangiocytes - Atteinte: Canaux biliaires extra- et/ou intra-hépatiques 2)
 - Association fréquente: 
 MICI 3) (70%)
 ................................................................................................................................... 1) Traitée ailleurs dans foiepratique.fr Pour voir le topo dans Slideshare : clic sur ce lien https:// www.slideshare.net/DocteurClaudeEugenDo/cholangite-sclerosante-primitive-signes- diagnostic-traitement. 2) Il est une forme intra-hépatique non visible en Bili-IRM, dont le diagnostic repose sur la biopsie du foie (celle-ci n'est pas indispensable en cas d'atteinte visible radiologiquement et d'aspect typique). 3) Maladie inflammatoire chronique de l'intestin. Maladie de Crohn et surtout recto-colite hémorragique. CSP + MICI => coloscopie de dépistage annuelle (risque cancer côlon). Claude EUGÈNE !25
  • 26. CHOLESTASE Cholangite sclérosante primitive (CSP) 1) 
 (2/7) - Clinique
 Généralement un homme de la quarantaine, souvent atteint de MICI 2) Quels signes ? 
 . Absents,
 . Asthénie, prurit, douleurs hypochondre droit,
 . Angiocholite...
 - Diagnostic 3):
 Bili-IRM 4) et/ou biopsie du foie 5) ......................................................................................................................................... 1) Traitée ailleurs dans foiepratique.fr Pour voir le topo dans Slideshare : clic sur ce lien https:// www.slideshare.net/DocteurClaudeEugenDo/cholangite-sclerosante-primitive-signes-diagnostic- traitement. 2) Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin.
 3) Diagnostic différentiel : tableau plus loin.
 4) Alternance sténoses et dilatations. 5) Nécessaire en particulier dans les formes intra-hépatiques.
 Claude EUGÈNE !26
  • 27. CHOLESTASE Cholangite sclérosante primitive (3/7) Diagnostic évoqué (Bili-IRM...), quel bilan ? 1) Doser IgG4 
 => éliminer une cholangite à IgG4 (corticosensible) Sérologie VIH
 => éliminer le SIDA
 Iléo-coloscopie + biopsies
 => recherche MICI 2) associée (70%)
 Élastographie (Fibroscan*)
 => évaluer la fibrose, rechercher une cirrhose
 Doser CA 19-9
 => Valeur basale (dépistage cholangio-carcinome)
 Vitaminémie D, ostéodensitométrie
 => Ostéoporose ? ........................................................................................................................................ 1) D'après Lemoinne S, Camus M, Chambenois E et al. La cholangite sclérosante primitive. Hépato-Gastro 2018;25:912-921.
 2) Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin. Claude EUGÈNE !27
  • 28. CHOLESTASE Cholangite sclérosante primitive (4/7) Biopsie du foie : quand la faire ? 1) - Overlap ? 2) Transaminases > 5 N 3)
 ou Gammaglobulines / IgG élevées ou Auto-anticorps anti-tissus (+) - Bili-IRM normale
 - Essai thérapeutique ......................................................................................................................................... 1) D'après Lemoinne S, Camus M, Chambenois E et al. La cholangite sclérosante primitive. Hépato-Gastro 2018;25:912-921. 2) Syndrome de chevauchement avec une hépatite auto-immune. 3) Limite supérieure de la normale.
 Claude EUGÈNE !28
  • 29. CHOLESTASE Cholangite sclérosante primitive (CSP) (5/7) - Risques 1)
 - Angiocholite,
 - Cirrhose biliaire secondaire
 - Cancer biliaire (voies biliaires, vésicule), hépatique - Cancer du côlon 2)
 ................................................................................... 1) Diminution de la survie: médiane 20 ans. 2) CSP + MICI (Maladie Inflammatoire Chronique de l'Intestin) 
 => coloscopie annuelle de dépistage
 Claude EUGÈNE !29
  • 30. CHOLESTASE Cholangite sclérosante primitive (CSP) (6/7) a) Traitement médical
 - AUDC (Acide ursodésoxycholique)
 . Efficacité controversée (pas d'effet démontré sur la survie des malades). . Pas de fortes doses (délétère)
 . L'EASL propose (sans recommandation formelle) 15-20 mg/kg - Médicaments à venir ? 1)
 . NorAUDC (Acide norursodésoxycholique)
 . OCA (Acide obéticholique)
 . Simtuzumab
 . Modification du microbiote
 . Interruption du cycle entéro-hépatique des acides biliaires
 ................................................................................................................
 1) Tabibian JH, Ali AH, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis, Part 1: Epidemiology, etiophathogenesis, clinical features, and treatment. Gastroenterol Hepatol 2018;14:293-304. Claude EUGÈNE !30
  • 31. CHOLESTASE Cholangite sclérosante primitive (7/7) b) Traitement non médicamenteux
 - Transplantation hépatique (TH) 1) 
 - Endoscopie
 Cas particuliers :
 Sténose dominante, certains cholangiocarcinomes
 ...........................................................................................
 1) 5ème cause de TH aux USA; récidive sur le greffon # 30%. Claude EUGÈNE !31
  • 32. CHOLESTASE Cholangite sclérosante primitive 1) Diagnostic différentiel 2) 1) Traitée ailleurs dans foiepratique.fr Pour voir le topo dans Slideshare : clic sur ce lien https://www.slideshare.net/DocteurClaudeEugenDo/cholangite-sclerosante-primitive-signes-diagnostic-traitement. 2) D'après Tabibian JH, Ali AH, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis, Part 1: Epidemiology, etiophathogenesis, clinical features, and treatment. Gastroenterol Hepatol 2018;14:293-304.

 Claude EUGÈNE !32 Mécanismes Causes Obstacle chronique Calcul, Tumeur... Infections SIDA: cryptosporidium parvum, CMV
 Ascaris, Clonorchis, Opistorchis
 Cholangite récurrente (Orientale)
 Compression Bénigne ou Maligne Cholangiocarcinome
 Pancréatite chronique
 Métastases hépatiques, adénopathies Hypertension portale Syndrome de Mirizzi (calcul cystique) Immunologiques Cholangite à IgG4
 Cholangite à éosinophiles Histiocytose X Mastocytose systémique
 Ischémiques Choc
 Iatrogènes (chimiothérapie artérielle, radiothérapie...)
  • 33. CHOLESTASE 1) Voies biliaires b) Petits canaux - Cholangite biliaire primitive (CBP) 1) 
 - Cholangite immuno-allergique 2)
 - Ductopénie idiopathique
 - Syndrome d'Alagille 3) - Syndrome LPAC 4)
 - Syndrome PFIC3 4) - Mucoviscidose 5) .......................................................................................................................... 1) Appelée avant cirrhose biliaire primitive. Anticorps anti-mitochondries de type M2 (+) dans > 90% des cas (ou certains anticorps anti-nucléaires). Peut-être classée comme cholestase cholangiocytaire, comme la cholangite sclérosante primitive (CSP) ou les obstructions mécaniques (calcul, cancer). Décrite plus bas. 2) Souvent médicamenteuse : acide clavulinique-amoxycilline, sulfamides, macrolides, allopurinol.
 3) Dysplasie artério-hépatique. Atrésie des voies biliaires, faciès triangulaire, cardiopathie (sténose artère pulmonaire...), anomalies vertébrales... 4) Voir plus bas. 5) Mutation du canal chlore CFTR => défaut de sécrétion du chlore par les cholangiocytes et donc déficit en bicarbonates d'où diminution de l'effet "parapluie" des bicarbonates et altération des cholangiocytes.
 Claude EUGÈNE !33
  • 34. CHOLESTASE Cholangite biliaire primitive 1) (1/4) - Introduction et définition
 - Destruction des canaux biliaires de petite taille
 (Infiltration lymphocytaire)
 - Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP)
 - Cause fréquente (+++) de cholestase intra-hépatique chronique
 (Prévalence 10 à 40/100 000) ........................................................................................................ 1) Voir aussi les topos sur ce sujet dans foiepratique.fr Claude EUGÈNE !34
  • 35. CHOLESTASE Cholangite biliaire primitive (2/4) - Terrain particulier - Femme (90%)
 - Âge moyen: 55 ans - Aspects cliniques
 - Asymptomatique
 - Asthénie - Prurit
 Claude EUGÈNE !35
  • 36. CHOLESTASE Cholangite biliaire primitive (CBP) (3/4) - Associations
 - Syndrome de Sjögren
 - Dysthyroïdie
 - Sclérodermie
 - Polyarthrite rhumatoïde
 - Lupus
 - Maladie coeiliaque
 - Overlap (Syndrome de chevauchement)
 - Hépatite auto-immune (10%) 1) - Diagnostic
 - Anticorps anti-mitochondries 2) 1/40 ème
 (Sensibilité : 90%, spécificité 97%) Cholestase intra-hépatique + anti-mitochondries = CBP
 ..................................................................................................................................... 1) Transaminases > 5 N, hyper-gammaglobulinémie (IgG), anticorps anti-muscle lisse. Biopsie du foie nécessaire.
 3) Si (-) => anticorps anti-nucléaires spécifiques de la CBP: anti-gp210 et anti-sp100. Claude EUGÈNE !36
  • 37. CHOLESTASE Cholangite biliaire primitive (4/4) - Traitement
 - AUDC 1)
 Améliore l'histologie, augmente la survie sans transplantation du foie. 
 Traitement de 1ère ligne, quel que soit le stade de fibrose.
 Bien toléré; diarrhée parfois.
 13 à 15 mg/kg
 Évaluer la réponse au bout d'un an (critères de Paris II) :
 Phosphatases alcalines et ASAT 2) < 1,5 N; bilirubine = N
 - OCA (Acide obéticholique, OCALIVA*)
 Traitement de 2ème ligne. . Associé à l'AUDC si réponse insuffisante avec celui-ci 3) . À la place de l'AUDC, si mal supporté
 ......................................................................................................................................... 1) AUDC : Acide UrsoDésoxyCholique. Acide biliaire hydrophile.
 2) ASAT : transaminases (ex SGOT). 3) Environ 40% des malades ne répondent pas à l'AUDC. Vérifier observance, rechercher un "overlap" Claude EUGÈNE !37
  • 38. CHOLESTASE Cholangite sclérosante à IgG4 1) 2) Ne pas confondre avec une CSP 3) ,
 un cholangiocarcinome, ou un cancer du pancréas, car : RÉPONSE À LA CORTICOTHÉRAPIE 1) Diagnostic : quels arguments ?
 
 . Aspect caractéristique en imagerie (scanner avec injection, bili-IRM)
 . Élévation des IgG4 sériques (> 1,40g/L, sensibilité 90%, spécificité 85%)
 . Existence d'une autre maladie à IgG4 4)
 . Caractéristiques histologiques 5) 
 . Réponse à la corticothérapie
 ....................................................................................................................................... 1) Voir aussi le topo sur la maladie à IgG4 dans foiepratique.fr 2) Kamisawa T, Nakazawa T, Tazuma S et al. Clinical practice guidelines for IgG4-related sclerosing cholangitis. J Hepatobiliary Panccreat Sci 2019;26:9.42.
 3) Cholangite sclérosante primitive
 4) . Pancréatite auto-immune, en particulier.
 5) Infiltrat lympho-plasmocytaire, > cellules plasmocytes IgG4 (+) par champ, fibrose storiforme, phlébite oblitérante. Pas toujours faciles à obtenir, Biopsie biliaire endoscopique ou biopsie pancréatique sous écho-endoscopie. Claude EUGÈNE !38
  • 39. CHOLESTASE Cholangite sclérosante à IgG4 1) 2) 2) Traitement a) Corticoïdes
 
 . Prednisone 0,6 mg/kg (30 à 40 mg/j), 2 à 4 semaines
 . Baisse 5 mg toutes 1 à 2 semaines
 . Entretien (de l'ordre de 5 mg x 2 à 3 mois) b) Drainage biliaire
 . Sténose biliaire + angiocholite
 .................................................................................................... 1) Voir aussi le topo sur la maladie à IgG4 dans foiepratique.fr 2) Kamisawa T, Nakazawa T, Tazuma S et al. Clinical practice guidelines for IgG4-related sclerosing cholangitis. J Hepatobiliary Panccreat Sci 2019;26:9-42. Claude EUGÈNE !39
  • 40. CHOLESTASE Syndrome LPAC 1) - Lithiase vésiculaire et intra-hépatique 2)
 . cholestérolique
 . débutant souvent < 40 ans
 - Antécédent possible de cholestase gravidique
 - Récidive des symptômes après cholécystectomie - Efficacité de l'AUDC 3) ....................................................................................................................... 1) LPAC = Low Phospholipid Associated Cholelithiasis and Cholelithiasis
 2) Calculs intra-hépatiques difficiles à détecter (aspect en queue de comète en échographie)
 3) AUDC = Acide UrsoDésoxyCholique. L'AUDC est efficace dans les 3 affections en rapport avec les mutations du gène MDR3: PFIC 3, cholestase gravidique et LPAC Claude EUGÈNE !40
  • 41. CHOLESTASE 2) Pas d'obstacle biliaire Claude EUGÈNE !41
  • 42. CHOLESTASE 2) Pas d'obstacle biliaire
 Atteinte des transporteurs 1) Claude EUGÈNE !42 Génétiques Rares 3) Acquises
 Inflammatoires 2)
 1) Transporteurs des acides biliaires et de la bilirubine
 2) a) Hépatites aiguës (virales, alcooliques, auto-immunes,
 médicamenteuses ), 
 b) Infections bactériennes (pylélonéphrite, pneumonie, typhoïde,
 leptospirose).
 c) Interactions médicamenteuses.
 3) Voir plus loin.
  • 43. CHOLESTASE Transporteurs biliaires
 Atteintes génétiques 1) Claude EUGÈNE !43 Cholestase infantile PFIC 2) Cholestase
 récidivante
 BRIC 3)
 1) Rares, voir plus loin.
 2) Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC1 et PFIC2)
 3) Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis (BRIC1 et BRIC2) 4) Multifactorielle, selon les cas plusieurs gènes peuvent être en cause. Cholestase
 gravidique 4)

  • 44. CHOLESTASE PFIC 1) 1 (Maladie de Byler) - Mutation géne FIC1 = ATP8B1 2)
 - Tranport de phospholipides par une "flippase"
 - GGT 3) = N - Évolution rapide vers une cirrhose biliaire,
 justifiant une transplantation
 - Manifestations extra-hépatiques fréquentes 4) - Mutation de FIC1 peut aussi causer BRIC 1 5) ........................................................................................................................... 1) Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis : groupe hétérogène de maladies génétiques récessives rares de l'enfance, affectant des protéines de transport (3 types : PFIC 1, PFIC 2, PFIC 3). 2) ATPase phospholipid transporting gene 3) Gamma-glutamyl tranférase. 4) Surdité, diarrhée, pancréatite, insuffisance rénale 5) Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis type 1
 (Cholestase récurrente bénigne de type 1) Claude EUGÈNE !44
  • 45. CHOLESTASE PFIC 1) 2 - Mutation géne ABCB11 2) qui code BSEP 3)
 - Transport des acides biliaires,
 de l'hépatocyte au canalicule biliaire
 - GGT 4) = N
 - Pas de manifestations extra-hépatiques - Fréquence du CHC 5) et du cholangiocarcinome - Mutation de FIC 2 peut aussi causer BRIC 2 6)
 ................................................................................................................................. 1) Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis : groupe hétérogène de maladies génétiques récessives rares de l'enfance, affectant des protéines de transport (PFIC 1, PFIC 2, PFIC 3). 2) ATPbinding cassette subfamily B member 11 gene 3) Bile Salt Export Pump
 4) Gamma-glutamyl tranférase. 5) CHC = carcinome hépatocellulaire.
 6) Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis type 2
 (Cholestase récurrente bénigne de type 2) Claude EUGÈNE !45
  • 46. CHOLESTASE Cholestases récurrentes bénignes (type 1 et 2) (BRIC 1 et 2 1) ) - Mutations des gènes FIC 1 (phospholipides) 2) et FIC 2 (BSEP) 2) - Adultes
 - Épisodes de cholestase durant x semaines à x mois séparés par des intervalles sans symptômes de durée variable
 - Pas d'évolution vers la cirrhose
 .......................................................................................... 1) Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis type 1 et 2
 2) Cf diapos précédentes Claude EUGÈNE !46
  • 47. CHOLESTASE PFIC 1) 3 - Mutation géne ABCB4 2) - Code la protéine MDR3 3) - Cause : a) Syndrome PFIC 3 Enfant : PFIC 3 = cholestase moins sévère que PFIC 1 et 2
 b) Syndrome LPAC 4)
 c) Cholestase gravidique (à GGT augmentée) 5) ....................................................................................................................... 1) Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis : groupe hétérogène de maladies génétiques récessives rares de l'enfance, affectant des protéines de transport (PFIC 1, PFIC 2, PFIC 3). 2) ATPbinding cassette subfamily B member 4 gene, code le transport canaliculaire de la phosphatidyl choline. 3) MDR3 : Multi Drug-Resistance protein 3; transport des phospholipides vers la lumière canaliculaire où elle neutralise les sels biliaires, protège l'épithélium biliaire. En l'absence de cette protéine, survenue de lésions des petites voies biliaires, prolifération des néocanaux biliaires (augmentation de la GGT) et cirrhose biliaire. 4) Low Phospholipid Associated Cholelithiasis and Cholelithiasis (Cf diapo ad hoc)
 5) Cf diapo ci-dessous Claude EUGÈNE !47
  • 48. CHOLESTASE Cholestase gravidique - Multifactorielle : génétique 1), hormonale 2), environnementale 3)
 - Survenue : 2ème ou 3ème trimestre
 - Prurit = symptôme majeur, pire la nuit
 - Biologie : 
 . Transaminases (parfois de l'ordre de 1000 UI/L)
 . Acides biliaires (> 10 mcmol/L)
 - Pronostic = foetus: prématurité, mort intra-utérine 4)
 - Efficacité de l'AUDC 5) (10-20 mg/kg)
 - Délivrance à 36-38 semaines ............................................................................................................................................................................................... 1) MDR3, BSEP, FIC1...
 2) Incidence augmentée au cours des grossesses gemellaires où le pic hormonal est plus élevé.
 3) Incidence plus élevée au cours des mois froids de l'année au Chili et en Scandinavie.
 4) Risque augmenté si acides biliaires > 40 mcmol/L
 5) AUDC = Acide UrsoDésoxyCholique Claude EUGÈNE !48
  • 49. CHOLESTASE GÉNÉTIQUES 1) (Résumé) Claude EUGÈNE !49 Gène GGT 2) Commentaires FIC1 3
 Maladie de Byler N Transport amino-phopholipides Enfant => cirrhose biliaire => transplantation foie Signes extra-hépatiques 4) idem Cholestase récurrente bénigne type 1 5) FIC2 / BSEP 6) N Transport acides biliaires Maladie cholestatique sévère
 Pas de manifestations extra-hépatiques, risque cancer foie 7)
 idem Cholestase récurrente bénigne type 2 5) MDR3 8) Transport phosphatidyl choline / Lésions petites voies biliaires
 1) Enfant: cholestase ---> transplantation foie
 
 idem 9) 2) Adulte: LPAC => lithiase (cholestérol) vésiculaire et intra- hépatique (début fréquent < 40 ans, récidive après cholecystectomie)
 3) Femme : cholestase gravidique 9) 1) Rares. 2) Gamma glutamyl transferase. 3) Familial intrahepatic cholestasis type 1. 4) Surdité, diarrhée, pancréatite, insuffisance rénale. 5) BRIC (Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis type 1 ou 2). Adultes : épisodes ce cholestase (semaines à mois). Pas de cirrhose. 6) Bile Salt Export Pump. 7) Carcinome hépatocellulaire et cholangiocarcinome. 8) Efficacité dans les 3 affections en rapport avec les mutations de ce gène de l'acide ursodésoxycholique (AUDC). 9) Cholestase gravidique, hétérogénéité génétique (MDR3, BSEP, FIC1), GGT : N dans 70% des cas
  • 50. CHOLESTASE : ÉTIOLOGIES
 (Résumé) Claude EUGÈNE !50 Hépato-cellulaire Cholangio-cellulaire Hépatites
 Virales,
 Alcooliques
 Non alcooliques (NASH) Sepsis Médicaments Nutrition parentérale Cholangite biliaire primitive (CBP) 1) Cholangite sclérosante primitive (CSP)
 Overlap CBP ou CSP avec HAI 2) Cholangite à IgG4 Génétiques (PFIC 1,2,3, BRIC 1,2, MDR3) Cholestase gravidique Médicaments Infiltrations Métastases
 Affections hématologiques
 Amylose
 Sarcoïdose
 Cholangite sclérosante secondaire
 Lithiase
 Ischémie
 SIDA Syndromes paranéoplasiques Maladie de Hodgkin
 Cancer du rein
 Hyperplasie nodulaire régénérative Cirrhose 1) CBP : appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP)
 2) HAI = hépatite auto-immune
  • 51. CHOLESTASE Évolution Cholestase chronique => Fibrose => Cirrhose biliaire secondaire 1) Facteurs pronostiques - Bilirubinémie
 - Albuminémie
 Réversible si cause supprimée
 (exemple : suppression d'un obstacle sur la voie biliaire) .......................................................................................................................... 1) Cirrhose particulière : début : région péri-portale, puis respect possible de certaines régions centro-lobulaires. Cirrhose marquée par l'hypertension portale et ses complications (hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes) alors que l'insuffisance hépatique est tardive (encéphalopathie, ascite et syndrome hépato- rénal)
 Claude EUGÈNE !51
  • 52. CHOLESTASE Prurit : quel traitement ? 1ère ligne CHOLESTYRAMINE (Attention aux interactions avec l’AUDC 1) 2ème ligne RIFAMPICINE (150 à 300 mg/j, surveiller le bilan hépatique 2) 3ème ligne ANTAGONISTES DES OPIACÉS (naltrexone, nalmefene) enfin... TRANSPLANTATION HEPATIQUE ................................................................................................... 1) Acide ursodésoxycholique, ursodiol, Cholurso*, Delursan* , Ursolvan* 3) A 6 et 12 semaines (risque d’hépatotoxicité; hémolyse également possible) Claude EUGÈNE !52
  • 53. CHOLESTASE Les clés Phosphatases alcalines
 Clé du diagnostic de cholestase (sauf grossesse, croissance, maladie osseuse) Imagerie - Échographie : recherche d'un obstacle ou d'une lésion du foie
 Calcul du cholédoque, cancer du pancréas, pancréatite...
 - Bili-IRM = imagerie de 2ème ligne
 Cholangite biliaire primitive (CSP) ... Anticorps anti-mitochondries
 Cholangite biliaire primitive (ex cirrhose biliaire primitive, CBP) Altération des transporteurs canaliculaires - Génétiques (PFIC, BRIC, syndrome LPAC, cholestase gravidique)
 - Acquises (médicaments...) Risque
 Cirrhose biliaire secondaire Claude EUGÈNE !53
  • 54. RÉFÉRENCES (1/2) Valla D-C Conduite à tenir devant une cholestase chronique. Post'U 2019.117-124. Kamisawa T, Nakazawa T, Tazuma S et al. Clinical practice guidelines for IgG4-related sclerosing cholangitis. J Hepatobiliary Panccreat Sci 2019;26:9.42. Tabibian JH, Ali AH, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis, Part 1: Epidemiology, etiophathogenesis, clinical features, and treatment. Gastroenterol Hepatol 2018;14:293-304. Lemoinne S, Camus M, Chambenois E et al. La cholangite sclérosante primitive. Hépato-Gastro 2018;25:912-921. Lemoinne S. Cholangite biliaire primitive. Post'U 2018;235-239. 
 Claude EUGÈNE !54
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