Cholestase (intrahépatique) gravidique: épidémiologie, pathogénie, signes cliniques (prurit) et biologiques (transaminases, acides biliaires...), pronostic, conduite à tenir (acide ursodésoxycholique, déclenchement de l'accouchement...).

1. CHOLESTASE (INTRAHÉPATIQUE) GRAVIDIQUE
(CIG)
Diagnostic et prise en charge
Claude EUGÈNE 1

2. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Résumé
Prurit (sans éruption cutanée)
Au 2ème ou 3ème trimestre
transaminases acides biliaires
Normalisation rapide après l'accouchement
Bénin pour la mère
Foetus, risque de:
- prématurité,
- voire décès in utero
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3. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Une affection "fréquente"
Environ 1% des grossesses 1)
.....................................................................................................
1) En France (un peu plus en cas de grossesse gémellaire); 0,5% à 2% en Europe
occidentale. Jusqu'à 10 à 15% des grossesses en Bolivie et au Chili.
La plus fréquente des maladies du foie au cours de la grossesse.
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4. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Physiopathologie
(1/3)
Génétique + Hormones + Environnement
Mutations ou polymorphismes de gènes
codant des transporteurs canaliculaires de l'hépatocyte
ABCB4 1) / ABCB11 2) / ATP8B1 3) / etc
...............................................................................................................;.........
1) Dans le CIG de type 3 (classification MIM) : mutations non-sens ou délétions du gène ABCB4
(ATP-binding cassette transporter B4) qui code la protéine MDR3, transporteur des
phospholipides de l'hépatocyte vers la bile et nécessaires au maintien en solution du cholestérol,
d'où formation de cristaux puis de calculs de cholestérol (et fréquence plus élevée de lithiase biliaire
chez les femmes ayant une CIG). Une mutation du gène ABCB4 entraîne aussi une autre maladie :
le syndrome LPAC (Low phospholipid-associated cholelithiasis). Des mutations du gène ABCB4 à
l'état homozygote sont responsables de la cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3
(PFIC3) qui se manifeste dès l'enfance.
2) ABC transporter B11 (bile salt export pump) code le transporteur des acides biliaires dans la bile.
3) ATP8B1 (FIC1): transporteur dans la bile des aminophospholipides (CIG de type 1)
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5. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Physiopathologie
(2/3)
Génétique + Hormones + Environnement 1)
Rôle des oestrogènes 2) et de la progestérone 3)
..............................................................................
1) Rôle du sélénium, du zinc et du cuivre, pouvant expliquer
les variations géographiques d'incidence de la CIG.
2) Les oestrogènes sont cholestatiques. Leur concentration
est très élevée pendant la grossesse.
3) Augmentation de métabolites sulfatés.
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6. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Physiopathologie
(3/3)
Foetus
Augmentation des acides biliaires dans le sang maternel
Cause probable des complications foetales
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7. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Une chronologie particulière
Survenue
2ème ou 3ème trimestre 1)
Normalisation
Après l'accouchement
Au plus tard 4 voire 6 semaines après
.........................................................................
1) Fin du 2ème trimestre ou début du 3ème trimestre
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8. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Facteurs de risque
- Age avancé de la mère
- Antécédent de cholestase lors d'une contraception orale
- Antécédent personnel ou familial de cholestase gravidique
- Grossesse gémellaire
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9. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Symptômes
Prurit 1)
Ictère (plus rare) 2)
..................................................................................................
1) Symptôme principal, souvent le seul. Généralisé, mais pouvant commencer
ou prédominer à la paume des mains et à la plante des pieds; aggravé la nuit.
Pas de fièvre. La gêne occasionnée est variable, parfois importante, altérant la
qualité de la vie.
2) Généralement < 25% des cas (10-75%). Apparition 1 à 4 semaines après le
prurit.
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10. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Examen clinique
Possibles lésions de grattage
Ictère parfois
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11. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Échographie
Foie normal
Pas de dilatation des voies biliaires
Vésicule parfois lithiasique 1)
................................................................................................
1) Parfois en raison d'un syndrome LPAC associé (Cf 1ère diapo sur la
physiopathologie)
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12. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Biologie
(1/2)
Élévation 1) de :
- Transaminases
Augmentation très fréquente (argument diagnostic)
Degré variable
Souvent > 10 N 2) (il faut éliminer une hépatite virale: sérologies)
- Acides biliaires 3)
> 10 mcmol/l 4)
Permet d'affirmer le diagnostic (en particulier si transaminases N)
(en particulier si transaminases normales au début)
Le degré d'augmentation semble lié à la fréquence des complications foetales
..............................................................................................................
1) A faire en cas de prurit et à répéter si normal au début.
2) Limite supérieure de la normale.
3) Anomalie la plus spécifique et la plus sensible (à mesurer à jeun).
4) Taux d'acide cholique élevé et abaissé d'acide chenodeoxycholique
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13. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Biologie
(2/2)
Autres examens
- TP
. Généralement N 1)
. Si diminué (ictère ou traitement par cholestyramine)
=> doser le facteur V : N
=> normalisation en quelques heures avec de la vitamine K parentérale
- Bilirubine totale et conjuguée
N ou augmentée (10-15% des cas)
- GGT
N ou modérément augmentée (variant ABCB4)
- Plaquettes
N
..............................................................................................................
1) N = normal
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14. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Biopsie du foie
Généralement non nécessaire
Si une biopsie était faite :
Cholestase pure, sans inflammation, ni nécrose 1)
........................................................................................
1) L'augmentation des transaminases est due à un augmentation de
la perméabilité membranaire de l'hépatocyte.
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15. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Évolution
Normalisation rapide après l'accouchement
Prurit, ictère (si présent) et anomalies biologiques
se normalisent en quelques jours après l'accouchement
au maximum en 3 à 4 semaines 1)
Récidive lors d'une grossesse ultérieure
45% à 70% 2)
.....................................................................................
1) L'absence de normalisation complète devrait faire rechercher une autre
maladie du foie : cholangite biliaire primitive (CBP), stéatose hépatique,
hépatite C...
2) Utiliser ensuite (si indiqué) des contraceptifs oraux faiblement dosés en
oestrogènes, car risque de cholestase et surveiller la biologie hépatique.
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16. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Pronostic
Maternel excellent
Rares hémorragies de la délivrance par carence en vitamine K
Ultérieurement une contraception oestro-progestative
entraîne parfois une cholestase 1)
Risque pour le foetus
Accouchement prématuré 2)
Sans traitement : 20% à 60%
Mort foetale in utero 3)
Passée de 10-15% à 1-4% actuellement
.....................................................................................
1) < 10% des cas. Recours à un oestrogène faiblement dosé ou à un progestatif et contrôler
le bilan hépatique à 3 et 6 mois.
2) Spontané ou provoqué
3) Risque corrélé à la concentration en acides biliaires dans le sang maternel (> 40 mcmol/l)
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17. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Diagnostic différentiel
(1/2)
Dermatoses prurigineuses de la grossesse
Lésions cutanées +
ALAT et acides biliaires sériques = N 1)
Infection urinaire
Peut entraîner une cholestase
Infection à cytomégalovirus (CMV)
..................................................................................................................................................................
1) Peuvent être normaux au début d'une cholestase gravidique révélée par le prurit : répéter le
dosage au bout d'une semaine.
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18. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Diagnostic différentiel
(2/2)
Anomalies biologiques persistant après l'accouchement 1)
=> Autre cause de cholestase chronique ?
- Hépatopathie auto-immune
. Cholangite biliaire primitive (CBP) 2)
. Cholangite sclérosante primitive (CSP)
- Déficit d'un transporteur biliaire
. MDR3 ...
=> Autre maladie du foie ?
- Stéatose ...
...................................................................................................................................................................................................
1) Par exemple > 1 mois
2) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive.
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19. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Traitement
(1/2)
a) Acide ursodesoxycholique (AUDC) 1)
10 à 15 mg/kg/j / ne pas dépasser 1000 mg/j
2 prises par jour, au moment des repas
Effet positif sur
Prurit
Transaminases 2)
Accouchements prématurés
Pronostic foetal 3)
..........................................................................................
1) L'AUDC, acide biliaire hydrophile, protège contre les effets délétères des acides biliaires
hydrophobes et détergents et a une action sur les transporteurs biliaires.
2) Améliroration de l'état maternel (prurit, transaminases) dans environ 2/3 des cas. Contrôle
mieux le prurit que la cholestyramine ou la dexamethasone.
3) Les bénéfices pour le foetus sont parfois controversés.
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20. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Traitement
(2/2)
b) Autres traitements
Vitamine K parentérale 1)
Cholestyramine 2) ou anti-histaminiques 3)
...........................................................................
1) Parfois nécessaire en cas de cholestase prolongée qui entraîne une
malabsorption de la vitamine K en raison d'une concentration insuffisante en
sels biliaires dans l'intestin. À faire avant l'accouchement.
2) À prendre à distance (plusieurs heures) de l'acide ursodésoxycholique
(AUDC).
3) Si le prurit est insuffisamment soulagé par l'AUDC.
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21. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Conduite à tenir obstétricale
(1/2)
a) Surveillance de la mère
- Sévérité du prurit
- Biologie hépatique
. TP, bilirubine, transaminases
. Acides biliaires 1)
b) Surveillance du foetus
- Mouvements actifs
- Rythme cardiaque
..........................................................................
1) Mauvais pronostic pour le foetus : acides biliaires totaux de la mère >
40 mcmol/l
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22. CHOLESTASE INTRAHEPATIQUE GRAVIDIQUE
Conduite à tenir obstétricale
(2/2)
c) Provoquer l'accouchement
À 37-38 semaines
Plus tôt, si cholestase sévère
...................................................................
1) Les morts in utero sont plus fréquentes pendant le dernier mois
de la grossesse et rares avant 37 semaines.
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23. POUR EN SAVOIR PLUS
Rigby F. Intrahepatic cholestasis of pregnancy.
emedicine.medscape.com/article/1562288-print
(Updated: Aug 30, 2017)
Tran TT, Ahn J, Reau NS. ACG Clinical Guideline: Liver
disease and pregnancy. Am J Gastroenterol
2016;111:176-194.
Westbrook RH, Dusheiko G, Williamson C. Pregancy
and liver disease. J Hepatol 2016;64:933-945.
Erlinger S. La cholestase intrahépatique gravidique.
Hépato-Gastro 2015;22:239-244.
Claude EUGÈNE 23