STEATOHEPATITE NON ALCOOLIQUE (Après les conseils de l'AASLD publiés en 2018)

STÉATOSE et STÉATO-HÉPATITE
non alcooliques
Après les « conseils » de l’AASLD 1)
publiés en 2018 2)
1) American Association for the Study of Liver Disease
2) Et ceux de l’EASL en 2016
Claude EUGÈNE 1

non alcooliques
Abréviations
NAFLD : … non alcoholic fatty liver disease 1)
NASH : ….. non alcoholic steatohepatitis 2)
………………………………………………………………
1) Foie gras non alcoolique non alcoolique
2) Stéatohépatite non alcoolique 
(stéatose + inflammation + ballonisation hépatocytaire)
Claude EUGÈNE 2

non alcooliques
Définitions
Stéatose simple
Accumulation de graisse dans > 5% des hépatocytes
Pas de lésion hépatocytaire (ballonnement)
(3 à 4 fois plus fréquente que la NASH)
Stéato-hépatite (NASH)
Stéatose
+ Inflammation 1) et lésion hépatocytaire (ballonnement)
+/- Fibrose 2)
Fibrose avancée
Stade 3 (fibrose en pont, F3) et stade 4 (cirrhose,F4) 
(fait la gravité de la maladie)
……………………………………………………………………………………………………….
1) Macrophages, lymphocytes, polynucléaires neutrophiles.
2) Au début péri-sinusoïdale et centro-lobulaire (zone 3)
Claude EUGÈNE 3

non alcooliques
Introduction
La NAFLD et la NASH sont habituellement secondaires  
à un syndrome métabolique (insulino-résistance).
N
Ne pas confondre avec une stéatose secondaire 
(diapo suivante)
Claude EUGÈNE 4

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Claude EUGÈNE 5
Stéatoses secondaires 1)
Macro-vésiculaire Micro-vésiculaire
Alcool
Hépatite C (génotype 3)
Nutrition parentérale
Marasme
Maladie de Wilson
Lipodystrophie
A-bêta-lipoprotéinémie
Médicaments 2)
Syndrome de Reye 3)
Stéatose aiguë gravidique
HELLP syndrome
Médicaments 4)
Erreurs innées du métabolisme 5)
1) D’après réf. 1
2) Amiodarone, methotrexate, tamoxifen, corticoïdes…
3) Généralement chez l’enfant
4) Valproate, anti-rétroviraux
5) Maladie de Wolman, etc

non alcooliques
Incidence
Asie
environ 20 à > 30 voire > 50/1000 personnes années
Occident
environ 30/1000 personnes années
Prévalence 1) (1ère partie)
En imagerie : environ 25% 
Moyen orient et Amérique du sud > 30% 
Afrique < 15%
NASH > 25% des NAFLD 2)
Aux USA, une cirrhose secondaire à la NASH est sans doute présente chez 2% des adultes. 
La NASH sera vraisemblablement la 1ère cause de transplantation du foie aux USA en 2020.
………………………………………………………..……………………………………………………………….
1) Variable en fonction des facteurs de risque (cf diapos suivantes))
2) Prévalence de la NASH difficile à estimer. Selon qu’une biopsie est faite pour des raisons cliniques  
ou non : de < 10% à < 30%, jusqu’à près de 60% selon l’indication.  
Estimation dans la population générale : 1,5% à 6,45%
Claude EUGÈNE 6

non alcooliques
Prévalence (2ème partie) 
au cours des principales causes
- Surpoids et obésité (en particulier viscérale) 1) 
. Chirurgie bariatrique > 95% 
- Diabète de type 2 2) 
. 1/3 à 2/3 des cas
- Dyslipidémie 3)
. # 50% des cas
……………………………………………………….………………………………..……
Inversement :
1) > 80% des patients NAFLD/NASH sont en surpoids ou obèse
2) > 40% des patients NAFLD/NASH ont un diabète de type 2
3) > 70% des patients NAFL/NASH ont une dyslipidémie
Claude EUGÈNE 7

non alcooliques
Claude EUGÈNE 8
Facteurs de risque 1)
(Synthèse)
Classiques Autres
Obésité
Diabète de type 2
Dyslipidémie
Syndrome métabolique 2)
Syndrome des ovaires polykystiques
Hypothyroïdie
Syndrome d’apnée du sommeil
Insuffisance antéhypopphysaire
Hypogonadisme
Résection pancréato-duodénale
Psoriasis
1) D’après réf. 1
2) Syndrome métabolique = > 3 sur 5 des suivants = 1) tour de taille : femme 88 cm,
homme 102 cm, 2) triglycérides : > 1,5 g/L , 3) HDL cholestérol, homme < 0,40 g/L,
femme < 0,50 g/L, 4) Pression systolique: > 130 mm Hg ou pression diastolique > 85
mm Hg, 5) glycémie à jeun : > 1,10 g/L

non alcooliques
Quel pronostic ? (1ère partie)
Les 3 premières causes de décès :
1 = cardio-vasculaire
2 = foie 1) (ou cancer) 3)
3 = cancer 2) (ou foie) 3)
………………………………………………..……………………………………
1) NASH surtout si Fibrose => risque cirrhose et décès d’origine hépatique. 
La plupart des cirrhoses « cryptogénétiques » sont sans doute secondaires à une NASH  
« éteinte ». Dans ces cas on ne retrouve pas toujours les stigmates de la NASH (ni même la  
stéatose), mais il y une grande prévalence du syndrome métabolique chez ces malades.
2) Cancer en général (pas seulement le cancer du foie).
3) Selon les études.
Claude EUGÈNE 9

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Quel pronostic ? (2ème partie)
NASH = risque de cirrhose
NASH = 20% des NAFLD
NASH => cirrhose dans 20% des cas 1)
………………………………………………………………….……………………………….
1) La NASH expose aussi au carcinome hépatocellulaire  
(Cf plus bas)
Claude EUGÈNE 10

non alcooliques
Quel pronostic ? (3ème partie)
Fibrose = rôle majeur
Sévérité de la fibrose = seul critère prédictif indépendant
du pronostic hépatique (dont le décès et la transplantation du foie)
La progression est d’environ un stade de fibrose par décennie
Un stade F2 aboutit à une cirrhose (F4) en environ 20 ans
Mais la progression (et éventuellement la régression ) ne sont pas
linéaires.
Claude EUGÈNE 11

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NAFLD et cancer du foie (CHC 1))
• Incidence  
NAFLD : 0,44 / 1000 personnes années 
NASH : 5,29 / 1000 personnes années
• 3ème cause de CHC 2) (USA)
• CHC possible avant le stade de cirrhose (> 10% des cas) 3)
………………………………………………………..…..……..…………
1) Carcinome hépatocellulaire.
2) Causes du CHC : virus C = > 50%, alcool, > 15%, NAFLD # 15%, 
virus B = # 10%. 
3) En l’absence de cirrhose, un dépistage semestriel n’a pas paru coût/efficace.
Claude EUGÈNE 12

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NAFLD/NASH et Alcool
1) Pas de consommation « significative » 
(par définition pour l’AASLD 1) :
Homme > 21 verres 2) / semaine, Femme > 14 verres /semaine 
sur la période de 2 ans précédant la biopsie du foie
2) Intérêt d’une consommation légère ?
Sur le système cardiovasculaire et le risque de cancers : 
Manque de données au cours de la NAFLD 3)
…………………………………………………………….……………….…
1) American Association for the Study of Liver Diseases
2) Selon les auteurs, un verre contient 10 à 14 g (USA) d’alcool pur
3) Certains ont conseillé : homme < 2 verres/j, femme < 1 verre/j
Claude EUGÈNE 13

non alcooliques
Découverte « par hasard » d’une stéatose en imagerie :  
Que faire ? 1)
L’AASLD 2) recommande les attitudes suivantes :
1) S’il existe des symptômes ou des signes de maladie du foie, 
ou encore des anomalies du bilan hépatique :
faire le bilan habituel au cours d’une NAFLD
2) Dans le cas contraire, rechercher un syndrome métabolique 
(obésité, diabète, dyslipidémie) 
et d’autres causes de stéatose (alcool, médicaments…)
…………………………………………………………………………………..………………….
1) Il a été montré que dans ces cas > 10% des patients étaient à risque d’avoir une
fibrose avancée d’après le NAFLD fibrosis score . Il s’agit d’un score gratuit
disponible sur nafldscore.com. Il faut rentrer les données suivantes : âge, BMI (Kg/m2),
ASAT, ALAT, plaquettes, albuminémie, glycémie à jeun augmentée ou diabète. (voir
autres scores plus bas)
2) American Association for the Study of Liver Diseases.
Claude EUGÈNE 14

STÉATOSE et STÉATO-HÉPATITE NON ALCOOLIQUES
Chez qui dépister la NAFLD ?
Recommandations de l’AASLD *)
- Sujets à risque (diabète, obésité) : pas de dépistage systématique en routine, car : 
le bilan hépatique peut être normal; l’échographie et l’élastométrie sont plus sensibles, 
mais leur utilité en tant qu’outils de dépistage n’est pas prouvée, 
et on manque de données sur un éventuel coût/bénéfice 1)
- Méfiance ++ cependant en cas de diabète de type 2.
- L’AASLD recommande d’ 
Identifier les malades à risque de fibrose avancée (F3/F4) 
avec les outils non invasifs suivants :
=> NAFLD fibrosis score 2)
=> Fibrosis-4 index (FIB4) 3)
=> Elastographie (Fibroscan) 4) 5)
…………………………………………………………………………………………….………………….…
*) American Association for the Study of Liver Diseases.
1) Il existe aussi une héritabilité de la NAFLD (polymorphismes génétiques connus) mais il n’est pas
recommandé de dépistage systématique par l’AASLD. 
2) Gratuit sur nafldscore.com, en rentrant ou cochant les données suivantes : âge, BMI (Kg/m2), ASAT,
ALAT, plaquettes, albuminémie, glycémie à jeun augmentée ou diabète.
3) gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score, en entrant les données suivantes : plaquettes,
âge, ASAT, ALAT. Risque de fibrose avancée : faible si score < 1,45 , élevé si > 3,25. 
4) Fibroscan* : seuil pour une fibrose avancée au cours de la NASH : 9,9 kPa
5) Ou élastographie par IRM.
Claude EUGÈNE 15

Suspicion de NAFLD : Quel bilan? (1ère partie)
Recommandations de l’AASLD 1)
STEATOSE
(imagerie / biopsie)
FAIBLE CONSOMMATION D’ALCOOL 2)
PAS D’AUTRES CAUSE DE STEATOSE 3) OU D’AUTRE MALADIE DU FOIE 4)
…………………………………………………………………………………….……………
2) Pas de consommation « significative » (Homme > 21 verres / semaine, Femme > 
14 verres /semaine)
3) Alcool, hépatite C (génotype 3), nutrition parentérale, malnutrition, médicaments 
maladie de Wilson (cf diapos plus haut),.
4) Hépatite virale, déficit en alpha-1-antitrypsine, médicaments… 
A part : 
a) Hépatite auto-immune (HAI). Des auto-anticorps anti-nucléaires et anti-muscle
lisse sont souvent présents (environ, 20% des cas). Mais, si titres élevés et
transaminases > 5 N, globulines élevées +> bilan d’HAI +/- biopsie du foie. 
b) Hémochromatose : une augmentation modérée de la ferritine est fréquente au
cours de la NAFLD, mais si elle s’associe à une augmentation de la saturation de la
transferrine, il faut rechercher une hémochromatose génétique (mutation du gène
HFE).
Claude EUGÈNE 16

Suspicion de NAFLD : Quel bilan? (2ème partie)
RECHERCHE DES CO-MORBIDITES
Obésité centrale
HTA 2)
Diabète 3)
Dyslipidémie
Hypothyroïdie
Syndrome des ovaires polykystiques
Apnées du sommeil
……………………………………………………………………….……………
2) Hypertension artérielle
3) Ou syndrome d’insulino-résistance
Claude EUGÈNE 17

QUELLE GRAVITÉ ?
(c’est à dire, en pratique : quel stade de fibrose 2) )
Transaminases, échographie, scanner, IRM
peu performants
Biopsie
voir note 2 ci-dessous
Scores biologiques et autres biomarqueurs
diapo suivante
……………………………………………………………………..………………………………….
2) Il faut opposer la stéatose simple, en principe bénigne et la NASH qui expose à la fibrose, la cirrhose
et au cancer du foie. La ponction biopsie du foie (PBH) est le « gold standard » classique pour le
diagnostic de NASH et l’appréciation d’une éventuelle fibrose associée (il a été démontré que le pronostic
dépendait du stase de fibrose). Mais la PBH n’est pas dénuée d’inconvénients : a) inconfort, morbidité et
même mortalité (cependant très rare), b) coût pour la société (la NAFLD est très fréquente, c) problèmes
d’échantillonage et d’interprétation. L’AASLD (réf. 1) indique que le syndrome métabolique est source de
NASH et que sa présence peut faire proposer aux patients qui en sont atteints une PBH.
Claude EUGÈNE 18

Claude EUGÈNE 19
COMMENT EVALUER LA FIBROSE 1) ?
Méthode Commentaires
NAFLD fibrosis score 2) 3) 
Age, BMI (kg/m2), hyperglycémie, 
plaquettes, albuminémie, ASAT/ALAT
Score < -1.455 : 90% sensibilité, 60% spécificité, pour
exclure fibrose avancée 4)
Score > 0.676 : 67% sensibilité, 97% spécificité, pour
identifier fibrose avancée
FIB-4 index 2) 5)
Age, plaquettes, ASAT, ALAT
Score < 1.45 : fibrose avancée peu probable
Score > 3.25 : fibrose avancée probable
Élastographie (FIBROSCAN*) 2) 6)
(et élastrographie par IRM)
Cutoff pour fibrose avancée (F3,F4) > 9,9 kPa
Sensibilité 95%, spécificité 77%
1) La place de la biopsie du foie a été envisagée sur la diapo précédente (bas de page)
2) Recommandé par l’AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), Réf. 1.
3) gihep.com/calculators/hepatology/nafld-fibrosis-score/
4) Fibrose en pont (F3) et cirrhose (F4)
5) gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/
6) Les échecs dus à l’obésité sont très diminués avec l’usage d’un sonde adaptée (XL) : < 3%

non alcooliques
Biopsie du foie : pour qui ?
a) Risque de NASH ou de fibrose avancée
- Syndrome métabolique
- Au besoin après sélection par moyens non invasifs 
NAFLD fibrosis score, FIB-4, élastographie (Cf diapo précédente)
b) Cause associée de maladie du foie 
- Dont la présence ou la sévérité ne peut être évaluée autrement
……………………………………………………………………………………….
Claude EUGÈNE 20

non alcooliques
Biopsie : comment rapporter les résultats ?
Distinguer : 
Stéatose pure 
Stéatose avec inflammation 
NASH : stéatose + inflammation lobulaire et portale + ballonisation des hépatocytes
Préciser
La sévérité de l’atteinte 2 )
La présence ou l’absence de fibrose
Le remaniement architectural éventuel
………………………………………………………………………………………………………..…………………….
2) Il existe 2 scores semi-quantitatifs des lésions nécro-inflammatoires : 
- le NAS (NAFLD Activity Score), Kleiner Hepatology 2005
- le SAF (Steatosis Acitivity Fibrosis), Bedossa Hepatology 2012
Ces score sont utiles (en particulier le 1er dans) dans les essais thérapeutiques, le 2ème a aussi un intérêt
diagnostique.
Claude EUGÈNE 21

non alcooliques
Qui traiter ?
Recommandations de l’AASLD 1) :
Traiter la maladie du foie, 
si NASH (en principe prouvée par une biopsie) ou fibrose
et traiter le syndrome métabolique 2
………………………………………………………………………………………………..…………………….………….
2) Obésité, diabète, dyslipidémie, hypertension artérielle 
(syndrome d’insulino-résistance).
Claude EUGÈNE 22

non alcooliques
Comment traiter ? (1/7)
Perte de poids
Régime hypo-calorique 2) 3) seul ou avec augmentation de l’activité physique 4)
Obtenir au minimum :
Perte de 3% à 5% du poids pour la stéatose
Perte de 7% à 10% du poids pour agir sur la NASH et la fibrose
…………………………………………………………………………………………….………..……………………………………………………………..
2) Réduction de 500 à 1000 calories / jour 
3) Il a aussi été conseillé : a) une réduction des boissons enrichies en fructose, b) une réduction de l’alcool : 
femme < 1 verrre, homme < 2 verres/j, c) la consommation de café > 2 tasses.
4) Augmentation de seulement l’activité physique : effet sur la stéatose = +, mais ? sur NASH et fibrose.
Claude EUGÈNE 23

non alcooliques
Augmenter la sensibilité à l’insuline
1) Metformine 
Effet sur insulino-résistance et transaminases, mais pas sur l’histologie
2) Thiazolidinediones 2) 
La pioglitazone améliore l’histologie de la NASH, qu’il y ait ou non un diabète 3)
…………………………………………………………………………………………….………..……………………………………………………..
2) Ligands des récepteurs nucléaires PPAR-gamma
3) L’AASLD recommande de proposer ce traitement à des patients ayant une NASH histologiquement
prouvée après information sur les bénéfices et risques de cette thérapeutique (effet secondaire notable :
prise de poids).
Claude EUGÈNE 24

non alcooliques
Analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
=> attendre d’autres études
Le liraglutide en SC chaque jour pendant 48 semaine a eu une 
action sur la stéatose et la fibrose)
…………………………………………………………………..……………………
Claude EUGÈNE 25

non alcooliques
Vitamine E
- 800 UI/j améliore l’histologie chez des adultes non diabétiques ayant
une NASH histologiquement prouvée.
Peut être proposée après discussion avec le malades des avantages et  
inconvénients de cette thérapeutique.
- pour le moment non conseillée si NASH chez un diabétique, absence de biopsie, cirrhose
…………………………………………………………………..…………………………..………………
Claude EUGÈNE 26

non alcooliques
Chirurgie bariatrique
Envisageable au cas par cas en présence d’une NASH ou d’une cirrhose 
cryptogénétique compensée
………………………………………..………………………………………………..
Claude EUGÈNE 27

non alcooliques
Acide ursodesoxycholique (AUDC) ?
Non recommandé 2)
………………………………………..………………………………………………..
2) Pas de bénéfice histologique
Claude EUGÈNE 28

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Acides gras omega-3 ?
Non recommandés pour NAFLD/NASH
(Approuvés pour l’hyper-trigycéridémie)
………………………………………..………………………………………………..
Claude EUGÈNE 29

non alcooliques
Quels médicaments à venir ?
1) Acide obeticholique 1)
 
Agoniste du farnesoid X receptor, 25 mg/j : action sur la stétohépatite et la fibrose
Effets secondaires : prurit, dyslipidémie
2) Elafibranor
 
Agoniste PPAR alpha/delta, 120 mg/j : améliore la NASH (et pas d’augmentation de la fibrose) 
L’AASLD 1) recommandait d’attendre des données supplémentaires sur l’efficacité et la sécurité
………………………………………..………………………………………………………………….…..
1) Approuvé aux USA et en France (AMM pour OCALIVA*) pour le traitement d’une cholangite biliaire
primitive (appelée auparavant cirrhose biliaire primitive) résistant à l’acide ursodésoxycholique (ursodiol).
Claude EUGÈNE 30

non alcooliques
NAFLD/NASH et coeur
NAFLD, athérome et problèmes cardio-vasculaires sont liés
L’AASLD 1) recommande de :
 
- traiter la dyslipidémie 
- y compris avec si besoin les statines
 
(ni la NASH, ni une cirrhose compensée ne sont des contre-indications)
………………………………………..…………………………………………………….
Claude EUGÈNE 31

non alcooliques
NASH, obésité et transplantation du foie
Chez les malades en attente d’une transplantation hépatique (TH) :
forte prévalence de la NASH et des cirrhoses cryptogénétiques
- Evaluer attentivement 
l’état nutritionnel (forte prévalence de la sarcopénie) 
l’état cardio-vasculaire (+++) 
la fonction rénale
- Les résultats à 1, 3 et 5 ans sont bons
Claude EUGÈNE 32

non alcooliques
En cas de cirrhose : les bons réflexes !
L’AASLD 1) recommande :
1) Endoscopie 
Recherche de varices gastro-oesophagiennes (VO) 2)
 
2) Echographie semestrielle 
Détection du carcinome hépatocellulaire (CHC)
………………………………………..……………………………………………………..…………….
2) Il a été montré qu’en cas de plaquettes > 150 000 et d’ élastométrie (FIbroscan*) < 20
kPa, on pouvait se passer d’une endoscopie, car le risque de VO à risque de saignement
(justifiant alors une prophylaxie primaire) était très faible.
Claude EUGÈNE 33

non alcooliques
Et l’enfant ? (1/3)
• Ne pas confondre avec :
- Hépatite auto-immune 1) 
- Maladies génétiques source de stéatose hépatique 
(enfant très jeunes, sans surpoids) 
- Maladie de Wilson 
- Mucoviscidose
• Le début peut être précoce (2 ans), de même que la cirrhose (8 ans).
• La prévalence est élevée (environ 10%), plus forte en cas d’obésité (> 30%)
………………………………………..…………………………………………………….
1) Il y a souvent des auto-anticorps (+) au cours de la NASH, se méfier cependant si le titre est
élevé, de même que les transaminases et les globulines => biopsier le foie
Claude EUGÈNE 34

non alcooliques
Et l’enfant ? (2/3)
L’AASLD 1) conseille une biopsie du foie 2) si :
• Diagnostic incertain ou possibilité de plusieurs diagnostics
• Avant de débuter un médicament potentiellement hépatotoxique
• Avant de débuter un traitement pharmacologique de la NASH
……………………………………………………………………….…………….
2) Aspect particulier fréquent chez l’enfant : stéatose diffuse ou en zone 1, périportale,
inflammation portale, fibrose portale, absence de ballonnement hépatocytaire.
Claude EUGÈNE 35

non alcooliques
Et l’enfant ? (3/3) : quel traitement ?
L’AASLD 1) conseille :
• Régime et activité physique 
Améliore les transaminases et l’histologie
• Vitamine E
 
Peut améliorer l’histologie au cours de la NASH 
Risques à long terme inconnus
A discuter au cas par cas
……………………………………………………………………….…………….
Claude EUGÈNE 36

RÉFÉRENCES
Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and
management of nonalcoholic fatty liver disease : Practice guidance
from the American Association fo the Study of Liver Diseases.
Hepatology 2018;67:328-357.
Diehl AM, Day C. Cause, pathogenesis, and treatment of
nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2017;377:2063-2072.
EASL-EASD-EASO Clinical Pratice Guidelines for the management
of non-alcoholic liver disease. J Hepatol 2016;64:1388-1402.
Bedossa P, Poitou C, Veyrie N et al. Histopathological algorithm
and scoring system for evaluation of liver lesions in morbidly
obese patients. Hepatology 2012;56:1751-1759.
Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M et al. Design and validation of a
histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease.
Hepatology 2005;41:1313-1321.
Claude EUGÈNE 37

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