Maladie de Wilson 2024 Signes Diagnostic Traitement

Maladie de Wilson
Le point en 2024
Après les recommandations américaines et britanniques récentes *
* Complète et actualise le précédent topo sur ce sujet paru dans foiepratique.fr et Slideshare
Claude EUGÈNE 1

Claude EUGÈNE
2
Sommaire
Sommaire
Abréviations
Introduction
Pathogénie
Épidémiologie
Aspects cliniques
Manifestations hépatiques
Manifestations neurologiques
Manifestations psychiatriques
Signes ophtalmologiques
(Anneaux de Kayser-Fleischer)
Manifestations hématologiques
Manifestations chez l'enfant
Hépatite fulminante et ACLF a)
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Diagnostic (Introduction)
Examens paracliniques initiaux
Bilan hépatique
NFS et coagulation
Céruloplasminémie
Cupruriedes 24 heures
Examen à la lampe à fente
Peut-on poser le diagnostic ?
Examens de 2ème ligne
Dosages du cuivre: ntroduction
Cuprémie
Analyse génétique
Imagerie hépatique, élastographie
Endoscooie
IRM cérébrale
Biopsie hépatique
Test d'incorporation du cuivre
Diagnostic de l'hépatite fulminante
Diagnostic chez l'enfant
Diagnostic: synthèse
Scores diagnostiques (Leipzig...)
Examens paraclinniques émergents
Diagnostic différentiel
Pronostic
Dépistage familial
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Traitement médicamenteux
Introduction
Chélateurs du cuivre
D-penicillamine
Trientine
Sels de zinc
Régime pauvre en cuivre
Transplantation hépatique
Cas particuliers
Sujet asymptomatique
Femme enceinte
Traitement d'entretien
Évolution sous traitement
Traitements du "futur"
Conclusions
Références
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a) ACLF = Acute on Chronic Liver Failure (Insuffisance hépatique aiguë sur atteinte hépatique chronique)

Maladie de Wilson
Principales abréviations *
AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases.
ALAT = alanine aminotransferase (ex transaminase SGPT)
ASAT = aspartate aminotransferase (ex transaminase SGOT).
EASL = European Association for the Study of the Liver
ESPGHAN = European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.
* La plupart seront à nouveau explicitées au cours de chaque diapo.
Claude EUGÈNE 3

Maladie de Wilson
INTRODUCTION
Claude EUGÈNE 4

Maladie de Wilson
Introduction 1) 2) 3) 4)
Maladie autosomique récessive, due à une mutation du gène ATP7B. ATP7B se trouve surtout dans le foie.
C'est une ATPase qui transporte le cuivre. Elle est responsable da son incorporation dans la céruloplasmine et de
son excrétion dan s la bile.
La maladie peut affecter des patients de tous âges, mais surtout entre 5 et 45 ans.
Le spectre clinique est très large, même au sein d'une même famille.
L'excès de cuivre touche différents organes, en particulier le foie et le système nerveux central.
Cet excès peut entraîner une cirrhose et finalement la mort.
La maladie se présente généralement comme une maladie hépatique et/ou neurologique et/ou psychiatrique.
Elle comporte aussi des manifestations ophtalmologiques (anneaux de Kayser-Fleischer), hématologiques, rénales et
rhumatologiques.
Le diagnostic est difficile. Il repose sur un faisceau d'arguments cliniques et paracliniques.
Le traitement va de la prise de chélateurs au long cours à la transplantation hépatique.
Il n'y a pas d'accord strict entre les différentes sociétés savantes, AASLD a) , EASL b) , ESPGHAN c), sur les modalités
diagnostiques et thérapeutiques. 4)
a) American Association for the Study of Liver Diseases
b) European Association for the Study of the Liver
c) European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.
Claude EUGÈNE 5
1) Roberts 2023 / 2) Schilsky 2023 / 3) Shribman 2022 / 4) Palumbo 2018. (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
PATHOGÉNIE
Claude EUGÈNE 6

Maladie de Wilson
Un mot de pathogénie (1/2) 1) 2) *
Une mutation ATP7B diminue l'excrétion biliaire du cuivre et aboutit à son accumulation dans différents organes
Maladie autosomique récessive.
Le gène, ATP7B (ATPase copper transporting beta ) est exprimé surtout dans les hépatocytes.
Il code pour une protéine transporteuse du cuivre, essentielle pour son excrétion biliaire.
Son déficit entraîne:
- Diminution de l'excrétion biliaire du cuivre et accumulation toxique du cuivre libre, initialement dans
l'hépatocyte, puis dans d'autres organes.
-Diminution de l'incorporation du cuivre dans la céruloplasmine, d'où baisse de la céruloplasminémie
(son dosage contribue au diagnostic).
- Le relargage excessif du cuivre hépatique dans le sang entraîne l'atteinte d'autres organes,
en particulier: cerveau, rein et cornée (Anneaux de Kayser-Fleischer)
* La pathogénie est détaillée, avec schémas, dans l'article référencé ci-dessous 1)
Claude EUGÈNE 7
1) Roberts 2023 / 2) Schilsky 2023 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Un mot de pathogénie (2/2) 1)
Le cuivre
- La maladie de Wilson (MW) est due à une surcharge des organes en cuivre. Mais, en dehors des formes aiguës sévères
(hépatite fulminante), le cuivre sérique total est abaissé (< 70 mcg/dL,N = 70 à 140 mcg/dL). Cette cuprémie basse est due à une baisse
du cuivre lié à la céruloplasmine (normalement > 90% du cuivre sanguin), car la céruloplasminémie est elle-même diminuée.
- En revanche, le cuivre libre (non lié à la céruloplasmine), toxique, est généralement augmenté (> 15 mcg/dL, N = 5 à 15 mcg/dL).
Le dosage direct de ce cuivre libre, appelé cuivre échangeable, est l'élément d'un test diagnostique, appelé REC .
Le REC est le ratio cuivre échangeable / cuivre sérique total.
Dans la MW le REC est habituellement augmenté (> 18,5%), alors qu'il est normal (< 10%) chez le sujet normal et l'hétérozygote,
ainsi que lors d'autres maladies du foie.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Et le fer ? 2)
- La céruloplasmine a une activité enzymatique peroxidasique et la ferritinémie est parfois élevée dans la maladie de Wilson.
- Certains Wilsoniens neurologiques, ont des aspects en IRM T2 (avec des "tiger eyes" ) qui rappellent une pathologie cérébrale
liée au fer (NBIA = "Neurodegeneration with brain iron accumulation")
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1) Gillaud 2023 / 2) Poujois 2018 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
ÉPIDÉMIOLOGIE
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Maladie de Wilson
Épidémiologie 1) 2) 3) 4)
- Répartition mondiale. La prévalence clinique est sous-estimée. 3)
- L'estimation originale de 1984, prévalence de 1/30000 à 1/50000 reste valide,
au moins en Europe, Asie et USA 1).
Prévalence en Europe: entre 1,2 et 2/100000. En France: 1,5/100000. Prévalence plus élevée en Sardaigne.
- Une prévalence génétique plus fréquente n'est pas exclue.
Séquençage NGS du gène ATP7B: porteurs hétérozygotes # 1/40 => prévalence de la maladie => 1/7000.
Comment expliquer cette discordance ? => pénétrance incomplète ou "gènes modifieurs" 4)
- Le diagnostic est le plus souvent porté entre 5 et 35 ans, mais il peut être posé à tout âge.
Claude EUGÈNE 10
1) Sandahl 2020 / 2) Schilsky 2022 / 3) Guillaud 2023 4) Poujois 2017 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
ASPECTS CLINIQUES
Claude EUGÈNE 11

Maladie de Wilson
Aspects cliniques / Introduction 1) 2) 3) 4)
Âge de présentation le plus fréquent: > 5 ans et < 40-50 ans.
Mais l'âge ne permet pas d'exclure le diagnostic de maladie de Wilson.
Les adultes se présentent plus souvent avec des manifestations neuro-
psychiatriques que les enfants.
Un tableau d'insuffisance hépatique aiguë peut se voir chez l'enfant et l'adulte.
Les différentes manifestations possibles de la maladie sont indiquées dans les diapos suivantes.
Claude EUGÈNE 12
1) Roberts 2023 / 2) Mazhar 2023/ 3) Schilsky 2023 / 4) Poujois 2018 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Aspects cliniques schématiques selon l'âge
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1) Schilsky 2023 (Réf. complète en fin de topo)
Enfant
(< 18 ans)
Adulte
(18 à > 80 ans)
Maladie hépatique
Maladie hépatique
+/-
Neuro-psychiatrique

Maladie de Wilson / Aspects cliniques 1) 2)
Claude EUGÈNE 14
1) Schilsky 2023 / 2) Roberts 2023 (Réf. complètes en fin de topo)
Foie
- Asymptomatique
- Stéatose hépatique (fréquente chez l'enfant)
- Hépatite aiguë (sévérité variable)
- Splénomégalie
- Cirrhose (compensée ou décompensée)
- Augmentation des ALAT, ASAT a)
- Insuffisance hépatique aiguë (rare)
Neurologie
- Dysarthrie (souvent le 1er symptôme)
- Tremblement
- Mouvements involontaires
- Dystonie
- Syndrome parkinsonien
- Dysautonomie
- Hyper-salivation
- Convulsions
- Troubles du sommeil (jambes sans repos)
Psychiatrie
- Dépression (fréquent)
- Syndrome bipolaire
- Comportements névrotiques, psychose
Autres
- Anneaux de Kayser-Fleischer (+++)
- Amino-acidurie, lithiase
- Ostéoporose, arthrites
- Cardiomyopathie, troubles du rythme
- Pancréatite
- Hypoparathyroïdie, infertilité
a) ALAT, ASAT = alanine aminotransferase et aspartate aminotransferase (ex transaminases SGPT et SGOT)

Maladie de Wilson
Manifestations hépatiques / Commentaires (1/2) 1)
Très variables, souvent trompeuses...
De l'augmentation asymptomatique des ALAT a) à l'insuffisance hépatique aiguë.
- Les enfants peuvent être complètement asymptomatiques
(découverte par hasard d'une hépatomégalie ou d'une augmentation des transaminases).
- Certains patients ont un tableau évoquant une hépatite virale ou une hépatite auto-immune
(avec augmentation trompeuse des immuglobulines et présence possible d'auto-annticorps non spécifiques).
- D'autres ont une stéatose en imagerie ou sur une biopsie hépatique.
(Une stéatose chez un enfant ou un adolescent doit faire rechercher une maladie de Wilson, surtout en l'absence de surpoids et
d'augmentation du tour de taille).
- Mais c'est souvent un aspect d'hépatite chronique ou de cirrhose
(parfois révélée par une splénomégalie en rapport avec une hypertension portale).
- Il peut s'agir enfin d'une insuffisance hépatique aiguë
(typiquement associée à une hémolyse avec un test de Coombs négatif)
=> diapo suivante
Claude EUGÈNE 15

Maladie de Wilson
Manifestations hépatiques / Commentaires (2/2)
Insuffisance hépatique aiguë
Caractétistiques au cours de la maladie de Wilson 1)
Prédomine chez la femme (Femme / Homme de > 2/1 à 4/1)
- Anémie hémolytique Coombs (-)
(Hémolyse intra-vasculaire aiguë).
- Baisse du TP et augmentation de l'INR
(Coagulopathie ne répondant pas à la vitamine K parentérale).
- Augmentation modérée des transaminases. *
(typiquement < 2000 UI/L) et ASAT > ALAT a)
- Phosphatases alcalines normales ou subnnormales *
(Typiquement < 40 UI/L).
- Insuffisance rénale d'apparition rapide
(typiquement associée à une hémolyse avec un test de Coombs négatif)
* La combinaison de (phosphatases / bilirubine totale < 4) et (ASAT / ALAT > 2,2) serait très en faveur d'une maladie de Wilson.
Claude EUGÈNE 16
transplantation hépatique ?
En l'absence de transplantation
mortalité: 80 à 99%

Maladie de Wilson
Manifestations neurologiques / Commentaires (1/2)
Variables, reflet surtout des atteintes du système nerveux central.
Dans ces cas, l'atteinte du foie est habituelle, mais la cirrhose est inconstante.
Manifestations typiques 1)
Âge typique de survenue
> 20 ans (rare avant l'âge de 10 ans)
Claude EUGÈNE 17
1) Alkhouri 2023 / 2) Posada 2022 (Réf. complètes en fin de topo)
Dysarthrie (+++)
Dystonie
Dysphagie
Salivation excessive
Défaut de coordination
Performances diminuées (école, travail)
Tremblement de repos et intentionnel a) (+++)
Troubles de la marche, dystonie, rigidité
Rictus sardonique, visage figé ("mask-like")
Symptômes mimant un AVC b)
Convulsions
Migraine
Insomnie
a) Dont un temblement en ailes d'oiseau (video dans l'article ci-dessous 2))
b) AVC = Accident Vasculaire Cérébral

Maladie de Wilson
Manifestations neurologiques / Commentaires (2/2)
Symptômes neurologiques initiaux les plus fréquents:
- Dysarthrie (+++)
- Troubles de la marche, ataxie
- Dystonie (rictus sardonique)
- Tremblement (de repos ou intentionnel) *
- "Parkinsonisme"
Souvent précédés de signes psychiques:
- Dépression
- Anxiété
- Difficultés cognitives mineures
* Dont le "tremblement en battement d'ailes d'oiseau" Vidéo dans la référence 2) ci-dessous
(Accès libre sur internet)
Claude EUGÈNE 18
1) Schilsky 2023 / 2) Posada 2022 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Signes neurologiques / Comment les rechercher ? 1)
Système pyramidal
- Réflexes vifs, spasticité.
Fonction cérébelleuse:
- Épreuves doigt => nez et talon => genou.
- Rapidité et fluidité de la marche, étude de la posture.
Évaluation cognitive
- Recours possible à différents tests. 1)
En cas d'atteinte neurologique, il existe une échelle (UWDRS = United Wilson Disease Rating Scale),
publiée en 2007: double intérêt: a) pronostique, b) aide au suivi de l'évolution sous traitement. 2)
Claude EUGÈNE 19
1) Schilsky 2023 / 2) Guillaud 2023 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Manifestations psychiatriques / Commentaires 1)
Très variées
Ne pas confondre avec un comportement banal d'adolescent
Savoir si dues à la maladie de Wilson (MW) ou si c'est en réaction au diagnostic de MW
a) Survenue
- Peuvent être initiaux ou se développer malgré le traitement.
- 2/3 des malades ont des symptômes psychiatriques au début de la maladie, associés ou non
à des signes hépatiques ou neurologiques.
- Plus de 70% des malades auront des symptômes psychiatriques au cours de l'évolution de la
maladie.
b) Quel type d'atteintes ?
- Formes purement psychiatriques (source de retard au diagnostic)
- Chez l'adulte, surtout des troubles de l'humeur (dépression, syndrome bipolaire),
troubles psychotiques, insomnie, difficultés cognitives mineures.
Claude EUGÈNE 20
1) Schilsky 2023 (Réf. complète en fin de topo

Maladie de Wilson
Signes opthalmologiques
Anneaux de Kayser-Fleischer * 1) 2)
Inconstants et non spécifiques, rares chez l'enfant.
Claude EUGÈNE 21
1) Mazhar 2023 / 2) Schilsky 2023 (Réf. complètes en fin de topo
Qui ?
- Environ 40 à 60% des cas
- Atteinte hépatique: souvent
- Atteinte neurologique: presque toujours
Comment ?
Lampe à fente (+++)
Autres technologies 1)
Oeil nu ...
Qu'est-ce c'est,?
Dépôt d'un pigment brun-jaune, au pourtour de la cornée.
Pas vraiment spécifique: peut se voir en cas de cholestase prolongée ou néo-natale.

Maladie de Wilson
Manifestations hématologiques 1)
1) Hémolyse
2) Hypersplénisme lors d'une hypertension portale: thrombopénie, neutropénie...
Claude EUGÈNE 22
1) Schilsky 2023 (Réf. complète en fin de topo
Quand ?
- Insuffisance hépatique aiguë (+++)
- Forme chronique: parfois
- Indépendamment de la maladie du foie
Signes
Anémie
Ictère
Qu'est-ce c'est ?
Hémolyse intravasculaire due à l'atteinte de la membrane érythrocytaire par le cuivre
Signe important au cours de l'insuffisance hépatique aiguë due à la maladie de Wilson

Maladie de Wilson
Manifestations chez l'enfant 1)
a) Hépatiques
Surtout
- Profils variés: asymptomatiques, hépatite fulminante, cirrhose.
- Diagnostic à évoquer chez tout enfant > 1 an ayant des signes hépatiques.
b) Neurologiques et psychiatriques
Plus rares
- À évoquer chez tout teenager ayant des signes cognitifs, psychiatriques,
des troubles du mouvement.
-- Diagnostic final: Score de Ferenci
Claude EUGÈNE 23
1) Socha 2018 (Réf. complètes en fin de topo

Maladie de Wilson
ALF (Acute Liver Failure) a) et ACLF (Acute on Chronic Liver Failure) b) 1) 2) 3)
Jusqu'à 20% des malades présentent une ALF (hépatite fulminante). 1)
Pus fréquente chez l'enfant que chez l'adulte.
- Terrain
. Prédominance féminine F/H = 2/1 à 4/1.
. 2ème ou 3ème décénnies. Fibrose ou cirrhose souvent présentes et passées inaperçues
- Biologie
. Élévation modérée des transaminases, phopshatases alcalines normales ou basses
. Coagulopathie (TP bas, INR élevé) ne répondant pas à la vitamine K.
. Hémolyse à test de Coombs négatif
- Pièges
. Céruloplasmine non abaissée, car c'est aussi un "acute phase reactant"
. Cuprémie non abaissée, car la cytolyse hépatique entraîne un afflux de cuivre.
- Pronostic
. ACLF: Mortalité à 3 mois, sans encéphalopathie > 75%, avec encéphalopathie > 96% 3)
. Nécessité d'une évaluation rapide en vue d'une transplantation hépatique
a) ALF (Acute Liver Failure) = Insuffisance hépatique aiguë.
b) ACLF (Acute on Chronic Liver Failure)= Insuffisance hépatique aiguë compliquant une atteinte hépatique chronique.
Claude EUGÈNE
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1) Shribman 2023 / 2) Palombo 2019 / 3) Devarbhavi 2019 (Réf. complète en fin de topo

Maladie de Wilson
DIAGNOSTIC
Claude EUGÈNE 25

Maladie de Wilson
Diagnostic / Schéma introductif
Difficile, savoir y penser un peu systématiquement ...
Nécessite une constellation de signes 1) 2)
1) Mazhar 2023 / 2) Schilsky 2023 (Réf. complètes en fin de topo)
Claude EUGÈNE 26
- Interrogatoire (antécédents familiaux)
- Examen (hépatique, neurologique, psychiatrique)
- Bilan hépatique
- Céruloplasminémie
- Cuprurie (des 24 heures)
- Annneaux de Kayser-Fleischer (lampe à fente) - Autres examens

Maladie de Wilson
Examens paracliniques / Introduction
Caractéristiques biochimiques (1/3) 1)
Triade classique: Céruloplasminémie abaissée, cuprémie totale abaissée, cuivre hépatique augmenté
Cette triade: a) Peut manquer. b) Peut se voir chez un hétérozygote (non malade), dans plus de 15% des cas.
-
Claude EUGÈNE 27
1) Martinez-Morillo 2022 (Réf. complète en fin de topo
Céruloplasmine (Cp)
- Synthétisée par le foie: apoCp (inactive),
incorpore 6 à 8 atomes de cuivre => holoCp.
- Méthodes immunologiques, souvent utilisées,
mesurent apoCP + holoCP
Surestiment l'activité enzymatique de la Cp (due à holoCp)
- Concentration basse de céruloplasmine:
= signe positif, mais assez peu spécifique
- Seuil généralement retenu < 0,2 g/L (N: 0,2-0,6 g/L)
Sensibilité 77% à 99%, spécificité 56% à 83%.
Causes d'augmentation
(faux négatifs)
- Grossesse
- "pilule" contraceptive
- Oestrogéno-thérapie
- Inflammation générale.
- Infection
- Cancer
- Polyartrhite rhumatoïde
- Etc...
Causes de diminution
(faux positifs)
- Affections hépatiques diverses:
virales, médicamenteuses, alcooliques...
- Insuffisance hépatique
- Malnutrition, cachexie
- Protéinurie
- Syndrome de Menkes,
- Carence acquise en cuivre
(intoxication au zinc)
- Acéruloplasminémie
- Mutation ATP7B hétérozygote

Maladie de Wilson
Bien qu'une maladie de surcharge en cuivre, sauf atteinte aiguë sévère, la cuprémie totale est généralement abaissée
La cuprémie est parallèle à la céruloplasminémie et elle est généralement abaissée
-
Claude EUGÈNE 28
1) Martinez-Morillo 2022 / 2) Woimant 2019 (Réf. complètes en fin de topo
Cuprémie totale
- Habituellement mesurée, généralement diminuée,
comme la céruloplasmine.
Cuivre non lié à la céruloplasmine
- Résultat calculé soumis à des biais
Cuivre échangeable (CuE) 2)
- Dosage délicat non toujours réalisé
Permet la mesure du REC: (ratio CuE/Cu total)
- Le REC est un bon moyen de diagnostic de la maladie
Performance excellente si > 18,5%
Causes d'augmentation
(faux négatifs)
- Lésion hépatique aiguë
- Cholestase chronique
. Cholangite biliaire primitive
. Cholangite sclérosante primitive
- Intoxication au cuivre
Causes de diminution
(faux positifs)
Assez rares
- Gastrectomie
- Bypass
- Maladie de Menkes
- Hétérozygotes ATM7B (rarement)

Maladie de Wilson
La biopsie du foie n'est pas toujours nécessaire au diagnostic. Si elle est faite, il faut doser le cuivre.
- Chez un malade non traité, un taux > 250 mcg/g de foie sec (> 4 mcmol) :
est évocateur du diagnostic.
- Mais un taux plus faible et même normal, ne permet pas d'éliminer une maladie de Wilson.
En raison d'une distribution hétérogène du cuivre dans le foie.
- Il y a aussi un risque de faux positifs:
Cirrhose et maladies cholestatiques (cholangite biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive).
=> Sensibilité: 66% à 94% / Spécificité: 52% à 99%.
Claude EUGÈNE 29
1) Martinez-Morillo 2022 (Réf. complète en fin de topo

Maladie de Wilson
Claude EUGÈNE 30

Maladie de Wilson
Examens paracliniques: a) Initiaux 1)
1) Bilan hépatique
- Normal = n'exclut pas le diagnostic
- Augmentation des ALAT et des ASAT a)
. Si forme "hépatique":
augmentation dans environ 60% des cas (souvent entre 50 et 200 U/L).
. Si forme "neurologique":
augmentation dans environ 30% des cas.
- Augmentation de la bilirubine
. 20% à 50% des cas.
. Reflète une atteinte hépatique (bilirubine conjuguée), une hémolyse (bilirubine libre), ou les 2.
Claude EUGÈNE 31
1) Shribman 2022 (Réf. complète en fin de topo

Maladie de Wilson
Examens paracliniques: a) Initiaux 1) 2)
2) Numération formule sanguine et coagulation
- Anomalies = 1/3 des cas
- Anémie hémolytique à Coombs (-)
. 4% à 10% des cas.
. Évocatrice si associée à atteinte hépatique ou mouvements anormaux 2)
. Fréquente dans l'hépatite fulminante (50% à 80% des cas).
- Thrombopénie, plus rarement leucopénie
. Reflet d'une hypertension portale
- Augmentation du temps de prothrombine et de l'INR
. Reflet d'une insuffisance hépatique
Claude EUGÈNE 32
1) Shribman 2022 / 2) Guillaud 2023 (Réf. complètes en fin de topo

Maladie de Wilson
Examens paracliniques: a) Initiaux
3) Céruloplasminémie 1) 2) 3) 4) 5)
- Très basse (< 0,10 g/L) = caractéristique, mais peu fréquente
- Intermédiaire (0,10 à 0,20 g/L) = assez fréquent, non spécifique
- Normale (> 0,20 g/L) = n'exclut pas le diagnostic
. Forme hépatique: jusqu'à 40% des cas
. Forme neurologique: jusqu'à 15% des cas.
Différents "pièges" sont indiqués dans le tableau ci-dessous
Claude EUGÈNE
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1) Mazhar 2023 / 2) Gromadzka 2023 / 3) Shribman 2022 / 4) Schilsky 2022 / 5) Guillaud 2023 (Réf. complètes en fin de topo
Augmentation trompeuse Diminution trompeuse
- Inflammation systémique
- Oestrogènes
. Grossesse
. Pilule contraceptive
(entre 0,10 et 0,20 g/L)
- Insuffisance hépatique terminale
- Entéropathies exsudatives
- Supplémentation en zinc
- Jusqu'à 30% des ATP7B hétérozygotes
(0,15 à 0,19 g/L)
- Mutations bi-alléliques du gène de la céruloplasmine
(acéruloplasminémie)
Maladie de Menkes, MEDNIK, anomalies congénitales de la glycosilation
Céruloplasminémie
N = 0,20-0,60 g/L

Maladie de Wilson
4) Cuprurie des 24 heures 1) 2) 3) 4)
Reflet du cuivre libre, non lié à la céruloplasmine, dans la circulation. Test simple et assez sensible 2)
- Précautions: Récipients non lavés avec des produits acides. Instructions écrites remises au malade
- Résultat :
Cuprurie > 0,64 mcmol/24h (> 40 mcg/24h) = suggestif, mais nécessitant d'autres examens 1)
Cuprurie > 1,6 mcmol/24h (> 100 mcg/24h) = très évocateur chez un sujet non traité 3) 4))
Claude EUGÈNE 34
1) Shribman 2022 / 2) Guillaud 2023 / 3) EASL 2012 / 4) Gromadzka 2023 (Réf. complètes en fin de topo
Cuprurie > 0,64 mcmol (> 40 mcg) / 24 heures
Enfant Adulte
Sensibilité 79% / Spécificité 88% ? / Sans doute également pathologique 1)
Autres causes d'augmentation de la cuprurie
. Cholestase (en particulier chez l'enfant)
. Hépatite auto-immune, NAFLD (stéatose métabolique)

Maladie de Wilson
5) Examen à la lampe à fente 1) 2) 3)
- Les anneaux de Kayser-Fleischer sont des dépôts de cuivre autour de la cornée.
Parfois visibles à l'oeil nu (jaune-vert ou bronze).
Peuvent être vus et mesurés (intérêt sous traitement) en tomographie de cohérence optique (acronyme anglais: OCT)
Ils ne sont pas spécifiques et moins souvent observés chez l'enfant.
- On les voit à la lampe à fente dans environ:
. 90% des formes neurologiques
. 50% des formes hépatiques (36% des enfants)
. 20% à 30% des sujets asymptomatiques
- Ils sont très suggestifs d'une maladie de Wilson, mais peuvent aussi s'observer dans:
. Cholestase (cholangite biliaire primitive, cholangite sclérosante primitive).
. Hépatite alcoolique et myélome multiple (très rarement).
- Ils s'améliorent sous traitement
(la cataracte en tournesol, parfois observée également, aussi)
Claude EUGÈNE 35
1) Mazhar 2023 / 2) Shribman 2022 / 3) Guillaud 2023 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Peut-on poser facilement le diagnostic ?
Oui, dans les situations suivantes 1)
a) Céruloplasminémie basse (< 0,20 g/L) +
Cuprurie élevée (> 0,64 mcmol ou > 40 mcg / 24h) +
Anneaux de Kayser-Fleisher.
b) Forme neurologique typique +
. soit céruloplasminémie très basse (< 0,10 g/L)
. soit anneaux de Kayser-Fleisher.
Sinon, il faut compléter les investigations... et/ou prendre un avis expert... 1)
Car des complications peuvent survenir rapidement: insuffisance hépatique aiguë,
détérioration neurologique.
Claude EUGÈNE 36
1) Shribman 2022 (Réf. complète en fin de topo)

Maladie de Wilson
Examens paracliniques de 2ème ligne
Claude EUGÈNE 37

Maladie de Wilson
Dosages du cuivre (Cu) / Introduction (1ère partie) 1) 2) 3) 4) 5)
Rappel : La maladie de Wilson (MW) est due à une surcharge des organes en cuivre.
- Dans la MW l'incorporation du CU dans l'apo-céruloplasmine est bloquée et la concentration de
l'holo-céruloplasmine diminuée. La céruloplasminémie est donc généralement abaissée (< 0,1 g/L),
(mais pas toujours) et le Cu libre augmenté.
La majorité du cuivre sérique (90%) est lié à la céruloplasmine (il est dit non échangeable) et la
cuprémie totale abaissée, proportionnellement à la baisse de la céruloplasmine.
(< 10 mcmol/L / 635 mcg/L, N entre 14 et 21 mcmol/L / 890-1335 mcg/L).
En cas d'hémolyse intra-vasculaire la cuprémie totale est souvent élevée.
- En cas d'atteinte hépatique, il y a un afflux de Cu libre, non lié à la céruloplasmine (CNC).
La mesure du CNC (parfois utile sous traitement) est soumise à des biais méthodologiques.
Le CNC est > 25 mcg/dL (N = 10-15 mcg/dL) chez la plupart des Wilsoniens non traités, ce qui contraste avec une
cuprémie totale < 70 mcg/dL (N = 70-140 mcg/dL), en accord avec la baisse de la céruloplasminémie.
- Le CNC peut augmenter dans des circonstances diverses, en dehors de la MW:
. Atteinte hépatique aiguë et insuffisance hépatique aiguë, qu'elle qu'en soit la cause.
(Dans l'insuffisance hépatique de la maladie de Wilson, le taux est particulièrement haut, souvent > 200 mcg/dL)
. Cholestase chronique (cholangite biliaire primitive et cholangite sclérosante primitive...)
. Intoxication au cuivre.
Claude EUGÈNE 38
1) Schilsky 2022 / 2) Shribman 2022 / 3) Poujois 2018 / 4) Guillaud 2023 / 5) Woimant 2019 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Dosages du cuivre (Cu) / Introduction (2ème partie) 1) 2) 3) 4)
- Le Cu échangeable (CuEXC) peut être directement mesuré a) (mesure indépendante de celle de la céruloplasmine).
Les valeurs de référence sont entre 0,62 et 1,15 mcmol/L.
- Dans la maladie de Wilson le CuEXC est plus élevé en cas d'atteinte extra-hépatique (> 2,08 mcmol/L / 132 mcg/L)).
Il est corrélé au UWDRS (Unified Wilson Disease Raring Scale) développé pour les études cliniques et utilisé par les experts.
- Intérêt du REC = Rapport du CuEXC au Cu sérique total (lié ou non à la céruloplasmine) 1) 2) 3) 4)
Le REC évalue la fraction toxique du Cu dans le sang.
Un REC > 18,5% est plus sensible et plus spécifique que les tests classiques.
Le REC aide au diagnostic différentiel (NASH b), hépatite auto-immune ou infectieuse).
Lors du dépistage familial un REC > 15% permet de séparer les malades des hétérozygotes et des sujets sains a)
a) Laboratoire qualifié, PNDS / Protocole National de Diagnostic et de Soins Maladie de Wilson 8/1/2021 MAJ 25/7/22. (Accessible en ligne)
b) NASH = NonAlcoholic SteatoHepatitis (stéatohépatite non alcoolique)
Claude EUGÈNE 39
1) Gromadzka 2023 / 2) Guillaud 2023 / 3) Woimant 2019 / 4) Poujois 2018 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
1) Cuprémie 1) 2) 3) 4) 5)
Les patients ayant une céruloplasminémie basse, qu'elle qu'en soit la cause, ont habituellement une cuprémie basse,
la seule cuprémie ne permet pas d'affirmer ou d'exclure le diagnostic de maladie de Wilson. 2)
- La majorité (90%) du cuivre sérique total est lié à la céruloplasmine et non échangeable,
il est généralement abaissé, proportionnellement à la baisse de la céruloplasmine.
- En cas d'atteinte hépatique, il y a un afflux de cuivre non lié à la céruloplasmine (CNC) ou cuivre libre
La mesure du CNC est relativement complexe et délicate *
Le CNC est > 25 mcg/dL (N = 10-15 mcg/dL) chez la plupart des Wilsoniens non traités, ce qui contraste avec une
cuprémie totale < 70 mcg/dL (N = 70-140 mcg/dL) en accord avec la baisse de la céruloplasminémie.
Le CNC peut augmenter dans diverses circonstances:
. Atteinte hépatique aiguë et insuffisance hépatique aiguë, qu'elle qu'en soit la cause.
(Dans l'insuffisance hépatique de la maladie de Wilson, le taux est particulièrement haut, souvent > 200 mcg/dL)
. Cholestase chronique (cholangite biliaire primitive et cholangite sclérosante primitive...)
. Intoxication au cuivre.
* Autre mesure possible: la détermination du cuivre échangeable (CuEXC) dans un laboratoire expérimenté
et du ratio CuEXC cuivre sérique total: "relative exchangeable copper" (REC. Dans la maladie de Wilson ce ratio est > 18,5% 3) 4) 5)
Claude EUGÈNE
40
1) Schilsky 2022 / 2) Shribman 2022 / 3) Poujois 2018 / 4) Guillaud 2023 / 5) Gromadzka 2023 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
2) Analyse génétique * 1) 2) 3)
Maladie génétique autosomique récessive: mutations du gène ATP7B
Consentement éclairé signé. Très nombreuses mutations. (> 600).
Séquençage de type Sanger ou de nouvelle génération (NGS / Next Generation Sequencing)
La majorité des malades sont souvent des hétérozygotes composites (une mutation différente sur chaque allèle)
Pas de corrélation génotype-phénotype.
- Test onéreux et chronophage, utile si:
. Investigations initiales non concluantes
. Dépistage familial.
- Ne doit pas retarder le traitement
Cette analyse peut durer plusieurs semaines
- Recours conseillé d'un généticien clinicien
* Particulièrement détaillée dans la référence 2) d'accès libre.
Claude EUGÈNE 41
1) Shribman 2022 / 2) Schilsky 2022 / 3) Guillaud 2023 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
3) Imagerie hépatique et élastographie
Échographie hépatique recommandée quelle que soit le mode de présentation 1)
a) Échographie
. Stéatose: 35% à 88% des cas.
. Cirrhose: si contours irréguliers, signes d'hypertension portale, ascite
b) Élastographie (Fibroscan*)
. Cirrhose probable si > 9,9 kPa
Claude EUGÈNE 42

Maladie de Wilson
4) Endoscopie (Recherche de varices oesophagiennes / VO)
Suspicion clinique ou biologique de cirrhose ou d'hypertension portale
(splénomégalie, circulation collatérale, thrombopénie, leucopénie, échographie)
Les adultes avec une élasticité hépatique (Fibroscan*) < 20 kPa et
des plaquettes > 150000 / mm3, sont à très faible risque d'avoir des
VO justifiant un traitement prophylactique (Critères de Baveno VI)
Claude EUGÈNE 43

Maladie de Wilson
5) IRM cérébrale 1) 2) 3)
IRM cérébrale (séquences T2, T2, FLAIR) = examen cérébral de référence
Mais résultats non spécifiques a)
Quelles indications ? 1)
=> Suspicion de maladie de Wilson avec signes neurologiques ou psychiatriques
=> Maladie de Wilson confirmée, quelle que soit sa présentation.
Quels résultats ? b)
Touche surtout la substance grise.
Principalement: noyaux gris centraux, noyaux dentelés, substance noire.
Généralement bilatérale et symétrique.
Aspect "face de Panda géant" (assez rare): atteinte mésencéphalique.
a) PNDS / Protocole National de Diagnostic et de Soins Maladie de Wilson 8/1/2021 MAJ 25/7/22. (Accessible en ligne)
Claude EUGÈNE 44
1) Shribman 2022 / 2) Schilsky 2022 / 3) Guillaud 2023 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
6) Biopsie hépatique 1) 2)
La biopsie hépatique n'est plus systématique, elle est à envisager au cas par cas a)
Autrefois recommandée dans la maladie de Wilson (MW) par différentes sociétés savantes.
Aspects non spécifiques. Hépatopathies cholestatiques et cirrhoses = risque de faux positifs.
Réalisée surtout dans les formes atypiques ou sévères pour le diagnostic différentiel. 2)
- Stéatose Micro- et/ou macrovacuolaire. Souvent le seul signe au début, en particulier chez l'enfant.
. Puis aspect d'hépatite chronique active avec un infiltrat de cellules mononuclées (ressemble à une
hépatite virale ou auto-immune), puis fibrose et aspect de cirrhose micro- ou macro-nodulaire 2)
- Colorations histochimiques du cuivre (rhodanine):
. Peuvent être (+) chez des hétérozygotes et (-) chez des homozygotes !
- Mesure du cuivre hépatique
. Normale: < 50 mcg/g de foie sec
. MW non traitée: classiquement > 250 mcg/g de tissu sec (> 3,94 mcmol) dans 80% des cas 3). Mais...
=> risque de faux négatifs, car répartition hétérogène 2)
=> risque de faux positifs en cas de maladies cholestatiques et de cirrhose.
. En l'absence de maladie cholestatique, > 209 mcg/g en faveur MW 1) (sensibilité 99%, spécificité 96%)
Claude EUGÈNE
45
1) Shribman 2022 / 2) Guillaud 2023 / 3) Gromadzka 2023 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
7) Test d'incorporation du 65CU (non radioactif) dans la céruloplasmine
Recommandé par la BASL a) pour certains cas de diagnostic difficile. 1)
Absorption d'une solution orale d'un isotope non radio-actif, suivi de mesures sériques
et hépatiques à 2, 24 et 48 heures. Pic sérique, puis déclin, en raison d'un défaut d'incorporation dans la
céruloplasmine.
7bis) Test d'incorporation du 64Cu radio-actif 1) 2) 3)
Défaut d'incorporation chez les homozygotes et pas chez les hétérozygotes.
Test limité par des problèmes logistiques, non disponible partout 1) 2)
a) BASL = British Association for the Study of the Liver
Claude EUGÈNE 46
1) Shribman 2022 / 2) Schilsky 2023 / 3) Gromadzka 2013 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Hépatite fulminante / Diagnostic
Un ensemble d'anomalies
- Coagulopthie (baisse du TP, augmentation de l'INR)
- Hémolyse avec test de Coombs négatif
- Augmentation modeste des transaminases
- Phosphatases alcalines normales ou subnormales
. AASLD a): Ratio phosphatases alcalines / bilirubine < 2
. EASL b): Ration phosphatases alcalines / bilirubine < 4 et ASAT / ALAT > 2,2 c)
- Insuffisance rénale
+/- biopsie du foie avec dosage du cuivre
a) AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases
b) EASL = European Association for the Study of the Liver
c) ASAT, ALAT = Aspartate aminotransferase et alanine aminotransferase (ex transaminases SGOT et SGPT)
Claude EUGÈNE 47
1) Palombo 2019 / (Réf. complète en fin de topo)

Maladie de Wilson
Diagnostic chez l'enfant / Synthèse 1)
a) Bilan biologique
- Transaminases, bilirubine totale et conjuguée, phosphatases alcalines, TP et INR,
- Céruloplasminémie, cuprurie des 24 heures.
b) Score de Ferenci
Détaillé dans l'article ci-dessous 1) d'accès libre.
c) Analyse génétique
Claude EUGÈNE 48
1) Socha 2018 (Réf. complète en fin de topo)

Maladie de Wilson
Diagnostic / Synthèse
En pratique
Les tests cupriques (céruloplasminémie basse, cuprémie totale basse,
cuprurie des 24 heures augmentée +/- élévation du REC (ratio cuivre
échangeable, non lié à la céruloplasmine / cuivre total).
permettent une forte suspicion diagnostique et l'instauration d'un
traitement chélateur, en attendant une confirmation diagnostique
par l'étude en biologie moléculaire du gène ATP7B. 1)
Claude EUGÈNE 49
1) Gillaud 2023 /(Réf. complète en fin de topo)

Maladie de Wilson
Scores diagnostiques
- Score de Leipzig 1) 2)
Mis au point en 2001 Complexe. (Anneaux de Kayser-Fleischer, signes neuro-logiques, hémolyse,
céruloplasminémie, cuprurie, quantification du cuivre hépatique, analyse génétique)
Détaillés notamment dans les références d'accès libre 2) 3) 4)
- Score incluant la mesure du zinc sérique 5)
Repose sur une triade:
. Phosphatases alcalines basses (< 13 ans < 120 UI/L; 13-16 ans < 200 UI/L)
. Zinc sérique < 11 mcmol/L
. ASAT/ALAT ratio > 2 a)
=> Sensibilité : 87%, Spécificité: > 99%
=> Aide au diagnostic en attendant les tests génétiques ou si ceux-ci ne peuvent être obtenus.
Le taux de zinc sérique a aussi une valeur pronostique.
a) ALAT, ASAT = alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase (ex transaminases SGPT et SGOT).
Claude EUGÈNE 50
1) Ferenci 2003 / 2) Guillaud 2023 / 3) Schilsky 2023 / 4) EASL 2012 5) Sintusek 2018 /(Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Examens paracliniques émergents
Très variés 1)
- Protéomique
Peptides ATPB7 sélectionnés
- PET (Positron Emission Tomography)
Quantifie l'incorporation du cuivre dans la céruloplasmine
Claude EUGÈNE 51
1) Roberts 2023 (Réf. complète en fin de topo)

Maladie de Wilson
Diagnostic différentiel
Claude EUGÈNE 52

Maladie de Wilson
Diagnostic différentiel 1) 2) 3)
Claude EUGÈNE 53
1) Roberts 2023 / 2) Schilsky 2023 / 3) Espinos 2020 (Réf. complètes en fin de topo)
Ressemblance clinique Ressemblance pathogénique
Hépatite auto-immune Maladies génétiques rares, pédiatriques
MEDNIK syndrome
MEDNIK-like syndrome
Hypermanganésémie avec dystomie, type 1 et type 2
Niemann-Pick type C
etc...
Détaillées dans un tableau dans les références 1) et 2)
NAFLD a)
Acéruloplasminémie
Déficit en transporteur biliaire MDR3 b)
Troubles congénitaux de la glycosylation.
a) NAFLD = NonAlcoholic Fatty Liver Disease (stéatose hépatique non alcoolique).
b) Déficit MDR3 => PFIC3 Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 3.

Maladie de Wilson
Diagnostic: algorithmes et scores
Des aides pour les cas difficiles et la recherche...
Claude EUGÈNE 54
1) Schilsky 2023 / 2) Guillaud 2023 (Réf. complètes en fin de topo)
Algorithmes Scores
Pour formes hépatiques ou neurologiques
avec ou sans anneaux de Kayser-Fleischer
Présentés sur des schémas accessibles sur internet
(référence 1 ci-dessous)
Scores diagnostiques
- Score de Leipzig a)
- Score de Leipzig modifié, adapté aux enfants
Scores pronostiques
- Score Nazer
- New Wilson Index
Décrits dans la référence 1 ci-dessous (accès libre)
a) Complexe. Consultable dans la référence ci-dessous d'accès libre 2)

Maladie de Wilson
Diagnostic / Synthèse
Diagnostic souvent difficile, savoir y penser...
Facile
Forme neurologique,
céruloplasmine basse,
anneaux de Kayser-Fleischer présents.
Difficile
Forme hépatique,
céruloplasmine normale,
anneaux de Kayser-Fleischer absents.
En pratique
Il est souvent nécessaire d'avoir recours à plusieurs tests reflétant le
métabolisme du cuivre
Claude EUGÈNE 55

Maladie de Wilson
PRONOSTIC
Claude EUGÈNE 56

Maladie de Wilson
Pronostic 1)
Non traité
Progressif et finalement fatal.
Traité
- Longévité proche de la population générale.
- Survenue de carcinome hépatocellulaire:
possible, justifiant en cas de cirrhose une échographie de dépistage semestrielle,
mais cependant moins fréquente que lors de cirrhoses d'autres étiologies.
- Les scores pronostiques disponibles ne sont pas parfaitement validés 1).
Claude EUGÈNE 57
1) Roberts 2023 Réf. complète en fin de topo)

Maladie de Wilson
DEPISTAGE FAMILIAL
Claude EUGÈNE 58

Maladie de Wilson
Dépistage familial 1)
Si possible dans le centre de référence où est suivi le cas index
Parents du 1er degré, même asymptomatiques
Pas seulement les frères et soeurs.
Chez ces derniers le risque d'être atteint par la maladie est de 25%
a) Mutations spécifiques chez le proband
=> Tests moléculaires pour des mutations ATP7B
b) Alternative (+/- recherche génétique)
= > Bilan clinique et biologique
=> Examen à la lampe à fente
=> Cuprurie des 24 heures
Claude EUGÈNE 59

Maladie de Wilson
TRAITEMENT
Claude EUGÈNE 60

Maladie de Wilson
Traitement / Introduction (1ère partie)
" Prise ne charge multidisciplinaire, coordonnée par un médecin
hospitalier, en lien avec un centre de référence" a)
- Phase initiale de chélation active, puis traitement d'entretien à vie,
à dose plus modérée pour éviter une carence en cuivre.
Après plusieurs années de D-penicillamine certains experts recommandent le
remplacement par du zinc ou un des sels de trientine (Cuprior* ou Cufence*) mieux tolérés a)
Claude EUGÈNE 61

Maladie de Wilson
Traitement / Introduction
(2ème partie)
Le traitement actuel repose sur l'obtention
d'une balance cuprique négative, obtenue par
le régime, une inhibition de l'absorption et et
surtout une augmentation de l'excrétion
urinaire.
Claude EUGÈNE 62

Maladie de Wilson
Traitement / Introduction (3ème partie) 1) 2)
Le traitement doit être commencé rapidement et poursuivi à vie.
- Deux types de médicaments
a) d'une part, les chélateurs oraux du cuivre (élimination du cuivre par voie urinaire):
D-penicillamine (Trolovol*) traitement de référence et trientine (Cufence* et Cuprior*).
b) d'autre part un inhibiteur de l'absorption du cuivre alimentaire, également pris per os:
l'acétate de zinc (Wilzin*).
- Deux phases du traitement médicamenteux
Traitement d'attaque, d'une durée de 6 à 24 mois, puis traitement d'entretien à vie.
- Effets secondaires fréquents
Surtout le traitement de 1ère ligne, la D-penicillamine.
Aggravation neurologique paradoxale à éviter autant que possible par une posologie lentement progressive.
- Problèmes d'adhérence au traitement
- Transplantation hépatique
Parfois nécessaire: hépatite fulminante et cirrhose décompensée.
Claude EUGÈNE
63
1) Shribman 2022 / Guillaud 2023 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Traitement
1) Chélateurs du cuivre (Cu) / a) Introduction 1) *
Mobilisent le Cu cellulaire dans la circulation, puis les urines.
D-Penicillamine et trientine (traitements les plus employés dans la maladie).
=> D-penicillamine (Trolovol* comprimés à 300 mg) Contre-indiquée si allergie à la pénicilline.
. Moins onéreux (traitement de 1ère ligne pour enfants et adultes
. Mais plus d'effets secondaires (et d'arrêts du traitement)
(détails: diapo suivante)
=> Trientine
. 2ème ligne, si intolérance à la D-penicillamine ou risque élevé d'effets secondaires **
. 2 types de sels:
dihydrochlorhydrate (Cufence* gélules 200 mg) et tétrahydrochlorhydrate (Cuprior* comprimés à 150 mg)
(détails: diapo plus loin)
* Les chélateurs ne sont pas nécessaires chez les malades ayant eu une transplantation hépatique
** Antécédents de maladie auto-immune, thrombopénie sévère, atteinte rénale, allergie à la pénicilline.
Claude EUGÈNE 64

Maladie de Wilson
Traitement
1) Chélateurs du cuivre / b) D-Penicillamine 1) 2)
(Trolovol* comprimés à 300 mg) +/- apport prophylactique de vitamine B6 (pyridoxine)
Claude EUGÈNE 65
1) Shribman 2022 / 2) Guillaud 2023 (Réf. complètes en fin de topo)
Posologie progressive
150-300 mg par semaine, voire par mois si atteinte neurologique 2)
Plusieurs prises par jour, à distance des repas
Effets secondaires
Arrêt du traitement dans 30% des cas
Au début: Enfant 150 mg/j / Adulte 300 mg/j - Hypersensibilité (fièvre, rash)
- Protéinurie
- Thrombopénie, neutropénie
- Altération du gout ou de l'odorat
- Aggravation neurologique paradoxale
Effets secondaires retardés
- Syndrome lupique
- Syndrome de Goodpasture
- Elastosis perforans serpigina
- Cutis laxa
- Retard de cicatrisation
Avant, à 1 semaine, puis tous 15 j x 3 mois :
=> Bilan hépatique, NFS, bilan rénal
Adulte
a) Traitement d'attaque: 900 à 1800 mg/j
b) Traitement d'entretien: 600 à 1500 mg/j
Enfant
3 à 4 prises
a) Traitement d'attaque: 20 à 30 mg/kg (1800 mg/j maximum)
b) Traitement d'entretien: 10 à 20 mg/kg

Maladie de Wilson
Traitement
1) Chélateurs du cuivre / c) Trientine (1ère partie) 1) 2)
Traitement chélateur de 2ème ligne (intolérance à la D-penicillamine). 2 formes (tableau ci-dessous)
Claude EUGÈNE 66
Trientine dichlorhydrate (TETA-2HCL)
(Cufence* gélules à 200 mg)
Trientine tétrachlorhydrate (TETA-4HCL)
(Cuprior* comprimés à 150 mg)
Adulte et enfant > 5 ans
1 heure avant ou 2 heures après les repas / posologie progressive / adapter en fonction de la réponse clinique
Dispensé en ville : non (pharmacie hospitalière) a)
Conservation à température ambiante : non
Dispensé en ville : oui
Conservation à température ambiante : oui
Enfant > 5 ans: 20 mg/kg/j: 400 à 1000 mg / 2 à 4 prises b)
> 15 ans: 800 à 1600 mg / 2 à 4 prises
Enfant > 5 ans: 300 à 600 mg/j / 2 à 4 prises b)
Adulte: 450 à 1050 mg / 2 à 4 prises
a) Prescription initiale hospitalière annuelle.
b) Efficacité possible d'une seule prise par jour (facilite l'adhérence au traitement) à confirmer. 3)
1) Shribman 2022 / 2) Guillaud 2023 / 3) Moini 2021 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Traitement
1) Chélateurs du cuivre / c) Trientine (2ème partie) 1) 2)
Effets secondaires
Moins fréquents qu'avec la D-penicillamine,
- Aggravation neurologique paradoxale (environ 20%)
- Anémie sidéroblastique (liée à la chélation du fer), en cas de doses élevées, réversible.
- Cytopénies, lupus, troubles digestifs, sécheresse de la peau.
Mesure de l'efficacité 2)
- Cuprurie des 24 heures (cependant inférieure à celle sous D-penicillamine)
- Cuivre échangeable et transaminases (doivent se normaliser)
Claude EUGÈNE 67

Maladie de Wilson
Traitement
2) Sels de zinc (Acétate de zinc: Wilzin* gélule à 50 mg) 1) 2) 3) 4)
Inhibent l'absorption intestinale du cuivre alimentaire a) . Efficaces en traitement d'entretien.
Traitement de 3ème ligne 1) b)
Intolérance à la D-penicillamine et à la trientine - Prescription en centre spécialisé.
- Parfois en 1ère ligne en cas d'atteinte neurologique 3) ou de formes pré-symptomatiques 4)
- Non recommandé en cas de cirrhose, sauf si autres traitements contre-indiqués.
- Manque de données chez l'enfant, mais parfois donné chez de très jeunes enfants.
Posologie habituelle 4)
- Adulte : 50 mg x 3 à distance des repas / Enfant : < 6 ans: 25 mg/kg; > 16 ans et > 57 kg: 50 mg x 3
Effets secondaires
Troubles digestifs (intolérance: 1/3 des cas)
a) En induisant la synthèse de metallothionéines dans l'entérocyte.
b) PNDS / Protocole National de Diagnostic et de Soins Maladie de Wilson 8/1/2021 MAJ 25/7/22. (Accessible en ligne)
Claude EUGÈNE 68
1) Shribman 2022 / 2) Roberts 2023 / 3) Leung 2021 / 4) Guillaud 2023 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Traitement chez l'enfant 1)
a) Acétate de zinc
À privilégier pour sa sécurité d'emploi chez:
- Les enfants asymptomatiques dépistés lors d'une enquête familiale
- En traitement d'entretien.
b) Chélateurs du cuivre
- En cas d'anomalies hépatiques significatives (INR anormal, cirrhose...)
Claude EUGÈNE 69
1) Socha 2018 (Réf. complètes en fin de topo

Maladie de Wilson
Traitement
3) Régime pauvre en cuivre 1) 2) a)
(manque d'études controlées)
Surtout la 1ère année de traitement 1)
ou jusqu'à normalisation du bilan hépatique.
a) Un tableau diététique très détaillé est fourni dans l'article cité ci-dessous, d'accès libre 2)
Claude EUGÈNE 70
Principaux aliments riches en cuivre
chocolat
noisette,
foie,
fruits de mer,
champignons.

Maladie de Wilson
Claude EUGÈNE
71
1) Shribman 2022 / 2) Guillaud 2023 / 3) Roberts 2023 / 4) Poujois 2018 / 5) Litwin 2022 (Réf. complètes en fin de topo)
Traitement
4) Transplantation hépatique
Restaure une protéine ATP7B fonctionnelle et une fonction hépatique normale.
Rarement indiquée (#12%)
- Principales indications 1) 2) 3)
. Hépatite fulminante
. Cirrhose décompensée, ne répondant pas au traitement médical
- Autres indications 4)
. Maladie neurologique sévère
Indication controversée.
Résultats encourageants d'une étude française de 18 cas et une méta-analyse récente 5)
. Carcinome hépatocellulaire
- Survie (patient et greffon) 4)
Excellente
Série française de 121 cas: survie actuarielle à 5, 10 et 15 ans: 87%

Maladie de Wilson
Traitement: cas particuliers
- Sujet asymptomatique (dépistage familial) 1) 2)
Acétate de zinc ou D-penicillamine + surveillance de la balance cuprique
Recommandation de l'EASL a) 2)
- Femme enceinte (1ère partie)
Ne pas arrêter le traitement 3) (il y a eu des cas d'hépatite fulminante)
L'AASLD b) avait suggéré en 2008:
1) maintien du traitement par le zinc,
2) diminuer la posologie des chélateurs
(risque de déficit en cuivre qui retarderait la cicatrisation
a) EASL = European Association for the Study of the Liver
b) AASLD = American Association for the Study of Liver Diseases
Claude EUGÈNE 72
1) Poujois 2018 / 2) EASL 2012 / 3) Shribman 2022 (Réf. complètes en fin de topo

Maladie de Wilson
Femme enceinte (2ème partie)
Recommandations de l'AASLD et de l'EASL (suite) 1) 2)
Posologie
a) Chélateurs => Réduire les doses (tératogénéicité potentielle et cicatrisation)
b) Zinc => Pas d'ajustement
Allaitement
a) D-penicillamine => contre-indiqué
b) Trientine et Zinc => manque de données
Claude EUGÈNE 73
1) Palombo 2019 / 2) EASL 2012 (Réf. complètes en fin de topo

Maladie de Wilson
Traitement d'entretien 1)
Après une phase active et prolongée de chélation du cuivre,
il faut instituer un traitement d'entretien à vie.
Le traitement d'entretien peut reposer sur la trientine ou les sels de zinc,
mieux supportés.
L'ajustement de la posologie est important pour éviter une carence en
cuivre et des complications neurologiques, qui peuvent se voir après
plusieurs années de traitement.
Claude EUGÈNE 74
1) Poujois 2018 (Réf. complète en fin de topo

Maladie de Wilson
Claude EUGÈNE 75

Maladie de Wilson
Réponse biochimique 1) 2) 3)
Cuprurie des 24 heures et cuprémie libre (mesures au moins annuelles). Utiles au contrôle de l'adhérence au traitement
a) Cuprurie
a1) Sous D-penicillamine et trientine
- Augmente, avec un pic à 6 mois (penicillamine) et 18 mois (trientine)
- Les 2 premiers mois 1): généralement > 8 mcmol (> 500 mcg) / 24 heures, quand la cible posologique a été atteinte.
- En entretien: 3 à 8 mcmol / 24h (200 à 500 mcg)
- Au bout d'1 ou 2 ans, après arrêt de 2 jours du traitement, apprécie la charge cuprique résiduelle:
Si < 1,6 mcmol / 24h (< 100 mcg) = contrôle adéquat.
a2) Sous zinc 3)
- AASLD a) < 1,2 mcmol < 75 mcg; EASL b) < 1,6 mcmol < 100 mcg; ESPGHAN c) 0,5 à 1,2 mcmol < 30 à 75 mcg /24h
b) Cuprémie libre (non lié à la céruloplasmine)
- Mesure délicate 2) Doit baisser progressivement.
Claude EUGÈNE
76
1) Shribman 2022 / 2) Roberts 2023 / 3) Palumbo 2019 (Réf. complètes en fin de topo)
c) ESPGHAN = European Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition

Maladie de Wilson
Patient asymptomatique et non cirrhotique
Surveillance au moins annuelle:
- Examen neurologique, échographie abdominale
- Progression de la maladie ? adhérence au traitement ?
Claude EUGÈNE 77
1)

Maladie de Wilson
Aggravation neurologique paradoxale 1) 2)
Peut s'observer sous chélateurs ou sels de zinc
- Touche 11% à 30% des patients ayant des signes neurologiques ou psychiatriques.
. Patients neurologique # 14% à 22%, maladie hépatique < 2%, asymptomatique = 0%
. Surtout sous D-penicillamine (#70%), aussi sous trientine (#14%), rarement sous zinc (#7%)
- Survenue: 6 premiers mois, peut être irréversible.
. Résolution complète #24%, résolution partielle #27%, pas d'amélioration #40%
- Favorisé par une escalade trop rapide de la posologie.
. Mais difficile à différencier d'un traitement insuffisant !
Claude EUGÈNE 78
1) Antos 2023 / 2) Shribman 2022 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
Carence en cuivre
Peut s'observer en cas de "surtraitement" 1)
- Avec différentes modalités thérapeutiques comportant un sel de zinc.
- Manifestations insidieuses:
- Anémie sidéoblastique, neutropénie (susceptible de correction)
- Neuropathie sensitive axonale a), myelopathie cordonale postérieure a), épilepsie.
- Diagnostic
- Cuprurie < 20 mcg/24h (< 0,3 mcmol/24h) sous traitement par le zinc
- Cuprurie < 100 mcg/24h (1,6 mcmol/24h) sous traitement par chélateurs
associés à une cuprémie totale et une céruloplasminémie basses.
a) Peuvent parfois persister
Claude EUGÈNE 79
1) Litwin 2023 (Réf. complète en fin de topo)

Maladie de Wilson
Traitements du "futur" 1) 2) 3)
Les traitements actuels (D-penicillamine, trientine, sels de zinc) ont de nombreux inconvénients: persistance fréquente de signes neurologiques
(environ 50% de cas), voire aggravation neurologique sous traitement (environ 10% des cas), effets secondaires fréquents (en particulier avec la
D-penicllamine), problèmes de compliance.
Quels seraient ils ?
- Ammonium puis Choline Tetrathiomolydate (TTM)
En fait, déjà développé dans les années 1960... Réduit l'absorption du cuivre alimentaire. N'entraîne que très rarement une aggravation neurologique.
Résultats attendus d'une étude de phase 3 avec ALXN1840 (FOCUS)
- DMPS (Sodium 2,3-dimercapto-1 propane sulfonnate)
2)
Voie intra-veineuse. utilisé en Chine.
En association avec le zinc chez des patients s'étant détériorés au plan neurologique sous D-penicillamine.
- Thérapie génique
Résultats encourageants chez l'animal
- Transplantation d'hépatocytes
Résultats encourageants chez l'animal
- Autres traitements testés chez l'animal 1)
Methanobactin, DMP-1001, trientine à délivrance neurologique, curcumin.
Claude EUGÈNE 80
1) Litwin 2019 / 2) Lynch 2022 / 3) Poujois 2018 (Réf. complètes en fin de topo)

Maladie de Wilson
CONCLUSIONS
Claude EUGÈNE 81

Maladie de Wilson / Conclusions
- Maladie autosomique récessive, polymorphe. Il n'y a pas de corrélation génotype et phénotype.
Due à des mutations du gène ATP7B, qui aboutissent à une diminution de l'excrétion du cuivre de l'hépatocyte dans la
bile, et une surcharge en cuivre de différents organes, dont le foie, le système nerveux et la cornée (anneaux de
Kayser-Fleischer).
- Les formes pédiatriques s'observent surtout après 3 ans. Elles sont dominées par les manifestations hépatiques.
L'atteinte hépatique va de la stéatose, une augmentation modérée des enzymes hépatiques, à une insuffisance
hépatique aiguë avec hémolyse et à la cirrhose.
- Un diagnostic précoce est nécessaire pour empêcher la survenue de lésions irréversibles, hépatiques ou
neurologiques. Ce diagnostic est difficile. Il repose sur une conjonction de signes et d'examens (céruloplasminémie
abaissée, cuprurie augmentée, etc) qui manquent de sensibilité et de spécificité.
- Traitement habituel: les chélateurs du cuivre avec en 1ère ligne la D-penicillamine. Si contre-indiquée: la trientine en
2ème ligne (moins d'effets secondaires). Le zinc inhibe l'absorption du cuivre. C'est plutôt un traitement d'entretien. Il
s'agit de traitements à vie, qui posent un problème de compliance.
- Une transplantation hépatique est parfois nécessaire, dont les résultats sont excellents.
Au total, avec un traitement adapté le pronostic à long terme est bon.
Claude EUGÈNE 82

Maladie de Wilson
RÉFÉRENCES
Claude EUGÈNE 83

RÉRÉRENCES (1/3)
(Choisies pour leur valeur scientifique, didactique et leur facilité d'accès)
PNDS / Protocole National de Diagnostic et de Soins Maladie de Wilson 8/1/2021 MAJ 25/7/22. (Accessible en ligne)
- Schilsky ML, Roberts EA, Bronstein JM et al. A multidisciplinary approach to the diagnosis and management of Wilson disease: Executive
summary of the 2022 Practice Guidance on Wilson disease from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology
2023;77:1428-1455. (Accès libre sur internet).
- Roberts EA, Schilsky ML. Current and emerging issues in Wilson's disease. N Engl J Med 2023;389:922-938 (Accès libre conditionnel)
- Alkhouri N, Gonzalez-Peralta R, Medici V. Wilson disease: a summary of the updated AASLD Practice Guidance. Hepatol Commun
2023;7:e0150 (Accès libre sur internet).
- Guillaud O. Maladie de Wilson. POST'U 2023 237-246 (Accès libre sur internet).
- Antos A, Czlonkowska A, Smolinski L et al. Early neuroligical deterioration in Wilson's disease: a systematic review and meta-analysis. Neurol
Sci 2023;44:3444-3455. (Accès libre sur internet).
- Gromadzka G, Grycan M, Przybylkowski AM. Monitoring of copper in Wilson Disease. Diagnostics 2023.13:1880 1-18. (Accès libre sur internet)
- Litwin T, Antos A, Bembenek J et al. Copper deficiency as Wilson's disease overtreatment: a systematic review. Diagnostics 2023;13:2424 1-13.
(Accès libre sur internet).
- Posada IJ, Ramos A. Disappearance of clinical and imaging manifestations in Wilson's disease with ammonium tetrathiomolybdate and zinc.
Mov Dis Clin Pract 2022;9(1):95-97. (Accès libre sur internet, video).
- Lynch EN, Campani C, Innocenti T et al. Practical insights into chronic management of hepatic Wilson's disease. World J Clin Cases
2022;10(14):4334-4347. (Accès libre sur internet).
- Litwin T, Bembenek J, Antos A et al. Liver transplantation as a treatment for Wilson's disease with neurological presentation: a systematic
literature review. Acta Neurol Belgica 2022;122:505-518. (Accès libre sur internet).
Claude EUGÈNE 84

RÉRÉRENCES (2/3)
- Martinez-Morillo E, Bauça M. Biochemical diagnosis of Wilson's disease: an update. Adv Lab Med
2022;3(2):103-113. (Accès libre sur internet)
- Poujois A, Woimant F. Wilson's disease: a 2017 update. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2018;42:512-520.
(Accès libre sur internet).- Martinez-Morillo E, Bauça M. Biochemical diagnosis of Wilson's disease: an update.
Adv Lab Med 2022;3(2):103-113. (Accès libre sur internet)
- Moini M, To U, Schilsky ML. Recent advances in Wilson disease. Transl Gastroenterol Hepatol 2021;6-21. (Accès
libre sur internet).
- Leung M, Aronowitz PB, Medici V. The present and future of Wilson's disease diagnosis and treatment. Clin Liver
Dis 2021;17(4):267-270. (Accès libre sur internet).
- Sandahl TD, Laursen TL, Munk DE et al. The prevalence of Wilson's disease. Hepatology 2020;71:722-732.
- Espinos C, Ferenci P. are the new genetic tools for diagnosis of Wilson disease helpful in clinical practice ?
JHEP Rep 2020;2:100114.
- Litwin T, Dziezyc K, Czlonkowska A. Wilson disease - treatment perpectives.
Ann Transl Med 2019;7(Suppl 2):S68 1-7 (Accès libre sur internet).
Claude EUGÈNE 85

RÉRÉRENCES (3/3)
- Woimant F, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. New tools for Wilson's disease diagnosis: exchangeable copper fraction.
Ann Transl Med 2019;7(Suppl 2):S70. 1-9
- Devarbhavi H, Reddy VV, Singh R. Wilson disease presenting with acute on chronic liver failure: a single center
experience of outcome and predictors of mortality in 68 patients. J Clin Exp Hepatol 2019;9(5):569-573. (Accès libre
sur internet)
- Palumbo CS, Schilsky ML. Clinical practice guidelines on Wilson disease. Ann Transl Med 2019;7(Suppl 2):S65: 1-5.
(Accès libre sur internet).
- Sintusek P, Kyrana E, Dhawan A. Value of zinc in diagnosing and assessing severity of liver disease in children with
Wilson disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018;67(3):377-382. (Accès libre sur internet).
- Poujois A, Woimant F. Wilson's disease: A 2017 update. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2018;42:5112-520.
(iconographie IRM)
- EASL (European Association for the Study of the Liver) EASL Clinical Practice Guidelines/ Wilson disease.
J Hepatol;2012;56(3):671-685. (Accès libre sur internet).
- Ferenci P, Caca L, Loudianos G et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease.
Liver Int 2003;23:139-142.
Claude EUGÈNE 86

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