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Maladie de Wilson (signes, diagnostic, traitement)

Malaide de Wilson :génétiques, signes, diagnostic, pronostic, traitement: d-penicilamine (Trolovol), triestine, zinc, surveillance, pronostic.

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MALADIE DE WILSON
(MW)
L’essentiel
Claude EUGENE 1
MALADIE DE WILSON
(dégénérescence hépato-lenticulaire)
Claude EUGENE 2
MALADIE DE WILSON
Physiopathologie
- Le cuivre (CU) est absorbé en excès
- L’homéostasie du CU repose sur son excrétion biliaire
- Maladie autosomale récessive due à des mutations du gène ATP7B

(sur le chromosome 13)
qui encode une P-type ATPase transporteuse du CU

dans le réseau trans-Golgi des hépatocytes
- ATP7B est responsable de :

a) transport du CU et de son excrétion biliaire
b) incorporation du CU sur l’apo-ceruloplasmine 1)
- Surcharge viscérale en CU, dont foie et cerveau (+++)
- > 500 mutations dont > 300 pathogènes

- Prévalence de la maladie de 1/30000 à 1/3000 (diagnostic génétique)
………………………………………………………………………….
1) qui devient alors la céruloplasmine fonctionnelle
Claude EUGENE 3
MALADIE DE WILSON
Résumé
- Principales manifestations cliniques :


Hépatiques (dont cirrhose)
Neuro-psychiatriques
Anneaux péri-cornéens de Kayser-Fleischer
Episodes d’hémolyse (+/- insuffisance hépatique aiguë)
- Maladie des enfants et jeunes adultes (de 3 ans à > 60 ans) 

mais pas seulement ! 1)
- Expression phénotypique variable, y compris au sein d’une
même famille
………………………………………………………………………………
1) Le diagnostic de MW a pu être porté au cours de la 8ème décennie…
Claude EUGENE 4
MALADIE DE WILSON
Quel âge de début ?
- Pas d’âge !
- Mais habituellement : entre 5 et 35 ans
- Début typique des signes neurologiques : 2ème et 3ème décennies 1)
…………………………………………………………………………
1) manifestations hépatiques ou neurologiques après la 4ème décennie = 3%
Claude EUGENE 5
MALADIE DE WILSON
Quelle présentation clinique ?
- Asymptomatique 1)
- Neuro-psychiatrique
- Hépatique
………………………………………………………
1) Dépisté généralement grâce aux enquêtes familiales
Claude EUGENE 6
MALADIE DE WILSON
Que peut on voir à l’examen clinique ?
• Anneaux péri-cornéens de Kayser-Fleischer
• Anomalies neurologiques
• Anomalies hépatiques
Claude EUGENE 7
MALADIE DE WILSON
1) Anneaux péri-cornéens de Kayser-Fleischer
- Présence : 

a) 95% si signes neurologiques
b) sinon > 50% 1)
- Examen à la lampe à fente 2)
………………………………………………………………
1) Habituellement absents chez les enfants ayant une présentation
hépatique
2) Observateur entraîné. Non spécifique : peut se voir en cas de
cholestase chronique. Parfois détectables à l’oeil nu (doré verdâtre à
brun)

On peut aussi trouver une cataracte d’aspect particulier.
Claude EUGENE 8
MALADIE DE WILSON
2) Signes neurologiques
- Les plus fréquents (et souvent associés):

. Tremblement 1) 

. Ataxie
. Dystonie 2)
- Un spectre complexe associant :

. Troubles neurologiques et psychiatriques (10-20%)
L’imagerie (IRM, scanner) montre en particulier des anomalies au
niveau des noyaux gris centraux (augmentation de la densité / de
l’intensité) (Cf Brandmann et al. 2016)
……………………………………………………………………………………
1) Proximal, irrégulier, dit en battement d’ailes. Chorée, choréo-athétose.
2) Segmentaire ou diffuse, spastique, avec parfois des contractures invalidantes.
Dysarthrie, faciès grimaçant, salivation excessive et bave. « Parkinsonisme ».
Anomalies neurologiques habituellement discrètes au cours des formes hépatiques
Claude EUGENE 9
MALADIE DE WILSON
3) Signes psychiatriques
- Troubles du comportement et psychiatriques 1)

peuvent précéder les signes neurologiques

ou hépatiques
- Dépression et anxiété.
- Comportement névrotique, phobies, impulsivité, agressivité.

- Fonctions cognitives peu perturbées. Psychose rare.
- Atteinte hépatique rarement évidente : 

recours à : biologie, échographie, voire biopsie 2)
…………………………………..………………………………….
1) Présentation initiale chef 1/3 des malades
2) Fibrose avancée ou cirrhose : 50%, mais parfois biopsie = N.
Claude EUGENE 10
MALADIE DE WILSON
4) Signes hépatiques
- TOUT PEUT SE VOIR !

=> Simples anomalies biologiques

=> Insuffisance hépatique aiguë (forme fulminante)

+/- hémolyse Coombs (-) et insuffisance rénale
=> Cirrhose
- EVOCATEURS :

Ictère Anémie Transaminases modérément augmentées

Phosphatases alcalines normales ou basses
- L’ATTEINTE HÉPATIQUE PEUT PRÉCÉDER LONGTEMPS

les signes neurologiques

(jusqu’à 10 ans) 1)
………………………………………………………………….……………….
1) La plupart des malades ayant une atteinte neurologique ont aussi un certain
degré d’atteinte hépatique.
Claude EUGENE 11
MALADIE DE WILSON
5) Insuffisance hépatique aiguë
(forme fulminante)
HÉPATITE AIGUË CHEZ UN JEUNE => WILSON ?

Notamment si :

Ictère, anémie,
transaminases modérément augmentées (ASAT>ALAT),

phosphatages alcalines basses
EVOLUTION VARIABLE :

=> résolution spontanée 1)

=> insuffisance hépatique 

. cirrhose souvent déjà présente

. transplantation hépatique (si King’s scorerévisé > 11)
……………………………………………………………………………………….
1) Mais nécessité de démarrer un traitement qui sera poursuivi toute la vie
Claude EUGENE 12
MALADIE DE WILSON
6) Hémolyse
10-15% des cas, Coombs (-)
Circonstances de survenue variables :

- Peut être le seul symptôme de début
- Peut accompagner une insuffisance hépatique sévère 1)
……………………………………………………………
1) Anémie hémolytique et insuffisance hépatique peuvent survenir au
cours d’une grossesse : ne pas confondre avec un HELLP syndrome.
Claude EUGENE 13
MALADIE DE WILSON
7) Autres anomalies
Squelettiques
Ostéoporose (10%), ostéomalacie, polyarthrite
Cardiaques
Troubles du rythme, cardiomyopathie
Atteinte rénale
Pigmentation cutanée et décoloration bleuâtre des lunules
Claude EUGENE 14
MALADIE DE WILSON
Diagnostic (1)
Facile si association de:
1) Anneaux péri-cornéens de Kayser-Fleischer
(Cf diapo N°7)
2) Céruloplasminémie basse
Généralement < 0,1 g/L (limites inférieures entre 0,15 et 0,2 g/L)
Mais …
1) Si forme hépatique : anneaux seulement 50-60%
2) Céruloplamine : taux variable

basse (= non spécifique)

plusieurs causes possibles :

- insuffisance hépatique sévère

- maladie coeliaque et pertes rénales

- hétérozygotie ATP7B sans surcharge en cuivre 

- acéruloplasminémie génétique
« normale »

augmentée si réaction inflammatoire (c’est un « acute phase reactant ») 1)
Difficile

L’association céruloplasmine normale, absence d’anneaux n’est pas rare
………………………………………………………………………………………………………
1) Les oestrogènes (grossesse, « pilule ») peuvent aussi élever la céruloplasminémie
Claude EUGENE 15
MALADIE DE WILSON
Diagnostic (2)
Cuprémie

Souvent diminuée

(le dosage inclut le CU incorporé dans la céruloplasmine)
Augmentée en cas d’insuffisance hépatique aiguë
(sortie du CU hépatique)
Cuprurie 1)

Utile au diagnostic (et à la surveillance sous traitement)
> 1,6 mcmol/24h (> 100 mcg/24h)

Ce seuil peut être abaissé à > 0,64 mcmol/24h (enfant asymptomatique)
……………………………………………………………….……………………………………………….………………………………….…………………………..
1) Nécessité d’un recueil complet des urines. Chevauchement des résultats avec d’autres maladies du foie. Des tests sous
D-penicillamine ont été proposés, surtout chez l’enfant (références in EASL Clinical Practice Guidelines J Hepatol 2012)) .
Une augmentation de plusieurs fois le taux basal après charge en pénicilliamine (500 mg) est très suggestive du diagnostic
Claude EUGENE 16
MALADIE DE WILSON
Diagnostic (3)
Concentration hépatique en cuivre (+++)
Prélèvement > 1 cm 

(distribution du CU inhomogène et augmentation non spécifique de MW, cholestase…)
> 4 mcmol/g poids sec (+++)
> 1,2 mcmol/g 

augmente sensibilité (de > 80% à > 96%) avec une spécificité acceptable (de > 95% vs > 98%)
Un taux normal (< 0,64-0,8 mcmol/g) élimine pratiquement le diagnostic de MW
Et l’histologie ?
- Phase initiale : stéatose (macro- et micro-vésiculaire), puis aspect d’hépatite chronique, enfin tableau de
cirrhose macro-nodulaire (présente chez la 1/2 des patients au moment du diagnostic). Anomalies
mitochondriales évocatrices.
- Les colorations histochimiques du cuivre manquent de sensibilité, amas cytoplasmiques (à l’intérieur des
lysosomes).


- Diagnostic différentiel : stéatose et stéatohépatite non alcoolique (NASH), hépatite auto-immune…
Critères de Leipzig
Ils datent de 2003 et fournissent un score à partir de données multiples (anneaux péri-cornéens, neurologie,
céruloplasmine, hémolyse, cuivre hépatique et histologie, cuprurie, analyse génétique)

Tableau dans Ryan et al.
Il existe aussi un test d’incorporation du CU64 dans la céruloplasmine, peu disponible
Claude EUGENE 17
MALADIE DE WILSON
Diagnostic (4)
SYNTHÉSE
Céruloplasmine basse 1) + anneaux de KF 2) = quasi pathognomonique
Diagnostic difficile => quantification hépatique du cuivre
Dans les 2 cas : intérêt du test génétique
……………………………………………………………………………….………………………………
1) Typiquement très basse. Normalement, elle augmente pendant les 6 premiers mois de la vie. Le taux
est normal chez au moins 5% des formes neurologiques et jusqu’à 40% des formes hépatiques.
2) Examen ophtalmologique à la lampe à fente
Claude EUGENE 18
MALADIE DE WILSON
Enquête familiale
Risque d’homozygotie 1) chez les frères et soeurs : 25%
(Risque chez les enfants : 0,5%)
Donc dépistage génétique des frères et soeurs du cas index 2)
………………………………………………………………………………
1) C’est à dire du risque d’être malade
2) Plus de détails in Brandman et al. Lancet Neurol 2016
Claude EUGENE 19
MALADIE DE WILSON
Traitement (1/7) *
1) D-penicillamine (+++)
2) Trientine (++)
3) Zinc
………………………………………..…………………..…..………….……
* Seuls sont envisagés ici les principaux médicaments.

La transplantation hépatique a été envisagée à propos des formes

fulminantes
1) et 2) = chélateurs du CU; 3) = gêne l’absorption du CU
Chélateurs => amélioration hépatique habituelle (> 90% des cas),
amélioration neurologique moins nette (environ 60% des cas) et
possibilité d’aggravation paradoxale (jusqu’à 20%); dose-dépendant ? rôle
du cuivre libre (non lié à la céruloplasmine) ?
Claude EUGENE 20
MALADIE DE WILSON
Traitement (2/7)
D-penicillamine (+++)

(Trolovol*, cp à 300 mg)
Augmente l’excrétion urinaire du cuivre
Dose d’entretien : 750-1500 mg/j, en 2 ou 3 administrations, 1 heure avant repas

Enfant : 20 mg/kg
Supplémenter en pyridoxine (25-50 mg/j)
Surveillance : cuprurie des 24h
Effets secondaires : hématologiques, rénaux, allergiques, immunologiques
Amélioration :
a) Foie : 2 à 6 mois, jusqu’à 1 an
b) Système nerveux : plus lent, jusqu’à 3 ans
Claude EUGENE 21
MALADIE DE WILSON
Traitement (3/7)
Trientine (++)

(Non commercialisé, dispensé en ATU)
Chez des patients intolérants à la pénicillamine
900 à 2700 mg/j en 2 à 3 prises 1 h avant les repas

900 à 1500 mg/j en entretien 

enfant : 20 mg/kg
Claude EUGENE 22
MALADIE DE WILSON
Traitement (4/7)
Zinc (acetate ou gluconate)

- Interfère avec l’absorption digestive du cuivre
- Meilleure efficacité à la suite d’un traitement par un chélateur du CU
- Dose : 150 mg en 3 prises, 1/2 h avant les repas
- Enfant < 50 kg : 75 mg
- Forme neurologique : peut être utile en 1ère ligne
- Forme hépatique : traitement par le zinc en monothérapie controversé
(risque d’aggravation, surveillance transaminases ++)
Claude EUGENE 23
MALADIE DE WILSON
Traitement (5/7)
ET GROSSESSE …
Continuer le traitement
Réduction des doses de D-penicillamine et de trientine
Claude EUGENE 24
MALADIE DE WILSON
Traitement (6/7)
TRANSPLANTATION HEPATIQUE
Hépatite fulminante
Echec du traitement médical (cirrhose…)
Claude EUGENE 25
MALADIE DE WILSON
Traitement (7/7)
RECOMMANDATIONS 1)
Patient symptomatique : chélateur : D-pénicillamine (Trolovol*) ou trientine 2)
Forme neurologique : le zinc peut-être utile en 1ère ligne
Patient pré-symptomatique ou forme neurologique en entretien : chélateur ou zinc
Traitement à vie (sauf si transplantation)
Si traitement par le zinc : surveiller les transaminases, recours si besoin aux chélateurs
Eviter les aliments et boissons riches en cuivre, surtout la 1ère année (foie, cervelle,
crustacés, champignons, noix, chocolat)
Forme hépatique fulminante => transplantation du foie
Cirrhose décompensée ne répondant pas au traitement => transplantation du foie
……………………………………………………………………………………………………..……………………………………………
1) EASL J Hepatol 2012;56:671-685.
2) ATU, parfois mieux tolérée
Claude EUGENE 26
MALADIE DE WILSON
Surveillance
(minimale)
Semestrielle

Céruloplasminémie, cuprémie, bilan hépatique, INR, NFS-plaquettes
Analyse d’urines
Examen neurologique
Annuelle
Cuprurie des 24h 1)

………………………………………………………………………………………….
1) Sous traitement la cuprurie doit être de 5 à 10 fois la normale (sinon : compliance = ?)
Claude EUGENE 27
MALADIE DE WILSON
Pronostic
Fatal sans traitement

(complications de l’atteinte hépatique ou plus rarement de l’atteinte neurologique)
Plutôt favorable, grâce à
a) Traitement chélateur
fonction de :

- sévérité de l’atteinte de départ 1)

- compliance au traitement
b) Transplantation
généralement nécessaire en cas d’insuffisance hépatique aiguë 2)
……………………………………………………………………………………………….
1) Normalisation des fonctions hépatiques après 1 ou 2 ans de traitement en l’absence de cirrhose
ou si celle-ci est compensée. Le dépistage génétique des frères et soeurs peut permettre un
diagnostic et un traitement précoce et éviter l’apparition de symptômes
2) Il existe un score de sévérité (un score > 11 est fatal sans transplantation)
Claude EUGENE 28
REFERENCES
Mura G, Zimbrean PC, Demelai L et al. Psychiatric comorbidity in
Wilson’s disease Int Rev Psychiatry 2017;29:445-462.
Ryan A, Nolan SJ, Cook P. Biomarkers for diagnosis of Wilson’s
disease (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2016,
Issue 6. Art. No.: CD012267.DOI10,1002/14651858.CD012267.
Brandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson’s disease and other
neurological copper disorders. The Lancet Neurol 2015;14:103-113.
EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease J Hepatol
2012;56:671-695.
Claude EUGENE 29

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Maladie de Wilson (signes, diagnostic, traitement)

  • 2. MALADIE DE WILSON (dégénérescence hépato-lenticulaire) Claude EUGENE 2
  • 3. MALADIE DE WILSON Physiopathologie - Le cuivre (CU) est absorbé en excès - L’homéostasie du CU repose sur son excrétion biliaire - Maladie autosomale récessive due à des mutations du gène ATP7B
 (sur le chromosome 13) qui encode une P-type ATPase transporteuse du CU
 dans le réseau trans-Golgi des hépatocytes - ATP7B est responsable de :
 a) transport du CU et de son excrétion biliaire b) incorporation du CU sur l’apo-ceruloplasmine 1) - Surcharge viscérale en CU, dont foie et cerveau (+++) - > 500 mutations dont > 300 pathogènes
 - Prévalence de la maladie de 1/30000 à 1/3000 (diagnostic génétique) …………………………………………………………………………. 1) qui devient alors la céruloplasmine fonctionnelle Claude EUGENE 3
  • 4. MALADIE DE WILSON Résumé - Principales manifestations cliniques : 
 Hépatiques (dont cirrhose) Neuro-psychiatriques Anneaux péri-cornéens de Kayser-Fleischer Episodes d’hémolyse (+/- insuffisance hépatique aiguë) - Maladie des enfants et jeunes adultes (de 3 ans à > 60 ans) 
 mais pas seulement ! 1) - Expression phénotypique variable, y compris au sein d’une même famille ……………………………………………………………………………… 1) Le diagnostic de MW a pu être porté au cours de la 8ème décennie… Claude EUGENE 4
  • 5. MALADIE DE WILSON Quel âge de début ? - Pas d’âge ! - Mais habituellement : entre 5 et 35 ans - Début typique des signes neurologiques : 2ème et 3ème décennies 1) ………………………………………………………………………… 1) manifestations hépatiques ou neurologiques après la 4ème décennie = 3% Claude EUGENE 5
  • 6. MALADIE DE WILSON Quelle présentation clinique ? - Asymptomatique 1) - Neuro-psychiatrique - Hépatique ……………………………………………………… 1) Dépisté généralement grâce aux enquêtes familiales Claude EUGENE 6
  • 7. MALADIE DE WILSON Que peut on voir à l’examen clinique ? • Anneaux péri-cornéens de Kayser-Fleischer • Anomalies neurologiques • Anomalies hépatiques Claude EUGENE 7
  • 8. MALADIE DE WILSON 1) Anneaux péri-cornéens de Kayser-Fleischer - Présence : 
 a) 95% si signes neurologiques b) sinon > 50% 1) - Examen à la lampe à fente 2) ……………………………………………………………… 1) Habituellement absents chez les enfants ayant une présentation hépatique 2) Observateur entraîné. Non spécifique : peut se voir en cas de cholestase chronique. Parfois détectables à l’oeil nu (doré verdâtre à brun)
 On peut aussi trouver une cataracte d’aspect particulier. Claude EUGENE 8
  • 9. MALADIE DE WILSON 2) Signes neurologiques - Les plus fréquents (et souvent associés):
 . Tremblement 1) 
 . Ataxie . Dystonie 2) - Un spectre complexe associant :
 . Troubles neurologiques et psychiatriques (10-20%) L’imagerie (IRM, scanner) montre en particulier des anomalies au niveau des noyaux gris centraux (augmentation de la densité / de l’intensité) (Cf Brandmann et al. 2016) …………………………………………………………………………………… 1) Proximal, irrégulier, dit en battement d’ailes. Chorée, choréo-athétose. 2) Segmentaire ou diffuse, spastique, avec parfois des contractures invalidantes. Dysarthrie, faciès grimaçant, salivation excessive et bave. « Parkinsonisme ». Anomalies neurologiques habituellement discrètes au cours des formes hépatiques Claude EUGENE 9
  • 10. MALADIE DE WILSON 3) Signes psychiatriques - Troubles du comportement et psychiatriques 1)
 peuvent précéder les signes neurologiques
 ou hépatiques - Dépression et anxiété. - Comportement névrotique, phobies, impulsivité, agressivité.
 - Fonctions cognitives peu perturbées. Psychose rare. - Atteinte hépatique rarement évidente : 
 recours à : biologie, échographie, voire biopsie 2) …………………………………..…………………………………. 1) Présentation initiale chef 1/3 des malades 2) Fibrose avancée ou cirrhose : 50%, mais parfois biopsie = N. Claude EUGENE 10
  • 11. MALADIE DE WILSON 4) Signes hépatiques - TOUT PEUT SE VOIR !
 => Simples anomalies biologiques
 => Insuffisance hépatique aiguë (forme fulminante)
 +/- hémolyse Coombs (-) et insuffisance rénale => Cirrhose - EVOCATEURS :
 Ictère Anémie Transaminases modérément augmentées
 Phosphatases alcalines normales ou basses - L’ATTEINTE HÉPATIQUE PEUT PRÉCÉDER LONGTEMPS
 les signes neurologiques
 (jusqu’à 10 ans) 1) ………………………………………………………………….………………. 1) La plupart des malades ayant une atteinte neurologique ont aussi un certain degré d’atteinte hépatique. Claude EUGENE 11
  • 12. MALADIE DE WILSON 5) Insuffisance hépatique aiguë (forme fulminante) HÉPATITE AIGUË CHEZ UN JEUNE => WILSON ?
 Notamment si :
 Ictère, anémie, transaminases modérément augmentées (ASAT>ALAT),
 phosphatages alcalines basses EVOLUTION VARIABLE :
 => résolution spontanée 1)
 => insuffisance hépatique 
 . cirrhose souvent déjà présente
 . transplantation hépatique (si King’s scorerévisé > 11) ………………………………………………………………………………………. 1) Mais nécessité de démarrer un traitement qui sera poursuivi toute la vie Claude EUGENE 12
  • 13. MALADIE DE WILSON 6) Hémolyse 10-15% des cas, Coombs (-) Circonstances de survenue variables :
 - Peut être le seul symptôme de début - Peut accompagner une insuffisance hépatique sévère 1) …………………………………………………………… 1) Anémie hémolytique et insuffisance hépatique peuvent survenir au cours d’une grossesse : ne pas confondre avec un HELLP syndrome. Claude EUGENE 13
  • 14. MALADIE DE WILSON 7) Autres anomalies Squelettiques Ostéoporose (10%), ostéomalacie, polyarthrite Cardiaques Troubles du rythme, cardiomyopathie Atteinte rénale Pigmentation cutanée et décoloration bleuâtre des lunules Claude EUGENE 14
  • 15. MALADIE DE WILSON Diagnostic (1) Facile si association de: 1) Anneaux péri-cornéens de Kayser-Fleischer (Cf diapo N°7) 2) Céruloplasminémie basse Généralement < 0,1 g/L (limites inférieures entre 0,15 et 0,2 g/L) Mais … 1) Si forme hépatique : anneaux seulement 50-60% 2) Céruloplamine : taux variable
 basse (= non spécifique)
 plusieurs causes possibles :
 - insuffisance hépatique sévère
 - maladie coeliaque et pertes rénales
 - hétérozygotie ATP7B sans surcharge en cuivre 
 - acéruloplasminémie génétique « normale »
 augmentée si réaction inflammatoire (c’est un « acute phase reactant ») 1) Difficile
 L’association céruloplasmine normale, absence d’anneaux n’est pas rare ……………………………………………………………………………………………………… 1) Les oestrogènes (grossesse, « pilule ») peuvent aussi élever la céruloplasminémie Claude EUGENE 15
  • 16. MALADIE DE WILSON Diagnostic (2) Cuprémie
 Souvent diminuée
 (le dosage inclut le CU incorporé dans la céruloplasmine) Augmentée en cas d’insuffisance hépatique aiguë (sortie du CU hépatique) Cuprurie 1)
 Utile au diagnostic (et à la surveillance sous traitement) > 1,6 mcmol/24h (> 100 mcg/24h)
 Ce seuil peut être abaissé à > 0,64 mcmol/24h (enfant asymptomatique) ……………………………………………………………….……………………………………………….………………………………….………………………….. 1) Nécessité d’un recueil complet des urines. Chevauchement des résultats avec d’autres maladies du foie. Des tests sous D-penicillamine ont été proposés, surtout chez l’enfant (références in EASL Clinical Practice Guidelines J Hepatol 2012)) . Une augmentation de plusieurs fois le taux basal après charge en pénicilliamine (500 mg) est très suggestive du diagnostic Claude EUGENE 16
  • 17. MALADIE DE WILSON Diagnostic (3) Concentration hépatique en cuivre (+++) Prélèvement > 1 cm 
 (distribution du CU inhomogène et augmentation non spécifique de MW, cholestase…) > 4 mcmol/g poids sec (+++) > 1,2 mcmol/g 
 augmente sensibilité (de > 80% à > 96%) avec une spécificité acceptable (de > 95% vs > 98%) Un taux normal (< 0,64-0,8 mcmol/g) élimine pratiquement le diagnostic de MW Et l’histologie ? - Phase initiale : stéatose (macro- et micro-vésiculaire), puis aspect d’hépatite chronique, enfin tableau de cirrhose macro-nodulaire (présente chez la 1/2 des patients au moment du diagnostic). Anomalies mitochondriales évocatrices. - Les colorations histochimiques du cuivre manquent de sensibilité, amas cytoplasmiques (à l’intérieur des lysosomes). 
 - Diagnostic différentiel : stéatose et stéatohépatite non alcoolique (NASH), hépatite auto-immune… Critères de Leipzig Ils datent de 2003 et fournissent un score à partir de données multiples (anneaux péri-cornéens, neurologie, céruloplasmine, hémolyse, cuivre hépatique et histologie, cuprurie, analyse génétique)
 Tableau dans Ryan et al. Il existe aussi un test d’incorporation du CU64 dans la céruloplasmine, peu disponible Claude EUGENE 17
  • 18. MALADIE DE WILSON Diagnostic (4) SYNTHÉSE Céruloplasmine basse 1) + anneaux de KF 2) = quasi pathognomonique Diagnostic difficile => quantification hépatique du cuivre Dans les 2 cas : intérêt du test génétique ……………………………………………………………………………….……………………………… 1) Typiquement très basse. Normalement, elle augmente pendant les 6 premiers mois de la vie. Le taux est normal chez au moins 5% des formes neurologiques et jusqu’à 40% des formes hépatiques. 2) Examen ophtalmologique à la lampe à fente Claude EUGENE 18
  • 19. MALADIE DE WILSON Enquête familiale Risque d’homozygotie 1) chez les frères et soeurs : 25% (Risque chez les enfants : 0,5%) Donc dépistage génétique des frères et soeurs du cas index 2) ……………………………………………………………………………… 1) C’est à dire du risque d’être malade 2) Plus de détails in Brandman et al. Lancet Neurol 2016 Claude EUGENE 19
  • 20. MALADIE DE WILSON Traitement (1/7) * 1) D-penicillamine (+++) 2) Trientine (++) 3) Zinc ………………………………………..…………………..…..………….…… * Seuls sont envisagés ici les principaux médicaments.
 La transplantation hépatique a été envisagée à propos des formes
 fulminantes 1) et 2) = chélateurs du CU; 3) = gêne l’absorption du CU Chélateurs => amélioration hépatique habituelle (> 90% des cas), amélioration neurologique moins nette (environ 60% des cas) et possibilité d’aggravation paradoxale (jusqu’à 20%); dose-dépendant ? rôle du cuivre libre (non lié à la céruloplasmine) ? Claude EUGENE 20
  • 21. MALADIE DE WILSON Traitement (2/7) D-penicillamine (+++)
 (Trolovol*, cp à 300 mg) Augmente l’excrétion urinaire du cuivre Dose d’entretien : 750-1500 mg/j, en 2 ou 3 administrations, 1 heure avant repas
 Enfant : 20 mg/kg Supplémenter en pyridoxine (25-50 mg/j) Surveillance : cuprurie des 24h Effets secondaires : hématologiques, rénaux, allergiques, immunologiques Amélioration : a) Foie : 2 à 6 mois, jusqu’à 1 an b) Système nerveux : plus lent, jusqu’à 3 ans Claude EUGENE 21
  • 22. MALADIE DE WILSON Traitement (3/7) Trientine (++)
 (Non commercialisé, dispensé en ATU) Chez des patients intolérants à la pénicillamine 900 à 2700 mg/j en 2 à 3 prises 1 h avant les repas
 900 à 1500 mg/j en entretien 
 enfant : 20 mg/kg Claude EUGENE 22
  • 23. MALADIE DE WILSON Traitement (4/7) Zinc (acetate ou gluconate)
 - Interfère avec l’absorption digestive du cuivre - Meilleure efficacité à la suite d’un traitement par un chélateur du CU - Dose : 150 mg en 3 prises, 1/2 h avant les repas - Enfant < 50 kg : 75 mg - Forme neurologique : peut être utile en 1ère ligne - Forme hépatique : traitement par le zinc en monothérapie controversé (risque d’aggravation, surveillance transaminases ++) Claude EUGENE 23
  • 24. MALADIE DE WILSON Traitement (5/7) ET GROSSESSE … Continuer le traitement Réduction des doses de D-penicillamine et de trientine Claude EUGENE 24
  • 25. MALADIE DE WILSON Traitement (6/7) TRANSPLANTATION HEPATIQUE Hépatite fulminante Echec du traitement médical (cirrhose…) Claude EUGENE 25
  • 26. MALADIE DE WILSON Traitement (7/7) RECOMMANDATIONS 1) Patient symptomatique : chélateur : D-pénicillamine (Trolovol*) ou trientine 2) Forme neurologique : le zinc peut-être utile en 1ère ligne Patient pré-symptomatique ou forme neurologique en entretien : chélateur ou zinc Traitement à vie (sauf si transplantation) Si traitement par le zinc : surveiller les transaminases, recours si besoin aux chélateurs Eviter les aliments et boissons riches en cuivre, surtout la 1ère année (foie, cervelle, crustacés, champignons, noix, chocolat) Forme hépatique fulminante => transplantation du foie Cirrhose décompensée ne répondant pas au traitement => transplantation du foie ……………………………………………………………………………………………………..…………………………………………… 1) EASL J Hepatol 2012;56:671-685. 2) ATU, parfois mieux tolérée Claude EUGENE 26
  • 27. MALADIE DE WILSON Surveillance (minimale) Semestrielle
 Céruloplasminémie, cuprémie, bilan hépatique, INR, NFS-plaquettes Analyse d’urines Examen neurologique Annuelle Cuprurie des 24h 1)
 …………………………………………………………………………………………. 1) Sous traitement la cuprurie doit être de 5 à 10 fois la normale (sinon : compliance = ?) Claude EUGENE 27
  • 28. MALADIE DE WILSON Pronostic Fatal sans traitement
 (complications de l’atteinte hépatique ou plus rarement de l’atteinte neurologique) Plutôt favorable, grâce à a) Traitement chélateur fonction de :
 - sévérité de l’atteinte de départ 1)
 - compliance au traitement b) Transplantation généralement nécessaire en cas d’insuffisance hépatique aiguë 2) ………………………………………………………………………………………………. 1) Normalisation des fonctions hépatiques après 1 ou 2 ans de traitement en l’absence de cirrhose ou si celle-ci est compensée. Le dépistage génétique des frères et soeurs peut permettre un diagnostic et un traitement précoce et éviter l’apparition de symptômes 2) Il existe un score de sévérité (un score > 11 est fatal sans transplantation) Claude EUGENE 28
  • 29. REFERENCES Mura G, Zimbrean PC, Demelai L et al. Psychiatric comorbidity in Wilson’s disease Int Rev Psychiatry 2017;29:445-462. Ryan A, Nolan SJ, Cook P. Biomarkers for diagnosis of Wilson’s disease (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 6. Art. No.: CD012267.DOI10,1002/14651858.CD012267. Brandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson’s disease and other neurological copper disorders. The Lancet Neurol 2015;14:103-113. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson’s disease J Hepatol 2012;56:671-695. Claude EUGENE 29