Cirrhose ascitique Perfusion d'albumine au long cours ?
HEPATITES MEDICAMENTEUSES (après les recommandations de l'EASL)
1. HÉPATITES
MÉDICAMENTEUSES 1)
Après les recommandations 2) 2019
de l'EASL 2) 3)
1) Le terme anglo-saxon DILI (Drug Induced Liver Injury), commode,
sera utilisé dans ce topo.
2) European Association for the Study of the Liver.
3) Voir aussi un topo existant sur ce sujet dans foiepratique.fr
Claude EUGÈNE !1
4. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Mécanismes
Claude EUGÈNE !4
Intrinsèque
(Direct)
Idiosyncrasique
.
- Dose-dépendant
- Prévisible
- Délai rapide
(heures, jours)
- Dose-indépendant 1)
- Imprévisible 2)
- Délai variable
(jours, semaines)
1) Cependant une dose minimum (50 à 100 mg) est souvent nécessaire
2) Touche peu de patients.
5. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 1 DILI : principaux médicaments
Claude EUGÈNE !5
Intrinsèques Idiosyncratiques
Acétaminophène
Acide valproique
Acide nicotinique
Amiodarone 1)
Anabolisants
Antimétabolites
Cholestryramine 2)
Cyclosporine
HAART 3)
Héparine
Statines 1)
Tacrine
Allopurinol
Amiodarone 1)
Amoxicilline-Clavulanate
Bosentan
Dantrolene
Diclofenac
Disulfiram
Felbamate
Fenofibrate
Flucloxacilline
Flutamide
Halothane
Isoniazide
Ketoconazole
Leflunomide
Lisinopril
Lapatinib
Methyldopa
Minocycline
Nitrofurantoine
Pazopanib
Phenytoine
Pyrazinamide
Propylthiouracyle
Statines 1)
Sulfonamides
Terbinafine
Ticlopidine
Tolvaptan
Tolcapone
Trovoloxacine
1) Toxicité à la fois intrinsèque et idiosyncratique
2) Augmentation modérée des transaminases (ALAT), sans ictère.
3) Highly Active Antiretroviral Therapy (médicaments anti-VIH)
6. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Toxicité intrinsèque : un exemple
Acétaminophène (Paracétamol)
- Surdosage volontaire
- Mais aussi doses de 4 à 10 g,
voire 2 à 4 g/j, si :
. Association à d'autres médicaments
. Jeûne
. Intoxication alcoolique 1)
............................................................................................................
1) Facteurs qui influencent l'enzyme qui transforme l'acétaminophène en un
métabolite réactif (CYP2E1) ou le taux de glutathion (le facteur principal de
détoxification).
Claude EUGÈNE !6
7. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Épidémiologie
(1/2)
> 1000 médicaments impliqués
Tout peut se voir
De la "transaminite" à l'hépatite fulminante 1)
...................................................................................................
1) Médicaments = 1ère cause d'hépatite fulminante en Europe, aux USA et
au Japon. En Asie, les médecines complémentaires sont les plus
souvent en cause.
Claude EUGÈNE
!7
8. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Épidémiologie
(2/2)
Médecines alternatives souvent en cause
Traitement par les plantes 1) 2)
Suppléments diététiques 3)
...................................................................................................
1) Tout peut se voir :augmentation enzymatique asymptomatique, hépatite aiguë
ou chronique, cirrhose, insuffisance hépatique, cholangite, stéatose macro- ou
micro-vésiculaire, lésions vasculaires.
2) Tableaux 2 et 3.
3) Tableau 4.
Claude EUGÈNE
!8
9. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 2 Phytothérapie
Principales plantes à risque démontré 1) 2)
Claude EUGÈNE
!9
Alcaloïdes de la pyrrolizidine 3)
Germandrée Teucrium chamaedris
Huile de pennyroyal
Mentha pulegium
Hedeoma pulegioides
Kava-kava Piper methysticum
Actractylis gummifera
Grande celandine Chelidonium majus
Black cohosh Actaea racemosa
1) Plantes suspectes : feuille de chaparral (larrea tridentata), senné (cassa angustifolia), extraits
hydro-alcooliques de thé vert, Herbalife.
2) Plantes asiatiques : voir tableau 3.
3) Heliotropum, Senecio, Crotalaria, Symphytum (Comfrey), Gynura segetum (in "Tusanqui".
=> maladie veino-occlusive (syndrome d'obstrutcion sinusoïdale (SOS).
10. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 3 Phytothérapie
Plantes asiatiques (Chine, Japon, médecines ayurvédiques)
Claude EUGÈNE
!10
Lycopodium serratum Jin Bu Huan hépatite aiguë 2), +/- cholestase /grave 3)
Ephedra Ma Huang hépatite aiguë, auto-immunité
Sho-Saiko-To Xiao-Chai-Hu-Tang 1) hépatite aiguë et chronique
Chaso et Onshido hépatite : aiguë, +/- cholestase / grave
Boh-Gol--Zhee/Bu Ku Zi hépatite aiguë cholestatique
Polygonum multiflorum Shou-Wu-Plan hépatite aiguë, +/- cholestase
Ganoderma lucidum Linghzi hépatite aiguë
Brena officinalis Chi R Yun hépatite aiguë
Dysosma pleiantha Boh-Gol-Zhee hépatite aiguë
1) Préparation complexe.
2) Hépatite aiguë = hépatite aiguë cytolytique (hépatocellulaire).
3) Formes cliniques possibles.
13. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Quels facteurs de risque ?
- Âge élevé 1)
- Âge jeune (acide valproique)
- Sexe féminin 2)
- Ethniques
- Génétiques
............................................................................................
1) Après 55 ans et surtout après 70 ans. Hépatite cholestatique plus fréquente sur ce terrain.
2) En particulier pour minocycline et nitrofurantoine qui ont souvent un composant auto-immun
(les femmes sont plus susceptibles à l'auto-immunité). Elles sont aussi plus à risque d'insuffisance
hépatique grave.
Claude EUGÈNE !13
14. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Facteurs de risque (1/2) :`
Age 1) , Sexe féminin 1) 2), Origine ethnique 3)
Alcool 4)
......................................................................................
1) Avec au moins certains médicaments.
2) En particulier avec le risque d'insuffisance hépatique grave.
3) Trimethoprime/Sulfamethoxazole, methyldopa et phenytoine souvent
en cause chez les Afro-américains et Amoxicilline/Acide clavulanique
souvent en cause chez les Caucasiens.
4) Isoniazide, méthotrexate, halothane.
Claude EUGÈNE !14
15. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Facteurs de risque (2/2)
Composants du syndrome métabolique
Risque de stéatose avec :
- Tamoxifène
- Méthotrexate
Hépatites chroniques B et C
Risque avec :
- Anti-tuberculeux
- Médicaments contre le VIH 1)
......................................................................................................................
1) Virus de l'immunodéficience humaine
Claude EUGÈNE
!15
16. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
DILI : Différentes formes
Hépatocellulaire
(Cytolytique)
ALAT 1) > 5 N 2) ou ALAT/PAL 3) > 5
Cholestatique
PAL > 2 N ou ALAT/PAL < 2
Mixte
ALAT/PAL > 2 et < 5
......................................................................................................................
1) Transaminase, alanine aminotransferase.
2) Limite supérieure de la normale.
3) Phosphatases alcalines
Claude EUGÈNE
!16
23. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 6 DRESS Syndrome 1)
Claude EUGÈNE
!23
Anti-convulsivants
Carbamazepine
Phenytoine
Phenobarbital
Autres
Abacavir
Allopurinol
Minocycline
Nevirapine
1) Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms.
Syndrome d'hypersensibilité avec manifestations multi-systémique
touchant de multiples organes, avec hyperéosinophilie.
24. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 7 Hépatite auto-immune (HAI)
Claude EUGÈNE
!24
Signes cliniques
ou
Sérologiques
ou
Histologiques d'HAI 1)
Diclofenac
Halothane
Indomethacine
Infliximab
Methyldopa
Minocycline
Nitrofurantoine
Statines
1) Hépatite auto-immune
25. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Hépatite auto-immune
(1/2)
Différents arguments :
- Critères de causalité médicamenteuse
- Sérologies 1)
- Génétiques 2)
- Histologiques
Si corticothérapie :
- Arrêter quand rémission et suivi attentif
..........................................................................................................
1) Anticorps: anti-nucléaires, -muscle-lisse, -LKM et IgG > 16 g/L
2) Typage HLA
Claude EUGÈNE
!25
26. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Hépatite auto-immune
(2/2)
Le cas des "immune check-point inhibitors" 1)
- Inhibiteurs CTLA-4 (ipilimumab) 2)
- Inhibiteur PD-L1 (nivolumab)
Corticothérapie ?
- À débattre en réunion spécialisée 3)
..........................................................................................................
1)Molécules anti-cancéreuses grâce à leur action sur le système immunitaire.
2) Hépatite granulomateuse + nécrose lobulaire sévère + activité inflammatoire + dépôts de
fibrine et endothelite de la veine lobulaire centrale.
3) Critères de sévérité et histologie.
Claude EUGÈNE
!26
27. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 8 Cholangite sclérosante secondaire
Claude EUGÈNE
!27
Cholangio-IRM
ou
Histologie
semblables à CSP 1) 2)
Amiodarone
Atorvastatine
Amoxicilline-Clavulanate
Gabapentine
Infliximab
6-mercaptopurine
Sevoflurane
Venlafaxine
1) Cholangite Sclérosante Primitive
2) Éliminer d'autres causes: ischémie, VIH, post-transplantation.
29. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 9 Hépatite granulomateuse 1)
Claude EUGÈNE !29
Biopsie du foie 1)
Allopurinol
Carbamazepine
Methyldopa
Phenytoine
Quinidine
Sulphonamides
1) Accumulation circonscrite de macrophages (certains modifiés :
cellules géantes multinuclées), couronne de lymphocytes.
30. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Hépatite granulomateuse
- Histologie hépatique 1)
- Élimination des causes classiques 2)
................................................................................
1) Évaluée par un pathologiste expert.
2) Infectieuses (tuberculose, Shistosoma, champignons); inflammatoires
(sarcoidose), immunologiques (cholangite biliaire primitive, CBP)...
Claude EUGÈNE !30
31. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 10 Stéatose hépatique aiguë 1)
Claude EUGÈNE !31
Insuffisance hépatique aiguë
+ Autres organes
Stéatose micro-vésiculaire
extensive
Amiodarone
Didanosine
Stavudine
Valproate
Zalcitabine
1) Parfois chez l'enfant traité par salicylates (aspirine) ou en cas de
tetracycline parentérale, une forme aiguë grave, le syndrome de
Reye.
32. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Stéatose hépatique aiguë
Reconnue devant
- Caractéristiques clinico-pathologiques 1)
- Médicaments interférant avec les fonctions mitochondriales 2)
..............................................................................
1) Hypoglycémie, acidose lactique, hyper-ammoniémie, oedème cérébral.
2) Tableau 10 ci-dessus.
Claude EUGÈNE !32
33. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 11 Stéatose non alcoolique 1)
Claude EUGÈNE !33
Imagerie
Biopsie du foie
Corticoïdes
5-fluorouracile
Irinotecan
Lomitapide
Methotrexate
Mipomerson
Tamoxiphène
1) Tableau de NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease ).
35. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 12 Hyperplasie Nodulaire Régénérative (HNR)
Claude EUGÈNE !35
Biopsie du foie 1)
IRM 2)
Azathioprine
Busulfan
Bleomycine
Cyclophosphamide
Cysteine arabinoside
Carmustine
Doxorubicine
6-thioguanine
Oxaliplatine 3)
1) Nodules hépatocytaires, pas de fibrose (ou péri-sinusoïdale et septale incomplète)
2) L'IRM semble également avoir une sensibilité et une spécificité correctes
(75-80%).
3) Oxaliplatine => HNR : 25% et SOS (syndrome d'obstruction sinusoïdale) => >
50%, dans une étude récente.
37. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 13 Ductopénie 1)
Claude EUGÈNE !37
Cholestase chronique
Perte des canaux biliaires
Azathioprine
Androgènes
Amoxicilline-Clavulanate
Carbamazepine
Chlorpromazine
Erythromycine
Estradiol
Flucloxacilline
Phenytoine
Terbinafine
Co-trimoxazole
1) Appelée aussi "Vanishing bile duct syndrome".
38. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tableau 14 Tumeurs
Claude EUGÈNE !38
Adénome 1)
Carcinome 2)
Pilule contraceptive 1)
Androgènes anabolisants 3)
1) Incidence annuelle sous "pilule" : 3-4/100 000 versus 3/1000 000
dans la population générale. Progression possible vers un carcinome
hépatocellulaire. Risque de saignement (douleurs), parfois intra-
péritonéal et de rupture (risque de décès).
2) Diagnostic : Imagerie (IRM, scanner) / Histologie.
3) Après une médiane de 4 à 6 ans d'exposition.
41. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Diagnostic : introduction
- Formes fréquentes :
. Hépatite aiguë
. Anomalies persistantes du bilan hépatique
Sans cause évidente
- Pas de biomarqueur spécifique
- Diagnostic d'élimination
Claude EUGÈNE !41
43. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Bilan hépatique
Claude EUGÈNE !43
Test Signification Spécificité
ALAT 1) Cytolyse hépatocellulaire Assez bonne, si > 3 N
ASAT 2) Cytolyse hépatocellulaire Faible (muscle, coeur...)
Phosphatase alcaline Cholestase Obstrtuction Infiltration Faible (os...)
Gamma-GT Cholestase Obstruction Faible (rein, pancréas...)
Bilirubine totale Cholestase Obstruction Hémolyse 3) Faible 4)
Albuminémie Insuffisance hépatique Faible 5)
INR Insuffisance hépatique Carence vit. K, anticoagulants
CPK 4) Atteinte musculaire Intérêt diagnostique ++ 6)
Glutamate dehydrogenase Atteinte hépatocytaire (mitochondrie)
1) Transaminase, alanine aminotransferase.
2) Transaminase, aspartate aminotransferase.
3) Bilirubine non conjuguée, indirecte.
4) Trouble de captation, conjugaison ou excrétion
5) Malnutrition, syndrome néphrotique, cirrhose.
6) Différencie cytolyse musculaire et hépatique
44. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Quelques pièges...
- Transaminases 1)
a) Musculaire ?
. ASAT > ALAT, augmentation des CPK (creatine phosphokinase)
b) + forte augmentation LDH (lactate dehydrogenase)
. Acetaminophène et aussi Ischémie, Lymphome
c) Augmentation minime
. Réponse réversible du foie au médicament ? 2)
. Affection pré-existante ? NAFLD 3) ?
- Bilirubinémie totale
. Conjuguée : défaut de recaptation ?
. Indirecte (libre) : hémolyse ? maladie de Gilbert ?
..............................................................................................................................................
1) Alanine aminotransferase (ALAT) et aspartate aminotransferase (ASAT).
2) Statines par exemple.
3) Non Alcoholic Liver Disease
Claude EUGÈNE !44
45. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Bilan hépatique
(1/2)
- Dosages standards :
ALT 1), phosphatases alcalines (PAL), bilirubine totale
- Substituts possibles :
ASAT 2) à la place d'ALAT
Gamma-GT : moins fiable que PAL
...............................................................................................................................
1) Transaminase, alanine aminotransferase.
2) Transaminase, aspartate aminotransferase.
Claude EUGÈNE !45
49. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Diagnostic différentiel
Claude EUGÈNE !49
Maladie Méthode
Virus A, B, C, E
IgM-anti-VHA / Ag HBS, IgM anti-HBc, ADN VHB /
anti-VHC, ARN VHC / IgM et IgG anti-VHE, ARN VHE
Virus CMV, EBV, herpès IgM et IgG anti-CMV, IgM et IgG anti-EBV, IgM et IgG anti-herpès
Hépatite auto-immune Anticorps anti-nucléaires et muscle lisse, IgG, IgM, IgE, IgA
Hépatite alcoolique Interrogatoire, Gamma-GT, Volume globulaire moyen
Stéatohépatite non alcoolique Échographie, IRM
Hépatite hypoxique / ischémique Hypotension, hypoxie, insuffisance cardiaque congestive
Maladie de Wilson Céruloplasminémie +/- cuprurie des 24h, examen ophtalmologique
Hémochromatose Saturation de la transferrine, ferritinémie
Déficit en alpha-1-antitrypsine Dosage alpha-1-antitrypsine
Maladie des voies biliaires Échographie, IRM, Cholangiographie rétrograde (cas particuliers)
50. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Diagnostic différentiel
Quelques pièges
Anti-VHC (-)
Mais sujet à risque => PCR
Porteur Ag HBs
=> ADN viral B (réactivation ?)
CMV, EBV, herpès
Surtout si :rash, adénopathies, lymphocytes atypiques
Auto-anticorps, Dosage IgG
Systématiques !
< 40 ans : maladie de Wilson ?
Céruloplasminémie, cuprurie des 24h, examen ophtalmologique
Claude EUGÈNE !50
54. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Quand biopsier ?
. Cas difficiles
. Hépatite auto-immune ?
. Aggravation ou non résolution
Malgré l'arrêt de l'agent suspecté
Claude EUGÈNE !54
56. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandation
Méthode de mise en cause
CIOMS 1) appelée aussi RUCAM 2) 3)
Prend en compte plusieurs items et donne un score de probabilité 4)
- Relation temporelle
- Exclusion d'une autre cause
- Exposition à d'autres médicaments
- Facteurs de risque
- Données de la littérature
- Réponse à une ré-exposition
...........................................................................................................
1) Council for International Organizations of Medical Sciences.
2) Roussel-Uclaf Assessment Method.
3) Autres méthodes : "Clinical diagnostic scale" et "Strucured expert opinion process"
4) > 8 = très probable; 6-8 = probable; 3-5 = possible; 1-2 = peu probable; < 0 = exclu
Claude EUGÈNE !56
58. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Recommandations
Nouvelle exposition 1)
Nouvelle exposition involontaire
- Augmente le risque de décès ou de transplantation du foie
Nouvelle exposition délibérée
- Habituellement non recommandée
- Parfois nécessaire dans certaines situations
. Anti-tuberculeux
. Cancérologie
(circonstances où les rechutes sont rarement sévères )
...........................................................................................................
1) Une nouvelle exposition positive est définie par une augmentation des ALAT (transaminase,
alanine aminotransferase) > 3 N.
Claude EUGÈNE !58
60. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Tests génétiques 1)
Typage HLA
- Peut aider au diagnostic de cas sélectionnés
- Peut aider à distinguer :
. DILI
. Hépatite auto-immune 2)
............................................................................................
1) D'importantes recherches sont en cours pour des biomarqueurs
diagnostiques et pronostiques de DILI.
2) Fréquence des allèles HLA DRB1*03:01 et *04:01 au cours de l'hépatite
auto-immune.
Claude EUGÈNE !60
62. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Pronostic
Clinique
Ictère, encéphalopathie, saignement par coagulopathie, ascite
Biologie 1)
Bilirubine conjuguée, TP, INR, facteur V, hypoalbuminémie
Scores
US DILIN severity index (5 grades)
International DILI Expert Working Group (4 grades) 2)
.....................................................................................................
1) La seule augmentation des transaminases n'a pas de valeur pronostique.
L'association à un ictère a elle une valeur pronostique (Hy's law)
2) Hospitalisation non prise en compte.
Claude EUGÈNE !62
63. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
DILI et chronicité
À partir de quel délai ?
- Hépatocellulaire (cytolytique) > 3 mois
- Cholestatique > 6 mois
- Délai idéal (?) > 1 an 1)
Risque faible de :
- Cirrhose
- Ductopénie 2) et "Vanishing bile duct syndrome" 3)
(au cours de formes cholestatiques)
.....................................................................................................
1) Une étude a montré une résolution complète au bout d'un an dans 92% des cas.
2) Perte des canaux biliaires inter-lobulaires.
3) Perte des canaux biliaires dans > 50% des espaces portes.
Claude EUGÈNE !63
65. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Traitement
a) Mesures générales
Arrêter l'agent impliqué
- Résolution rapide (jours ou semaines)
Majorité des cas
- Critère important de causalité
Si ictère
- Surveillance biologique rapprochée
- Si encéphalopathie ou coagulopathie => hospitalisation
Claude EUGÈNE !65
66. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Traitement
b) Mesures spécifiques
N-acetyl cystéine (NAC)
- Pour paracétamol
- Autres cas = ?
Corticoïdes
Éventuellement si auto-immunité ou signes marqués d'hypersensibilité
Cholestyramine
Éventuellement pour leflunomide et terbinafine
Carnitine
Éventuellement pour valproate
Acide ursodesoxycholique (AUDC)
Formes cholestatiques ? (pas de preuves)
Claude EUGÈNE !66
67. HÉPATITES MÉDICAMENTEUSES
Traitement
c) Insufisance hépatique aiguë
- NAC (N acetyl-cystéine) 1)
- Transplantation ?
........................................................................
1) Adultes ayant une insuffisance hépatique aigüe d'origine
idiosyncratique : a) NAC rapidement (dès encéphalopathie
grade 1 à 2), b) on manque d'arguments scientifiques pour
l'usage d'une corticothérapie.
Claude EUGÈNE !67
68. RÉFÉRENCES
EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced
liver injury. J Hepatol 2019;70:1222-1261.
Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL et al.
ACG clinical guidelines: the diagnosis and
management of idiosyncratic drug-induced liver
injury. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966.
Claude EUGÈNE !68