HEPATOTOXICITE DES PLANTES ET COMPLEMENTS DIETETIQUES

HÉPATOXICITÉ
DES PLANTES
ET
COMPLÉMENTS DIÉTÉTIQUES
Voir aussi hépatite médicamenteuse et hépatites aiguës
dans foiepratique.fr et Slideshare
Claude EUGÈNE 1

HÉPATOXICITÉ DES PLANTES
ET COMPLÉMENTS DIÉTÉTIQUES
Introduction
Claude EUGÈNE 2

Introduction
(1/10)
Prises pour
se muscler, maigrir, améliorer son bien être...
les plantes et compléments diététiques
ne sont pas plus sûres que les médicaments classiques
Au contraire
Claude EUGÈNE 3

Introduction
(2/10)
L'innocuité et l'efficacité
des plantes et compléments diététiques
sont beaucoup moins bien évaluées
que pour les médicaments classiques
Claude EUGÈNE 4

Introduction
(3/10)
De nombreux organes peuvent être atteints 1)
Mais l'atteinte du foie est la plus reconnue
............................................................................................
1) Rein: plantes asiatiques / Coeur: aconit / Poumon: certaines menthes.
Claude EUGÈNE 5

Introduction
(4/10)
Un problème croissant en Occident
1 à 3 cas / 100000 habitants / année
Prédominance féminine
Formes cytolytiques les plus fréquentes 1)
............................................................................................
1) Avec forte augmentation des transaminases (aminotransferases, ALAT, ASAT).
Claude EUGÈNE 6

Introduction
(5/10)
Quelques chiffres
USA
1/3 à > 50% de la population
consomme des compléments diététiques ou des plantes
(20% des cas d'hépatoxicité)
Europe
2% à 16% des cas d'hépatotoxicité
Claude EUGÈNE 7

Introduction
(6/10)
Formes graves non exceptionnelles
Par rapport aux hépatites médicamenteuses :
Ré-introduction non intentionnelle plus fréquente
Risque plus élevé de transplantation ou décès
Claude EUGÈNE 8

Introduction
(7/10)
Mise en cause difficile
- Plusieurs plantes ou médicaments
- Comorbidités
Valeur de
- Méthodes sophistiquées de mise en cause (RUCAM)
- Ré-exposition (involontaire) positive (Tableau suivant)
Claude EUGÈNE 9

Claude EUGÈNE 10
Plantes avec ré-exposition positive. 1), 2)
Chaparral
Mélanges d'herbes chinoises
Germandrée petit chêne
Grande célandine
Quelque produits Herbalife*
Ho Shou Wu
Jin Bu Huan
Kava
Ma Huang
Mistletoe
Senna
Syo Saiko To
Thé vert (extrait)
Venencapsan
1) Teschke R, Wolff A, Frenzel C et al. Herbal hepatoxicity: a tabular compilation of reported cases. Liver Int
2012;32:1543-1556.
2) Liste non exhaustive
Introduction
(8/10)

Introduction
(9/10)
Ingrédients le plus souvent en cause
- Stéroides anabolisants (androgènes)
- Extrait de thé vert
- Compléments alimentaires complexes
Claude EUGÈNE 11

Introduction
(10/10)
Hépatotoxicité : mécanismes ?
A) Intrinsèque
- Rare
- Dose-dépendant
B) Idiosyncratique (métabolique ou immunologique)
- Rôles de (polymorphismes génétiques) :
- Système HLA (Human Leucocyte Antigen) (++)
- Cytochromes P450 (+++)
- Conjugaison
- Excrétion et transport
- Rôle aussi de :
- Lipophilie
- Dose
- Associations (herbes, médicaments)
Claude EUGÈNE 12

Claude EUGÈNE 13
Adaptation 2)
Toxicité
intrinsèque 4)
Toxicité
idiosyncratique 4)
Dose dépendante
Mécanismes (Synthèse) 1)
Métabolique Immunologique
1) Teschke R. Front Pharmacol 2019.
2) Augmentation discrète des transaminases (aminotransferases, ALAT, ASAT) ou des phosphatases
alcalines, avec retour à la normale malgré la poursuite du traitement (exemple: statines). Le
paracétamol (acétaminophène) peut entraîner soit une adaptation, soit une toxicité intrinsèque, soit
rarement une toxicité idiosyncratique
3) ALAT: alanine aminotransferase; PAL: phosphatases alcalines; N: limite supérieure de la normale.
4) ALAT > 5 N; PAL > 2 N.
ALAT < 5 N
PAL < 2 N 3)
Prévisible
Exposition
1 semaine à x mois
Exposition x semaines
Rechute rapide si réexposition

Épidémiologie
Claude EUGÈNE 14

Épidémiologie
(1/3)
Attractivité croissante
Pourquoi ?
- Croyance (à tort) : c'est naturel, donc sans danger
- C'est écologique...
Quelle importance ?
Aux USA 1/3 à 1/2 des gens utilisent plantes ou compléments alimentaires 1)
> 30% des malades du foie utilisent des plantes médicinales 2)
Quoi ?
Vitamines et suppléments minéraux
Androgènes
Phytothérapie
......................................................................................................................................................................
1) Plus souvent des femmes, de classe sociale aisée.
2) Enquêtes française et américaine donnant des résultats similaires
Claude EUGÈNE 15

Épidémiologie
(2/3)
Quelle prévalence ?
- Variable selon les pays 1)
- Bien documentée en Islande :
. Hépatoxicité "médicamenteuse" : 19 cas / 100000
. Dont 16% en rapport avec plantes et compléments diététiques : 3 cas / 100000 2)
- En augmentation 3)
........................................................................................................................................................
1) Incidence dans les registres prospectifs d'atteinte hépatique: Espagne 13%; Chine 18%; USA 20%.. La
proportion d'atteinte hépatique due à ces produits est très élevée dans certains pays: Singapour = 70%,
Corée = 73%,. Elle serait plus faible en Chine = 18% et en, Inde = 2,5%.
2) Björnsson E. et al. Gastroenterology 2013.
3) a) Registre américain des atteintes hépatiques "médicamenteuses" (DILIN), le pourcentage du
aux plantes et compléments diététiques croit régulièrement (7% au début et 20% 10 ans plus
tard). Navarro et al. Hepatology 2014.
b) Registre de pharmacovigilance espagnol: la part des plantes et compléments diététiques est
passée de 2% (2006) à 13% (2010-2013).
Claude EUGÈNE 16

Épidémiologie
(3/3)
Quelle place
parmi les indications de transplantation du foie ?
USA (période 2003-2015) : 21 cas sur 625 (3,4%) 1)
..........................................................................................................................
1) In Larrey D. Post'U 2019.
Claude EUGÈNE 17

Diagnostic
Claude EUGÈNE 18

Circonstances de découverte 1)
- Ictère secondaire à la prise d'androgènes
Homme jeune, musculation
(Diagnostic plutôt facile)
- Hépatite cytolytique secondaire à un seul produit
Exemple: femme d'âge moyen, extrait de thé vert
Au besoin critères d'imputabilité RUCAM
(Diagnostic assez facile)
- Produit 2) avec de multiples ingrédients 3), botaniques ou non
(Diagnostic difficile)
........................................................................................................................................................................................................................
1) Navarro V; et al. 2017; Larrey D. Post'U 2019
2) Souvent achetés sur internet.
3) +/- des ingrédients non indiqués. Cas du Fortodol* sensé contenir du curcuma longa, mais
qui contient aussi du nimesulide (anti-inflammatoire hépatotoxique).
Claude EUGÈNE 19

Circonstances de découverte 1)
a) Cas faciles
- Culturisme ("body-building") et ictère 2)
- Phytothérapie (souvent une femme)
b) Cas difficiles
- Exposition à un produit complexe
Compléments thérapeutiques d'origine asiatique...
- Produit contaminé ou frauduleux 3) 4)
Comportant un ingrédient non indiqué, parfois un médicament...
....................................................................................................................................................................................................
1) D'après Larrey D. Hépatotoxicité des compléments diététiques et végétaux. Post'U 2019;133-141.
2) Prise d'androgènes en vue de développer la muscuilature.
3) Par exemple: Fortodol* sensé contenir du curcuma longa mais qui contient aussi du nimesulide (anti-
inflammatoire hépatotoxique).
4) Souvent acheté sur internet.
Claude EUGÈNE 20

Démarche diagnostique
Règles d'imputabilité
Semblables à celles utilisées pour les médicaments
Critères chronologiques, cliniques, biologiques
Elimination d'une autre cause.
RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) 1)
.......................................................................................
1) Score le plus recommandé, rigoureux, mais non toujours utilisé.
Voir plus bas
Claude EUGÈNE 21

Scores d'imputabilité
Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) 1)
- Récemment actualisé 2)
- Non toujours employé
- Nombreux items (Cf tableau suivant)
- Classe selon le score obtenu :
< 0 = exclu, 1-2 = improbable, 3-5 = possible, 6-8 = probable, > 9 = hautement probable
................................................................................................................
1) Score le plus utilisé.Tableaux plus bas.
2) Danan G, Teschke R. RUCAM in drug and herb induced liver injury. The update. Int J Mol Sci
2015;17:14 (33 pages, tableaux, accès libre); tableau aussi in Meunier L, Larrey D. Nouveautés
dans les biomarqueurs de l'hépatotoxicité des médicaments et plantes médicinales. Hépato-Gastro
2018;25:570-579.
Claude EUGÈNE 22

Claude EUGÈNE 23
Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) a) Forme cytolytique 1) Score 2)
Produit suspect Détails pour ces 2 colonnes : Réf. 1) ci-dessous
Délai apparition des signes 5-90 jours, Ré-exposition (involontaire): 1-15 jours ... Score par item

"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
Score total
Évolution ALAT après arrêt Baisse > 50% en 8 j / > 50% en 30 j ...
Facteurs de risque Alcool, âge ...
Médicaments, herbes associées
Recherche autres causes (1)
Virus A, B, C, E; échographie; Alcool (ASAT/
ALAT > 2); chute tensionnelle récente
- Complication d'une maladie pré-existante
- Suspicion d'infection (sérologies, PCR)
(CMV, EBV, Herpès, varicelle)
Évaluation des groupes (1) et (2)
Antécédent d'hépatoxicité Médicament / Plante
Réponse à ré-exposition
(non intentionnelle)
1) Teschke R. (2019) Idiosyncratic DILI: Analysis of 46,266 cases assessed for causality by RUCAM and published frome 2014 to
early 2019. Front Pharmacol 10:730. https://dx.doi.org/10.3389%2Ffphar.2019.00730
2) Des points sont attribués à chaque item, puis un score total est calculé. < 0 = exclu, 1-2 = improbable, 3-5 = possible, 6-8 =
probable, > 9 = hautement probable

Claude EUGÈNE 24
Méthode d'imputabilité (RUCAM) b) Forme cholestatique ou mixte 1) Score 2)
Produit suspect Détails pour ces 2 colonnes : Réf. 1) ci-dessous
Délai apparition des signes
5-90 jours Ré-exposition (involontaire) : 1-90 jours
< 5 j ou > 90 j Ré-exposition: > 90 j
Après arrêt produit, survenue: < 30 j
(sauf métabolisme lent)
Score par item

"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
Score total
Évolution PAL 3) après arrêt Baisse > 50% en180 j / < 50% en 180 j / non connu
Facteurs de risque Alcool, âge (< 55 ans / > 55 ans), grossesse ...
Médicaments, herbes associées
Recherche autres causes (1) Idem forme cytolytique, Imagerie biliaire
Idem forme cytolytique,
Maladies hépatiques chroniques
Évaluation des groupes (1) et (2)
Antécédent d'hépatoxicité Médicament / Plante
Réponse à ré-exposition
(non intentionnelle) PAL < 2 N puis > 2 N / Autres augmentations des PAL
1) Teschke R. (2019) Idiosyncratic DILI: Analysis of 46,266 cases assessed for causality by RUCAM and published frome 2014 to
early 2019. Front Pharmacol 10:730. https://dx.doi.org/10.3389%2Ffphar.2019.00730
2) Des points sont attribués à chaque item, puis un score total est calculé. < 0 = exclu, 1-2 = improbable, 3-5 = possible, 6-8 =
probable, > 9 = hautement probable

Diagnostic
(suite)
Claude EUGÈNE 25

Claude EUGÈNE 26
Critères diagnostiques, a) Chronologiques
Délai d'apparition
(Début traitement => hépatite)
Régression
Récidive
1 à 6 mois
Habituelle après arrêt du traitement
Si ré-introduction involontaire

Claude EUGÈNE 27
Critères diagnostiques, b) Pas d'autres causes
Atteinte hépatique ou biliaire pré-existante
Alcoolisme
Obstruction biliaire
Hépatites virales
(A, B, C, D, E, CMV, EBV, herpès)
Foie ischémique ou congestif
Échographie
Prises de sang
Interrogatoire
Prises de sang
Échographie
Cholangio-IRM
Sérologies, PCR
Contexte clinique

Claude EUGÈNE 28
Critères diagnostiques, c) Éléments d'orientation 1)
Pratique du culturisme ("body-building"), de la musculation.
Personne adepte des médecines douces ou alternatives.
Prise de phytothérapie (parfois non connue du médecin traitant)
Si biopsie du foie: infiltrat éosinophile, obstruction sinusoïdale.
Rarement dosages particuliers 2)
1) D'après Larrey D. Hépatotoxicité des compléments diététiques et végétaux.
Post'U 2019;133-141.
2) Métabolites de la pyrrolizidine / Anticorps anti-microsomes contre l'époxyde
hydrolase lors d'hépatites à la Germandrée petit-chêne / Métabolites de Gynora
Segetum responsable d'obstruction sinusoïdale.

Diagnostic souvent difficile
Car
Automédication
Multiplicité des produits 1)
Pas de signes spécifiques
Pas de marqueurs spécifiques 2)
.....................................................................................................
1) Étiquettes trompeuses, produits non indiqués, contaminations (surtout sur internet).
2) Ou rarement et pas de pratique courante.
Claude EUGÈNE 29

Dosages biologiques nécessaires
- ALAT, ASAT
Alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase 1)
- PAL
Phosphatases alcalines
- GGT
Gamma glutamyltransferase
- Bilirubinémie
..................................................................................................................
1) Transaminases.
Claude EUGÈNE 30

Classification de l'atteinte hépatique
Suspicion de DILI 1) ou HILI 1)
ALAT 2) > 5 N 3) ou PAL 4) > 2 N
Rapport (R) ALAT / PAL 5)
R > 5 ............. Hépatocellulaire (cytolytique)
R < 2 ............. Cholestatique
< 2 R < 5 ...... Mixte
.............................................................................................................................................
1) DILI = Drug induced liver injury (hépatite médicamenteuse); HILI = Herb induced liver injury (hépatite due
aux plantes).
2) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase)
3) N = Limite supérieure de la normale.
4) PAL = Phosphatases alcalines.
5) Les scores d'imputabilité RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) sont calculés en fonction de
ces rapports R.
Claude EUGÈNE 31

Hy's Law
Critères de sévérité
Augmentation transaminases 1)
ALAT > 3 N 2) + Bilirubine totale > 2 N
Et
- Produit connu comme cause d'ALAT ou AST > 3 N
- Pas de cholestase (phosphatases alcalines < 2 N)
- Pas d'autre cause envisageable
(virus, alcool, ischémie, hépatopathie pré-existante)
....................................................................................................................................................
1) Transaminases = Alanine aminotransferases (ALAT), aspartate aminotransferases (ASAT).
2) Limite supérieure de la normale.
Claude EUGÈNE 32

Insuffisance hépatique aiguë
(1/2)
Critères hépatiques
- INR > 2
- Bilirubine totale > 10 N 1) (100 mg/L / 171 mcmol/L)
ou élévations quotidiennes > 10 mg/L (17,1 mcmol/L),
alors que l'évolution est < 26 semaines
- Encéphalopathie
Autres anomalies possibles
Ascite
Défaillance d'autres organes
Claude EUGÈNE 33

Insuffisance hépatique aiguë
(2/2)
Pronostic ? 1)
- Hépatites dues au CAM (Médecines complémentaires et alternatives )
= aussi sévères que celles dues aux médicaments prescrits (MP).
- Le score MELD (Model for End stage Liver Disease) est performant.
- Taux plus élevé de transplantation hépatique en cas de CAM que de MP
(rôle d'un taux de comorbidités plus faible ?)
- Mais survie sans transplantation à 21 jours plus faible en cas de CAM
(les lésions par CAM sont au moins aussi sévères que par MP)
............................................................................................................................................................................
1) Étude américaine sur 2626 malades hospitalisés dans 32 centres de transplantation hépatique.
Hillman L, Gottfried M, Whitsett M et al. Clinical features and outcomes of complementary and alternative
medicine induced acute failure and injury. Am J Gastroenterol 2016;111:958-965.
Claude EUGÈNE 34

Aspects cliniques
Formes
Hépatocellulaire (cytolytique)
- Ressemble à une hépatite virale 1)
- Augmentation marquée des transaminases 2)
- Phosphatases alcalines peu ou pas augmentées
- Forme la plus fréquente
Cholestatique
- Surtout avec les androgènes (culturisme)
(ictère prolongé chez un homme jeune)
.....................................................................................................................................................
1) Atteinte hépatique souvent plus sévère qu'au cours des hépatites médicamenteuses (le taux de transplantation
hépatique est également plus élevé).
2) Transaminases = alanine aminotransferase (ALAT) et aspartate aminotransferase (ASAT).
Claude EUGÈNE 35

Biomarqueurs diagnostiques
Pas de pratique courante 1)
Peu nombreux
- Anticorps anti-époxyde hydrolase pour la Germandrée petit chêne
(retirée du commerce)
- Taux d'adduits métabolites réactifs des alcaloïdes de la pyrrolizidine-protéine
Cas du "Tusanqi" préparation chinoise source d'obstruction sinusoïdale 2)
- Métabolomique pour le Polygonum multiflorum
.....................................................................................................
1) Actuellement le diagnostic repose le plus souvent sur des critères chronologiques, cliniques et
l'élimination d'autres causes.
2) Toxicité due à une confusion entre Sedum Aizoon et Gycora Segetum source d'alcaloïdes toxiques.
Claude EUGÈNE 36

Évaluer la gravité
Hépatite aiguë cytolytique + ictère
- Risque insuffisance hépatique aiguë grave
# 10%
- "Hy's law rule" 1) :
ALAT 2) > 3 N 3) et bilirubine > 2 N
.............................................................................................................
1) "Loi de Hyman Zymmerman" utilisée par la FDA (Food and Drug Administration)
comme signal d'alerte d'une possible hépatotoxicité grave.
2) ALAT = Alanine aminotransferase (transaminase).
3) N = Limite supérieure de la normale.
Claude EUGÈNE 37

Quelles causes ?
Claude EUGÈNE 38

Quelles causes ?
3 grandes classes
- Anabolisants (androgènes)
- Plantes
(Isolées ou associées)
- Compléments diététiques
(Composants multiples, botaniques ou non)
Claude EUGÈNE 39

Causes fréquentes
a) Végétales
b) Non végétales
Claude EUGÈNE 40

Causes fréquentes
a) Végétales 1)
.....................................................................................................................................................................
1) Lectures recommandées (Accès libre):
- Larrey D. Hépatotoxicité des compléments diététiques et végétaux. Post'U
2019;133-141.
- Garcia-Cortès M, Robles-Diaz M, Ortega-Alonso A et al. Hepatoxicity by dietary
supplements: a tabular listing and clinical characteristics. Int J Mol Sci 2016;17/537
- Frenzel C, Teschke R. Herbal hepatotoxicity: clinical characteristics and listing
compilation. Int J Mol Sci 2016;17:588 (38 pages).
Claude EUGÈNE 41

Alcaloïdes de la pyrrolizidine
Principaux genres incriminés
- Heliotropium
- Senecio (Séneçon)
- Crotalaria
- Symphytum officinale (consoude)
- Gynora segetum 1)
- Certaines plantes asiatiques
Principale lésion
- Obstruction sinusoïdale
(maladie veino-occlusive)
Manifestations variables
- Aiguës +/- insuffisance hépatique mortelle
- Chroniques (pseudo-cirrhotiques)
- Guérison spontanée
....................................................................................................................................................
1) Pour Gynora segetum il existe un biomarqueur spécifique.
Claude EUGÈNE 42

Chardon à glu et Impila
(Atractyllis gummifera-L et Callilepsis laureola)
a) Chardon à glu
3 circonstances 1)
- Utilisé comme plante médicinale
- Utilisé par les enfants comme chewing-gum
- Confusion avec l'artichaut sauvage
Hépatite aiguë +/- Insuffisance rénale 2)
Risque léthal ++
b) Impila
Proche du chardon à glu
....................................................................................................................................................
1) Larrey D. Hépatotoxicité des compléments diététiques et végétaux. Post'U 2019;133-141.
2) Nécrose hépatocytaire et stéatose micro-vésiculaire.
Claude EUGÈNE 43

Thé vert
(Camellia sinensis)
Atteintes hépatiques
- Exolise* (extrait hydro-alcoolique 1)
1 cas sur 80000, AMM suspendue en 2003 en Espagne
- Autres cas avec des préparations différentes 2)
Manifestations
- Femme souvent
- Délai : 5 à 120 jours et plus
- Hépatocellulaire (cytolytique) avec ALAT très élevées, ictère fréquent
- Guérison habituelle (
.......................................................................................................................................
1) Seul l'extrait hydro-alcoolique a été incriminé.
Claude EUGÈNE 44

Senné
Hépatotoxicité
- Sennosides (alcaloïdes laxatifs)
=> métabolisés en anthrone (dans l'intestin)
(Anthrone proche de la Danthrone dont l'hépatoxicité est connue)
Claude EUGÈNE 45

Préparations asiatiques 1), 2)
(1/3)
Médicinales chinoises (surtout)
- Nombreuses plantes
- Contamination possible avec 1) :
. Alcaloïdes de la pyrrolizidine
. Métaux lourds
. Pesticides, insecticides
. Médicaments traditionnels
- Grand nombre de plantes
Cf tableaux consultables en ligne in Philips CA, Augustine P, Rajesh et al.
Complementary and alternative medicine-related drug-induced liver injury in Asia.
J Clin Trans Hepatol 2019;7:263-274.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6783675/
...................................................................................................................................
1) Cf diapos et tableaux suivants
2) Larrey D. Hépatotoxicité des compléments diététiques et végétaux. Post'U 2019;133-141
Claude EUGÈNE 46

Herbes médicinales chinoises 1), 2), 3)
(2/3)
Utilisées depuis des millénaires
Souvent associées à d'autres produits
De plus en plus souvent retenues comme cause de DILI 4)
En particulier 3) :
. He-Shou-Wu
. Bai-Xian-Pi
. Bu-Gu-Zhi
........................................................................................................
1) Voir aussi le tableau suivant.
2) Larrey D. Hépatotoxicité des compléments diététiques et végétaux. Post'U 2019;133-141
3) Zhang P, Ye Y, Yang X et al. Systematic review on chinese herbal medicine induced liver injury.
Evidence-based Complementary and Alternative Medicine 2016 http://dx.doi.org/
10.1155/2016/3560812
4) Environ 20% des cas de DILI (Drug-Induced Liver Injury) en Chine.
Claude EUGÈNE 47

Médecines traditionnelles chinoises
(3/3)
Ingrédients botaniques (fort nombreux) classés :
- Hépatoxicité possible
- Hépatotoxicté probable
Dans une étude consultable sur internet:
Teo et al. BMC Complementary and Alternative Medicine (2016)16:192
Doi 10.1186/s12906-016-1168-z
Claude EUGÈNE 48

Claude EUGÈNE 49
Préparations végétales asiatiques 1)
Aloe vera
Chaso et Onshido
Jin Bu Huan Lycopodium serratum
Ma Huang Ephedra
Shou-Wu-Pian Polygonum multiflora
Ba Jia lian Dysosma pleianthum
Ba Xian Pi Dictamnus dasycarpus
Chi R +Yun Breynia officinalis
Centella asiatica, Gotu Kola Centella asiatica
Xiao--Chai-Chu-Tang (Scho-Saiko-To)
1) D'après Larrey D. Hépatotoxicité des compléments diététiques et végétaux. Post'U 2019;133-141.

Plantes
(Suite, sous forme de tableaux)
Claude EUGÈNE 50

Claude EUGÈNE 51
Plantes (Tableau, 1ère partie)
Senné
(Cassia angustifolia)
Sennosides (alcaloïdes laxatifs)
=> métabolisés en anthrone (dans l'intestin)
Anthrone proche de la Danthrone (hépatoxicité connue)
Chélidoine
(Chelidonium majus)
Délai apparition: 1 à 3 mois
Hépatite aiguë cytolytique (1 fulminante)
Fibrose précoce possible
Cholangite aiguë possible
Kava-Kava
(Piper methysticum rhizoma)
Délai apparition: 15 jours à 1 an
Hépatites aiguës cytolytiques
Formes fulminantes possibles => transplantation ou décès
Scutellaire
(Scutelleria)
Parfois associée à Valeriane
Cas confirmés par enquête britannique
Herbalife*
(Nom du laboratoire)
Nombreux produits, ingrédients multiples, variables dans
le temps, végétaux (dont thé vert ou aloe vera) ou non
> 50 cas d'hépatite, dont rares formes chroniques, cirrhose
Délai: 1 mois à > 1 an (moyenne 2-9 mois)

Claude EUGÈNE 52
Plantes (Tableau, 2ème partie)
Polygonum multiflorum
Isoflavone de soja
Valeriane Valeriana officinalis
Huile de camphre Cinnamomum camphora
Black cohosh Cimicifuga racemosa / Actaea racemosa
Khat Cathis edulis
Bourache Borago officinalis
Saw palmetto Sereona repens
Linghzi Ganoderma lucidium
Noni juice Morinda citrifollia

Claude EUGÈNE 53
Plantes (Tableau, 3ème partie) 1), 2), 3)
Ma Huang
(Ephedra sinica)
Présent dans divers produits, dont Hydroxycut*
Délai d'apparition > 6 semaines
Transaminases élevées, anomalie de la coagulation
Parfois encéphalopathie et transplantation
Garcinia cambogia
Impliqué lors:
. prise d'Hydroxycut* (ingrédients variés)
. pris seul
Hydroxycut*
Nombreux ingrédients
Garcinia cambogia, ephedra (Ma Huang), thé vert...
Changement récent de formule
2) Garcia-Cortès M, Robles-Diaz M, Ortega-Alonso A et al. Hepatoxicity by dietary supplements: a tabular
listing and clinical characteristics. Int J Mol Sci 2016;17/537
3) Frenzel C, Teschke R. Herbal hepatotoxicity: clinical characteristics and listing compilation. Int J Mol Sci
2016;17:588 (38 pages).

Claude EUGÈNE 54
Plantes, rôle possible mais incertain 1)
Eurycoma longififolia
Kratom Mitragyna speciosa
Wormwood Artemisia herba-alba
Cat's claw Uncaria tomentosa
Artist's conk Ganoderma applanatum
Fo-ti Fallopia multiflora
1) Navarro VJ, Khan I, Björnsson E et al. Liver injury from herbal and dietary supplements.
Hepatology 2017;65:363-373.

Causes fréquentes
b) Non purement végétales
..................................................................................................................................
1) Lectures recommandées (d'accès libre):
- Larrey D. Hépatotoxicité des compléments diététiques et végétaux. Post'U 2019;133-141.
- Garcia-Cortès M, Robles-Diaz M, Ortega-Alonso A et al. Hepatoxicity by dietary supplements: a tabular
listing and clinical characteristics. Int J Mol Sci 2016;17/537
Claude EUGÈNE 55

Claude EUGÈNE 56
Produits non (purement) végétaux (voir aussi plus loin)
Androgènes occultes
Créatine 1) +/- Androgènes
Culturisme musculaire
Formes cholestatiques
Levure rouge de riz Hypocholestérolémiant
Présence d'une statine (lovastatine)
Hépatites cytolytiques décrites
Vitamine A 2) Cholestase anictérique
Hypertension portale
Hépatite chronique, cirrhose
DMMA 3) et OxyELITE* DMMA dans > 20 compléments alimentaires
Atteintes hépatiques parfois graves (transplantation)
Acide usnique
(Lipokinetix, UCP-1, Lipolyz)
Présent dans différents lichens
Hépatites parfois fulminantes
Acide linoléique
(Omega 6 poly-insaturé)
Hépatites aiguës cytolytiques, fulminante possible
1) Pas de toxicité hépatique, mais rénale
2) Accumulation dose-dépendante de rétinoïdes dans les cellules étoilées du foie.
3) DMMA = 1,3-Dimethylamylamine

Androgènes illicites
(Créatine 1) +/-) Androgènes 2)
- Homme, musculation
- Délai d'apparition: 1 à 6 mois
- Hépatite cholestatique
- Augmentation marquée et "isolée" 3) de la bilirubine 4) 5)
- Évolution: parfois 2-4 mois, cirrhose et ductopénie rares
- Autres lésions :
. Adénome hépatocellulaire, carcinome hépatocellulaire
. Péliose
..........................................................................................................................................
1) Créatine : pas de toxicité hépatique, mais rénale.
2) Dérivés synthétiques de la testostérone.
3) Transaminases rapidement peu élevées (1 à 3 N); phosphatases alcalines normales ou peu
augmentées.
4) Inhibition des transporteurs biliaires ATP8B1 / ABCB11 ? (Comme dans les BRIC 1 et 2,
cholestases récurrentes bénignes).
5) Si une biopsie était réalisée: cholestase canaliculaire ("bland cholestasis")
Claude EUGÈNE 57

Vitamine A 1)
Toxicité aiguë
- Enfant : > 20 fois la dose recommandée
- Adulte : > 100 fois la dose recommandée
Toxicité chronique
> 25000 UI x > 6 ans
> 100000 UI x > 6 mois
Hépatotoxicité 2) 3)
Cholestase
Hypertension portale non cirrhotique
Hépatite chronique
Cirrhose
..........................................................................................................................................
1) Garcia-Cortès M, Robles-Diaz M, Ortega-Alonso A et al. Hepatoxicity by dietary supplements: a tabular listing
and clinical characteristics. Int J Mol Sci 2016;17:537
2) Autres effets secondaires: fatigue, irritabilité, anorexie, troubles digestifs, sueurs, ostéoporose.
3) Le mécanisme serait un effet des dose dépendant des rétinoïdes sur les cellules étoilées du foie (productrices de
fibrose). Une corrélation a été montrée entre dose de vitamine A et fibrose péri-sinusoïdale.
Claude EUGÈNE 58

Acide usnique 1)
a) Seul,
b) Combiné à d'autres ingrédients
(LipoKinetix* 2), UCP-1)
- Assez nombreux cas :
. Insuffisance hépatique aiguë
. Transplantation hépatique
- Délai moyen d'apparition: 3 mois
- Pas de signes d'allergie
..................................................................................................................
1) Garcia-Cortès M, Robles-Diaz M, Ortega-Alonso A et al. Hepatoxicity by dietary supplements: a
tabular listing and clinical characteristics. Int J Mol Sci 2016;17/537
2) Retiré du marché aux USA en 2001.
Claude EUGÈNE 59

Conclusions
2 formes différentes
A) Anabolisants androgéniques
Bilirubine élevée, transaminases basses
Pas d'insuffisance hépatique aiguë
B) Autres compléments diététiques et plantes
Transaminases très élevées
Insuffisance hépatique aiguë fréquente 1)
.....................................................................................................
1) Cause non exceptionnelle de mort ou de transplantation hépatique.
Claude EUGÈNE 60

RÉFÉRENCES (1/4)
(Choisies pour leur valeur scientifique, leur caractère didactique et aussi leur facilité d'accès)
Site internet à privilégier: LiverTox, LiverTox.nih.gov
EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J
Hepatol 2019;70:1222`-1261.
Teschke R. (2019) Idiosyncratic DILI: Analysis of 46,266 cases
assessed for causality by RUCAM and published frome 2014 to early
2019. Front Pharmacol 10:730. https://dx.doi.org/
10.3389%2Ffphar.2019.00730
Shen T, Liu Y, Shang J et al. Incidence and etiology of drug-induced
liver injury in mainland China. Gastroenterology 2019;156:2230-2241.
Larrey D. Hépatotoxicité des compléments diététiques et végétaux.
Post'U 2019;133-141.
Philips CA, Augustine P, Rajesh et al. Complementary and alternative
medicine-related drug-induced liver injury in Asia. J Clin Trans
Hepatol 2019;7:263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC6783675/
Claude EUGÈNE 61

RÉFÉRENCES (2/4)
Meunier L, Larrey D. Nouveautés dans les biomarqueurs de
l'hépatotoxicité des médicaments et plantes médicinales. Hépato-
Gastro 2018;25:570-579.
Navarro VJ, Khan I, Björnsson E et al. Liver injury from herbal and
dietary supplements. Hepatology 2017;65:363-373.
Frenzel C, Teschke R. Herbal hepatotoxicity: clinical characteristics
and listing compilation. Int J Mol Sci 2016;17:588 (Très documenté, 38
pages)
Garcia-Cortès M, Robles-Diaz M, Ortega-Alonso A et al. Hepatoxicity
by dietary supplements: a tabular listing and clinical characteristics.
Int J Mol Sci 2016;17:537
Zhang P, Ye Y, Yang X et al. Systematic review on chinese herbal
medicine induced liver injury. Evidence-based Complementary and
Alternative Medicine 2016
Claude EUGÈNE 62

RÉFÉRENCES (3/4)
Hillman L, Gottfried M, Whitsett M et al. Clinical features and
outcomes of complementary and alternative medicine
induced acute failure and injury. Am J Gastroenterol
2016;111:958-965.
Danan G, Teschke R. RUCAM in drug and herb induced liver
injury. The update. Int J Mol Sci 2015;17:14 (33 pages)
Navarro V, Khan I, Björnsson E et al. Liver injury form herbal
and dietary supplements. Hepatology 2017;65:363-373.
Navarro VJ, Barnhart H, Bonkowsky L et al. Liver injury from
herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced
Liver Injury Network. Hepatology 2014;60:1399-1408.
Claude EUGÈNE 63

RÉFÉRENCES (4/4)
Teo et al. BMC Complementary and Alternative Medicine
(2016)16:192 Doi 10.1186/s12906-016-1168-z
Björnsson E, Bergman OM, Björnsson HK et al. Gastroenterology
2013;144:1419-1425.
Teschke R, Wolff A, Frenzel C et al. Herbal hepatoxicity: a tabular
compilation of reported cases. Liver Int 2012;32:1543-1556.
Claude EUGÈNE 64

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