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Toxicologie hospitalière et
Toxicologie analytique
Le contexte
- Intoxications : statistiques d’un Centre Antipoison
- Suicides - Tentatives de suicide
Place des analyses toxicologiques
- Intérêt pour le diagnostic
- Intérêt pour le pronostic
- Intérêt pour le traitement
Techniques analytiques en toxicologie clinique
Dr François PARANT
UM Pharmacologie – Toxicologie
GHS - Centre de Biologie Sud
francois.parant@chu-lyon.fr
08/03/2021
Les domaines de la toxicologie
Risques NRBC
Nucléaires, Radiologiques,
Biologiques, Chimiques
annexe NRBC du plan blanc
Environnement
Dopage
Accréditation par l’Agence
Mondiale Antidopage
Phases précliniques du développement
des médicaments
Etudes toxicologiques chez
l’animal Toxicologie
d’urgence
Toxicologie
professionnelle
Accidents de la voie
publique
Médico-légale
Toxicologie hospitalière
2
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Usages de
stupéfiants Centre de Soins,
d‘Accompagnement
et de Prévention en
Addictologie
(CSAPA)
3
Intoxications
Statistiques (centres antipoison)
Intoxications signalées aux centres antipoison (CAP)
 8 centres antipoison
• Expositions accidentelles : 82.5 %
• Expositions volontaires : 15.7 %
• Circonstances indéterminées : 1.8 %
Source : A. Villa et al., 2008 La revue du Praticien
• 197 042 cas d’exposition humaine à un poison
(et toutes les intoxications ne font pas l’objet d’un appel au CAP)
Statistiques 2006
08/03/2021
Zones d'intervention des CAP (Arrêté du
4 mars 2017)
Dr F. Parant - HCL
4
Expositions accidentelles
Personnes exposés
Rang Classes thérapeutiques n %
1  Spécialités pharmaceutiques 30 419 28.0
2  Produits domestiques/ménagers 20 863 19.2
3  Substances chimiques 9 265 8.5
4  Produits à usage professionnel 8 614 7.9
5  Plantes 5 875 5.4
6  Produits cosmétiques/hygiène corporelle 4 837 4.4
7  Produits phytosanitaires 4 587 4.2
8  Produits alimentaires ou diététiques 3 696 3.4
9  Champignons 2 143 2.0
10  Animaux 1 782 1.6
11  Corps étrangers 1 154 1.1
12  Produits sports/loisirs 1 131 1.0
13  Matériel scolaire ou de bureau 961 0.9
14  Produit de parapharmacie 786 0.7
15  Polluants environnementaux/déchets 618 0.6
16  Matériel médical 217 0.2
17  Dopants hors stupéfiants et médicaments 215 0.2
18  Armes de guerre/agents de défense 200 0.2
19  Produits pour animaux hors vétérinaire 76 0.1
20  Drogues 71 0.1
21  Agents physiques 61 0.0
 Agents non classés 1571 1.4
3-TOXIQUES IMPLIQUÉS dans les expositions
accidentelles
1-CIRCONSTANCES : accidents de la vie courante (61 %), erreurs thérapeutiques (11 %),
accidents professionnels (5 %), …
0
10
20
30
40
50
%
2-ÂGE des intoxiqués
Classe d’âge à risque :
enfants de 1-4 ans
Acquisition de la motricité fine (ex : ouverture
d’une bouteille) et développement
psychologique (attitude d’exploration)
08/03/2021
Intoxications
Statistiques (centres antipoison)
Dr F. Parant - HCL
5
1-Circonstances : TENTATIVES DE SUICIDE (92.6 %), actes criminels ou de
malveillance (3.9 %), toxicomanies (3.4 %), …
2-Toxiques impliqués : MÉDICAMENTS +++ (65.8 %), substances chimiques (14.6 %) et
produits ménagers (5.6 %), …
3-Classes médicamenteuses impliquées dans les INTOXICATIONS MÉDICAMENTEUSES VOLONTAIRES (IMV)
Personnes exposés
Rang Classes thérapeutiques n %
1  Psycholeptiques 8393 45.8
2  Analgésiques 2460 13.4
3  Psychoanaleptiques 2139 11.7
4  Anti-inflammatoires 1132 6.2
5  Antiépileptiques 920 5.0
6  Antihistaminiques à usage systémique 822 4.5
7  Antibactériens à usage systémique 363 2.0
8  Médicaments pour les troubles fonctionnels
gastro-intestinaux
309 1.7
9  Myorelaxants 264 1.4
10  Médicaments du rhume et de la toux 256 1.4
11  Bêtabloquants 238 1.3
12  Cardiotropes autres que les bêtabloquants 175 1.0
13  Médicaments pour les troubles de l’acidité 164 0.9
14  Antidiarrhéiques, anti-inflammatoires et
anti-infectieux intestinaux
162 0.9
15  Médicaments agissants sur le système
rénine angiotensine
145 0.8
16  Antiparkinsoniens 145 0.8
17  Antiémétiques et antinauséeux 145 0.8
18  Autres médicaments du système nerveux 138 0.8
19  Corticoïdes à usage systémique 127 0.7
20  Préparations nasales 125 0.7
08/03/2021
Intoxications
Statistiques (centres antipoison)
Expositions volontaires
Psychotropes +++
Un psychotrope est une substance qui
agit principalement sur l'état du
système nerveux central en modifiant
certains processus biochimiques et
physiologiques cérébraux
• Psycholeptiques : somnifères –
neuroleptiques – anxiolytiques
• Psychoanaleptiques :
antidépresseurs
• Antiépileptiques
6
L’évolution
• 98 % : évolutions favorables
• 2 % : séquelles ou décès
Les décès
• Surviennent le plus souvent avant l’arrivée des secours
• Les toxiques les plus souvent impliqués : CO(*) et les toxiques
détournés à des fins de toxicomanie
Les hospitalisations
• Dans 44 % des cas
• Majoritairement, hospitalisations de très
courtes durées
Devenir des patients intoxiqués
Source : CAP de Lille - Statistiques de 2001
08/03/2021
Intoxications
Statistiques (centres antipoison)
Dr F. Parant - HCL
7
Suicides
&
Tentatives de suicide
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
8
Suicides Tentatives de
suicide
2009 : 10 499 morts
2011 : 10 368 morts
- 1ère cause de mortalité chez
les hommes de 25-34 ans
-2ème cause chez les moins de
25 ans après les accidents de
la circulation
-Taux élevés de suicide chez
les personnes âgées
Sources :
Statistiques INSERM (2009)
JPSP 2015 (statistiques 2011) : Statistiques issues des certificats de décès :
Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDC-Inserm)
http://inpes.santepubliquefrance.fr/jp/cr/pdf/2015/ChanChee.pdf
2009 ≈ 160 000 TS
2011 : 109 760 hospitalisations pour TS
Hommes 73 % (2009)
75 % (2011)
Femmes 65 % (2009)
67 % (2011)
Moyens violents et
radicaux
Pendaison (mode le plus
fréquent en France – 53 %
en 2011), arme à feu,
défenestration
Médicaments
(très majoritairement)
Suicides
- Tentatives de suicide
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
9
 Taux élevés de suicide chez les hommes de plus de 65 ans
08/03/2021
Suicides
- Tentatives de suicide
Dr F. Parant - HCL
10
Toxicologie clinique
Analyses toxicologiques
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
11
Prélèvements
Sang (plasma, sérum)
Urines
Mais aussi :
Liquide gastrique
Cheveux, …
Analyses
toxicologiques
et biologiques
Caractéristiques
physiologiques
(femmes enceintes, enfants, personnes
âgées, etc.)
Comorbidités
(insuffisance rénale, hépatique, etc.)
Interprétation
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Prise en charge des patients intoxiqués
Apports des analyses toxicologiques
12
- Une analyse
toxicologique sera
pertinente si le résultat a
un intérêt pour :
• le diagnostic
• le pronostic
• le traitement
• le médico-légal
- Une étroite collaboration entre le clinicien et le
laboratoire est impérative
Laboratoire
• Doit indiquer au
clinicien les limites des
techniques analytiques
utilisées
ex : une recherche urinaire
négative aux opiacés n’exclue pas
une prise toxique de méthadone
(opioïde)
- Les analyses toxicologiques ne concernent qu’une
minorité d’intoxications
Clinicien
• Toxiques présumés
(signes cliniques – anamnèse)
 Le laboratoire choisira la technique
analytique la plus appropriée
ex : ICP-MS si intoxication par le mercure
• Traitement(s) éventuel(s) de
l’intoxication
Possibles interférences « antidotes –
analyses toxicologiques »
Cas hospitalisés - Analyses toxicologiques
techniquement possibles - Délais de rendu des
résultats compatibles avec la prise en charge
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Prise en charge des patients intoxiqués
Apports des analyses toxicologiques
13
A/ Intérêt pour le diagnostic
L’intoxication est certaine
mais
la symptomatologie est discordante avec le toxique
ou la dose présumée ingérée
L’intoxication est probable
mais
le(s) produit(s) en cause n’est pas connu
ou
Exemple : acidose métabolique associée à un trou anionique
élevé (méthanol ? éthylène glycol ? salicylés ?)
L’analyse toxicologique est indispensable au
diagnostic dans les cas où :
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Prise en charge des patients intoxiqués
Apports des analyses toxicologiques
14
L’analyse toxicologique n’est pas indispensable au
diagnostic dans les cas où :
- l’intoxication est certaine
- le(s) toxique(s) est connu
Certains symptômes sont très évocateurs d’un toxique :
- Salicylés : hyperthermies, hyperventilation,
bourdonnements d’oreille
- Antidépresseurs tricycliques (ADTC) : élargissement
du complexe QRS à l’ECG
Données anamnestiques du patient ou de l’entourage :
traitements en cours, boîtes ou bouteilles vides
retrouvées sur place...
- et la symptomatologie est concordante avec le(s)
toxique(s) et la dose supposée ingérée
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Prise en charge des patients intoxiqués
Apports des analyses toxicologiques
15
Toxidromes : critères clinico-biologiques orientant le diagnostic
Troubles
ventilatoires
Hypoventilation
Hyperventilation
Oxyde de carbone
(premier stade)
Méthanol- Éthylène glycol
(acidoses métaboliques
toxiques  respiration de
Kussmaul)
Salicylés
(stimulation directe + acidose
métabolique)
Opiacés (Cheynes Stoke)
Barbituriques
Éthanol (dépression
respiratoire du coma
éthylique)
Troubles
cardiovasculaires
Trouble
du rythme
Collapsus
cardiovasculaire
Delirium tremens
Phénothiazines
Méprobamate
- par vasoplégie
- par effet inotrope négatif
Antidépresseurs tricycliques
Digitaliques
Amphétamine
Cocaïne
Quinine/Quinidine
-bloquants
Théophylline
Chloroquine (un arrêt cardiaque
peut survenir à n’importe quel
moment) *
Hypotension /
hypertension
Antidépresseurs tricycliques
- HTA (effet sympatomimétique)
- Hypotension (effet a1-
adrenolytique)
* En France, la publication dans les années 80 du
livre Suicide mode d'emploi avait « popularisé »
l'intoxication à la chloroquine
Le collapsus cardio-vasculaire est un
effondrement de la pression sanguine,
c'est lorsque la pression artérielle
systolique est inférieure à 80 mm Hg
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
16
Troubles
neurologiques
Coma
Alcool
Barbituriques
Benzodiazépines
Antidépresseurs
Méprobamate
Phénothiazines
Opiacés
Oxyde de carbone
Crise convulsive
Antidépresseurs
tricycliques
Salicylés
Amphétamines
Isoniazide
Théophylline
Strychnine
Chloralose
Delirium tremens
Troubles
oculaires
Mydriase
Antidépresseurs
tricycliques
IMAO
Myosis
Opiacés
Organophosphorés
Mydriase Myosis
08/03/2021
Toxidromes : critères clinico-biologiques orientant le diagnostic
Dr F. Parant - HCL
17
Perturbations
biologiques
Hypoglycémie
Éthanol
Sulfamides hypoglycémiants
Insuline
Salicylés
Acidose
métabolique
Salicylés
Éthanol
Méthanol - Éthylène glycol
CO
Metformine - INH (acidose
lactique pure)
Hyperglycémie
Méthanol
Éthylène glycol
INH (isoniazide)
Hyperkaliémie Digitaliques
Transaminases Paracétamol
non liée à une
acidose
08/03/2021
Toxidromes : critères clinico-biologiques orientant le diagnostic
Dr F. Parant - HCL
18
• Ethanol chez
l’enfant
• Antigel
(éthylène glycol)
• Anti-rouille
(acide fluorhydrique)
• Cyanures
• Antivitamines K
• Organophosphorés
Intoxication Analyse
biologique
Analyse
toxicologique
• Glycémie
• pH artériel et
trou anionique
• Calcémie
• Lactates*
• TP / INR
• Cholinestérases
• Ethanolémie
• Ethylène glycol
plasmatique
• Fluorures
sanguins
• Cyanures
• AVK sanguins
* En cas d’exposition à la fumée d’incendie, si lactates > 10 mmol/L  forte probabilité
d’intoxication aux cyanures  indication du Cyanokit® (antidote)
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Prise en charge des patients intoxiqués
Apports des analyses toxicologiques
L'analyse biologique prime sur l'analyse toxicologique
chaque fois qu'un toxique perturbe gravement le milieu intérieur
19
B/ Évaluation de la gravité et du pronostic
Toxiques fonctionnels
 les concentrations du toxique sont le reflet de la
gravité à l’instant « t » du dosage
Toxiques fonctionnels : [C] du
toxique et gravité évoluent en
parallèle
0
12
0 8
t
Concentrations
Gravité
Ex : Salicylés
• Salicylémie > à 1200 mg/L à la 6ème heure : pronostic vital
en jeu
• Salicylémie < à 450 mg/L à la 6ème heure : intoxication
asymptomatique
08/03/2021
Prise en charge des patients intoxiqués
Apports des analyses toxicologiques
20
Toxiques lésionnels  les concentrations du
toxique permettent un pronostic
0
12
0 13
t
Concentrations
Gravité
Toxiques lésionnels : à
l’instant « t », les
concentrations du toxiques
sont le reflet de l’évolution
future
Ex : Paracétamol  Abaque (= nomogramme) de
Prescott (Rumack-Matthew)
• Risque très élevé d’évolution vers une hépatite grave
si la paracétamolèmie est > à 300 mg/L à la 4ème heure
• Risque réel si la paracétamolémie est comprise entre
200 et 300 mg/L à la 4ème heure
N.B. Du fait de la résorption retardée du
paracétamol à fortes doses, ce
nomogramme n’est pas interprétable
dans les 4ères heures
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Prise en charge des patients intoxiqués
Apports des analyses toxicologiques
21
 Dans la grande majorité des cas, le traitement est
symptomatique
(réalisé en fonction des perturbations des fonctions
vitales et des anomalies biologiques)
 Dans certains cas, le résultat de l’analyse
toxicologique est indispensable :
Pour le choix d’une
thérapeutique spécifique
Pour la surveillance
de l’efficacité d’une
thérapeutique
spécifique
 Antidote
 Méthode d’épuration
C/ Intérêt thérapeutique
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Prise en charge des patients intoxiqués
Apports des analyses toxicologiques
Intoxication au
méprobamate
Sola dosis facit venenum
(C'est la dose seule qui fait le
poison)
Paracelse (1493-1541)
Cas clinique
22
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Intoxication au méprobamate
23
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Antécédents psychiatriques chargés :
nombreuses tentatives de suicides
Intoxication au méprobamate
24
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
PATIENTE COMATEUSE
Glascow 7 sur 15
Score 15 = pas de coma
Score 3 = coma profond
HÉMODYNAMIQUE
INSTABLE
PA systolique à 80 mm Hg
N = 120 mm Hg
BRADYPNÉE
= Ventilation ralentie ; la
respiration « normale » au repos
est de 12 à 20 mouvements)
Concentrations toxiques de méprobamate
Toxicité > 40 mg/L
Coma léger 60-120 mg/L
Coma profond > 120 mg/L
Troubles cardiaques > 150 mg/L
25
08/03/2021
Intoxication au méprobamate
Dr F. Parant - HCL
1/
2/
3/
Unité de psychiatrie
4/
Avis
gynécologique
Avis
psychiatrique
26
08/03/2021
Intoxication au méprobamate
Dr F. Parant - HCL
La prise en charge doit être globale
Prise en
charge
médicale de
l’intoxication
Prise en
charge
psychiatrique
Prise en
charge
sociale
27
08/03/2021
Intoxication au méprobamate
Dr F. Parant - HCL
Échelle de Glasgow
• L'échelle de Glasgow, ou score de Glasgow (Glasgow coma scale, GCS), est un indicateur de
l'état de conscience.
• Cette échelle fut développée par G. Teasdale et B. Jennet à l'institut de neurologie de
Glasgow (Écosse) en 1974 pour les traumatismes crâniens.
C'est une échelle allant de 3 (coma profond ou mort) à 15 (personne parfaitement
consciente), et qui s'évalue sur trois critères :
ouverture des yeux ;
réponse verbale ;
réponse motrice.
Chaque critère reçoit une note ; le total global est la somme de ces notes, mais les notes
individuelles doivent être également considérées. Par exemple, un muet aura toujours une
réponse verbale de 1 même s'il est parfaitement conscient, son total maximal sera alors de 11
et non pas de 15. De tels éléments complémentaires sont indispensables pour une évaluation
neurologique correcte.
N.B. Extension stéréotypée : lorsqu’un stimulus douloureux est appliqué sur le bout des doigts,
le bras se tend et se raidit (coude verrouillé).
Flexion stéréotypée : après un stimulus douloureux au doigt, la victime plie le bras
28
08/03/2021
29
Principes généraux d’un
screening toxicologique
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
30
Screening par LC-DAD
* Détecteur à barrette de diodes (Diode Array Detector)
Spectre UV
caractéristique d’une
molécule
* La chaine LC-DAD
* Système dispersif : prisme (schéma) ou réseau
*
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
31
Poste « extraction » pour screening toxicologique
Hôpital E Herriot
31
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
32
Chaine LC-DAD dédiée aux screening toxicologiques
Hôpital E Herriot
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
33
Exemple de technique séparative : screening par LC-DAD
Femme de 50 ans - Polyintoxication
- Bilan toxicologique « médicaments » automatisé : benzodiazépines
positives, antidépresseurs tricycliques positifs, paracétamol <10 mg/L,
salicylés < 28 mg/L, alcoolémie 2,53 g/L
LC-DAD = Liquid Chromatography / Diode Array Detector
1er temps : obtention du chromatogramme
- Bilan toxicologique « médicaments » par LC-DAD :
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
34
2ème temps : identification des molécules par le TRR et
le spectre UV
Metabolites
III et IV de la
clomipramine
Oxazépam
Alprazolam
Etalon interne N-
desméthyldiazépam
Metabolite
clomipramine
Clomipramine
Obtention du
spectre UV
et comparaison par
rapport à une
bibliothèque
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
35
3ème temps :
quantification
Résultat du bilan toxicologique par LC-DAD :
Clomipramine : 0,065 mg/L (N : 0,05 - 0,15 mg/L)
N-desméthylclomipramine : 0,276 mg/L
Alprazolam : 0,046 mg/L (N : 0,005 - 0,08 mg/L)
N-desméthyldiazépam : 0,48 mg/L (N : 0,2 - 0,8 mg/L)
Oxazépam : 0,037 mg/L (N : 0,2 - 2 mg/L)
Quantification de la molécule
à partir d’une gamme
d’étalonnage.
Une gamme pour chaque
molécule dosée
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
36
4ème temps :
interprétation
Cl
N
N
CH3
O
Cl
N
N
O
Cl
N
N
O
COOH
Cl
N
N
O
OH
Cl
N
N
O
C
H2
Cl
N
N
O
C
H3
OH
Diazépam / VALIUM
Clorazépate / TRANXENE
N-desméthyl-
diazépam / NORDAZ
Prazépam / LYSANXIA
Témazépam / NORMISSON
Cl
N
N
N
H
C
H3
CH3
O
Chlordiazépoxide /
LIBRAX (ass.)
N-desméthyl-
chlordiazépoxide
Démoxépam
En faible
quantité
Oxazépam / SERESTA
Décarboxylation dans
l’estomac (80 %)
Presque entièrement
métabolisé par le 1er
passage hépatique
Glucuroconjugaison (90 %)
Oxazépam glucuronide
T1/2 =
40 h
T1/2 =
65 h
T1/2
= 8
h
Métabolisme des
benzodiazépines
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
37
Intoxication au
Buflomédil
Cas clinique
08/03/2021
Sola dosis facit venenum
(C'est la dose seule qui fait le
poison)
Paracelse (1493-1541)
Dr F. Parant - HCL
38
Service de réanimation polyvalente
COMPTE RENDU D'HOSPITALISATION
Jennifer V…., 15 ans
ANTÉCÉDENTS
Syndrome dépressif depuis l’âge de 13 ans
Ventilation à
l’ambu
HISTOIRE DE L’INTOXICATION
Patiente retrouvée au sol par un buraliste chez lequel elle s’est présentée
environ 5 mn auparavant. Elle s’est d’abord plaint d’avoir un voile noir devant
les yeux, de ne pas se sentir bien, puis a présenté un malaise brutal avec perte
de connaissance  arrêt cardio-respiratoire
A l’arrivée du SMUR, la patiente est intubée et ventilée à l’ambu par le
médecin des sapeurs pompier et un massage cardiaque externe a été débuté
• Le score de Glasgow est de 3 (sur une échelle de 3 à 15) = coma +++.
• Il existe une mydriase bilatérale aréactive = souffrance neurologique. La
ventilation sous 100 % de FiO2 est poursuivie (Rappel : FiO2 =fraction inspirée
en O2)
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
39
fibrillation ventriculaire
(activité électrique
anarchique et complètement
désorganisée des ventricules
Service de réanimation polyvalente
La patiente est en asystolie = tracé d’ECG plat.
ECG 
Elles reçoit 30 mg d’adrénaline par bolus de 5 mg et 100 mL de bicarbonate à
42 %
 on récupère alors une activité cardiaque en fibrillation ventriculaire (=
désorganisation complète de l’activité électromécanique du cœur) pour
laquelle la patiente reçoit 2 chocs électriques extrêmes à 300 et 360 joules
Il est ensuite noté l’apparition d’un épisode de tachycardie ventriculaire pour
laquelle la patiente reçoit un nouveau choc électrique externe à 360 joule et une
ampoule de Cordarone®. Au bout de 40 mn, on note une reprise d’une activité
cardiaque avec perception des pouls fémoraux.
La patiente est transportée sur le Centre Hospitalier de Villefranche S/Saône.
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
40
À L’ENTRÉE DANS LE SERVICE DE RÉANIMATION
Il est à nouveau noté une grande instabilité hémodynamique avec des
difficultés à percevoir les pouls fémoraux et carotidiens.
La prise en charge consiste en la poursuite d’un massage cardiaque externe et en
l’administration de fortes doses d’adrénalines au PSE à la vitesse de 99 mg/heure.
Malgré cela, il est impossible de récupérer une activité cardiaque efficace : à
aucun moment, il n’a été possible de percevoir un pouls fémoral ou carotidien en
dehors des périodes de massages cardiaques externes.
La réanimation est donc interrompue après 1h30 de réanimation
cardiopulmonaire inefficace
Service de réanimation polyvalente
ANAMNÈSE
On retrouvera à posteriori dans les poches de la jeune fille 2 plaquettes de
buflomédil (FONZYLANE®) vides
- Dose supposée ingérée : 7,2 g de buflomédil
- Dose toxique : 50 mg/kg soit environ 3 g pour 60 kg
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
41
ANALYSES TOXICOLOGIQUES
Spectre UV
Dosage sérique du buflomédil par chromatographie liquide
haute performance couplée à une barrette de diodes :
Buflomédil : 95 mg/L (N : < 4,5 mg/L)
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
42
OMe
OMe
MeO
C
H2
C
H2
C
H2
O
TOXICITE DU BUFLOMEDIL
FONZYLANE® - LOFTYL®
INDICATIONS
Forme orale : claudication intermittente des artériopathies
chroniques oblitérantes des membres inférieures – syndrome
de Raynaud
Forme injectable : ischémie chronique sévère des membres
inférieurs
EN CAS DE SURDOSAGES
Symptomatologie cardiovasculaire :
- tachycardie sinusale
- hypotension
- troubles graves du rythme
Manifestations neurologiques :
- convulsions
- évolution vers un état de mal convulsif
- coma
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
43
OMe
OMe
MeO
C
H2
C
H2
C
H2
O
Février 2011
TOXICITE DU BUFLOMEDIL
43
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
44
Des méthodes analytiques de plus en plus performantes
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Évolution
Screening par LC-DAD
2000
Screening par LC-MS/MS
2010
Screening par LC-
High-Resolution MS
2020
45
Screening par LC-MS/MS
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Sans être universel, le screening LC-MS/MS permet un screening
plus large en comparaison à un screening LC-DAD ou un
screening GC-MS
46
* Source d’ionisation
* La chaine LC-MS/MS
Screening par LC-MS/MS
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
Screening par LC-MS/MS
* L'ionisation par électronébulisation (électrospray) (ESI)
Son principe est le suivant : à pression atmosphérique, les gouttelettes de solutés sont formées à l'extrémité
d'un fin capillaire porté à un potentiel élevé. Le champ électrique intense leur confère une densité de charge
importante. Sous l'effet de ce champ et grâce à l'assistance éventuelle d'un courant d'air co-axial, l'effluent
liquide est transformé en nuage de fines gouttelettes (spray) chargées suivant le mode d'ionisation. Sous l'effet
d'un second courant d'air chauffé, les gouttelettes s'évaporent progressivement. Leur densité de charge
devenant trop importante, les gouttelettes explosent en libérant des microgouttelettes constituées de molécules
protonées ou déprotonées de l'analyte, porteuses d'un nombre de charges variable.
Les ions ainsi formés sont ensuite guidés à l'aide de potentiels électriques appliqués sur deux cônes
d'échantillonnage successifs faisant office de barrières avec les parties en aval maintenues sous un vide poussé
(<10-5 Torr). Durant ce parcours à pression élevée, les ions subissent de multiples collisions avec les
molécules de gaz et de solvant, ce qui complète leur désolvatation. En faisant varier les potentiels électriques
appliqués dans la source il est possible de provoquer des fragmentations plus ou moins importantes.
47
08/03/2021
48
* Détecteur masse tandem
Screening par LC-MS/MS
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
49
* Détecteur masse tandem
Screening par LC-MS/MS
Un triple quadripôle résulte de l'association de deux analyseurs quadripolaires en série,
séparés par une cellule de collision souvent constituée d'un quadripôle plus court.
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
50
* Détecteur masse tandem
Screening par LC-MS/MS
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Dr F. Parant - HCL
51
Screening par LC-MS/MS
Analyse en mode SRM - Selected Reaction Monitoring
Injection d’un
gaz inerte –
Fragmentation
par collision
L'ion parent à étudier est
sélectionné en focalisant le
premier quadripôle sur son
rapport m/z
Un ion fils est sélectionné
en focalisant le second
quadripôle sur son
rapport m/z
Analyse en mode MRM - Multiple Reaction Monitoring
SRM/MRM  Modes de choix pour la
quantification
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL
52
Screening par LC-MS/MS
Analyse en mode descendant
L'ion à étudier est sélectionné en focalisant le premier analyseur sur son rapport m/z. Les
fragments formés dans la cellule de collision sont séparés par le deuxième analyseur et
analysés. Le spectre obtenu présente à la fois l'ion précurseur (ou ion parent) et ses ions
fragments (ou ions produits).
Mode de choix pour l’identification
08/03/2021
Dr F. Parant - HCL

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  • 1. Toxicologie hospitalière et Toxicologie analytique Le contexte - Intoxications : statistiques d’un Centre Antipoison - Suicides - Tentatives de suicide Place des analyses toxicologiques - Intérêt pour le diagnostic - Intérêt pour le pronostic - Intérêt pour le traitement Techniques analytiques en toxicologie clinique Dr François PARANT UM Pharmacologie – Toxicologie GHS - Centre de Biologie Sud francois.parant@chu-lyon.fr 08/03/2021
  • 2. Les domaines de la toxicologie Risques NRBC Nucléaires, Radiologiques, Biologiques, Chimiques annexe NRBC du plan blanc Environnement Dopage Accréditation par l’Agence Mondiale Antidopage Phases précliniques du développement des médicaments Etudes toxicologiques chez l’animal Toxicologie d’urgence Toxicologie professionnelle Accidents de la voie publique Médico-légale Toxicologie hospitalière 2 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Usages de stupéfiants Centre de Soins, d‘Accompagnement et de Prévention en Addictologie (CSAPA)
  • 3. 3 Intoxications Statistiques (centres antipoison) Intoxications signalées aux centres antipoison (CAP)  8 centres antipoison • Expositions accidentelles : 82.5 % • Expositions volontaires : 15.7 % • Circonstances indéterminées : 1.8 % Source : A. Villa et al., 2008 La revue du Praticien • 197 042 cas d’exposition humaine à un poison (et toutes les intoxications ne font pas l’objet d’un appel au CAP) Statistiques 2006 08/03/2021 Zones d'intervention des CAP (Arrêté du 4 mars 2017) Dr F. Parant - HCL
  • 4. 4 Expositions accidentelles Personnes exposés Rang Classes thérapeutiques n % 1  Spécialités pharmaceutiques 30 419 28.0 2  Produits domestiques/ménagers 20 863 19.2 3  Substances chimiques 9 265 8.5 4  Produits à usage professionnel 8 614 7.9 5  Plantes 5 875 5.4 6  Produits cosmétiques/hygiène corporelle 4 837 4.4 7  Produits phytosanitaires 4 587 4.2 8  Produits alimentaires ou diététiques 3 696 3.4 9  Champignons 2 143 2.0 10  Animaux 1 782 1.6 11  Corps étrangers 1 154 1.1 12  Produits sports/loisirs 1 131 1.0 13  Matériel scolaire ou de bureau 961 0.9 14  Produit de parapharmacie 786 0.7 15  Polluants environnementaux/déchets 618 0.6 16  Matériel médical 217 0.2 17  Dopants hors stupéfiants et médicaments 215 0.2 18  Armes de guerre/agents de défense 200 0.2 19  Produits pour animaux hors vétérinaire 76 0.1 20  Drogues 71 0.1 21  Agents physiques 61 0.0  Agents non classés 1571 1.4 3-TOXIQUES IMPLIQUÉS dans les expositions accidentelles 1-CIRCONSTANCES : accidents de la vie courante (61 %), erreurs thérapeutiques (11 %), accidents professionnels (5 %), … 0 10 20 30 40 50 % 2-ÂGE des intoxiqués Classe d’âge à risque : enfants de 1-4 ans Acquisition de la motricité fine (ex : ouverture d’une bouteille) et développement psychologique (attitude d’exploration) 08/03/2021 Intoxications Statistiques (centres antipoison) Dr F. Parant - HCL
  • 5. 5 1-Circonstances : TENTATIVES DE SUICIDE (92.6 %), actes criminels ou de malveillance (3.9 %), toxicomanies (3.4 %), … 2-Toxiques impliqués : MÉDICAMENTS +++ (65.8 %), substances chimiques (14.6 %) et produits ménagers (5.6 %), … 3-Classes médicamenteuses impliquées dans les INTOXICATIONS MÉDICAMENTEUSES VOLONTAIRES (IMV) Personnes exposés Rang Classes thérapeutiques n % 1  Psycholeptiques 8393 45.8 2  Analgésiques 2460 13.4 3  Psychoanaleptiques 2139 11.7 4  Anti-inflammatoires 1132 6.2 5  Antiépileptiques 920 5.0 6  Antihistaminiques à usage systémique 822 4.5 7  Antibactériens à usage systémique 363 2.0 8  Médicaments pour les troubles fonctionnels gastro-intestinaux 309 1.7 9  Myorelaxants 264 1.4 10  Médicaments du rhume et de la toux 256 1.4 11  Bêtabloquants 238 1.3 12  Cardiotropes autres que les bêtabloquants 175 1.0 13  Médicaments pour les troubles de l’acidité 164 0.9 14  Antidiarrhéiques, anti-inflammatoires et anti-infectieux intestinaux 162 0.9 15  Médicaments agissants sur le système rénine angiotensine 145 0.8 16  Antiparkinsoniens 145 0.8 17  Antiémétiques et antinauséeux 145 0.8 18  Autres médicaments du système nerveux 138 0.8 19  Corticoïdes à usage systémique 127 0.7 20  Préparations nasales 125 0.7 08/03/2021 Intoxications Statistiques (centres antipoison) Expositions volontaires Psychotropes +++ Un psychotrope est une substance qui agit principalement sur l'état du système nerveux central en modifiant certains processus biochimiques et physiologiques cérébraux • Psycholeptiques : somnifères – neuroleptiques – anxiolytiques • Psychoanaleptiques : antidépresseurs • Antiépileptiques
  • 6. 6 L’évolution • 98 % : évolutions favorables • 2 % : séquelles ou décès Les décès • Surviennent le plus souvent avant l’arrivée des secours • Les toxiques les plus souvent impliqués : CO(*) et les toxiques détournés à des fins de toxicomanie Les hospitalisations • Dans 44 % des cas • Majoritairement, hospitalisations de très courtes durées Devenir des patients intoxiqués Source : CAP de Lille - Statistiques de 2001 08/03/2021 Intoxications Statistiques (centres antipoison) Dr F. Parant - HCL
  • 8. 8 Suicides Tentatives de suicide 2009 : 10 499 morts 2011 : 10 368 morts - 1ère cause de mortalité chez les hommes de 25-34 ans -2ème cause chez les moins de 25 ans après les accidents de la circulation -Taux élevés de suicide chez les personnes âgées Sources : Statistiques INSERM (2009) JPSP 2015 (statistiques 2011) : Statistiques issues des certificats de décès : Centre d’épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDC-Inserm) http://inpes.santepubliquefrance.fr/jp/cr/pdf/2015/ChanChee.pdf 2009 ≈ 160 000 TS 2011 : 109 760 hospitalisations pour TS Hommes 73 % (2009) 75 % (2011) Femmes 65 % (2009) 67 % (2011) Moyens violents et radicaux Pendaison (mode le plus fréquent en France – 53 % en 2011), arme à feu, défenestration Médicaments (très majoritairement) Suicides - Tentatives de suicide 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 9. 9  Taux élevés de suicide chez les hommes de plus de 65 ans 08/03/2021 Suicides - Tentatives de suicide Dr F. Parant - HCL
  • 11. 11 Prélèvements Sang (plasma, sérum) Urines Mais aussi : Liquide gastrique Cheveux, … Analyses toxicologiques et biologiques Caractéristiques physiologiques (femmes enceintes, enfants, personnes âgées, etc.) Comorbidités (insuffisance rénale, hépatique, etc.) Interprétation 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Prise en charge des patients intoxiqués Apports des analyses toxicologiques
  • 12. 12 - Une analyse toxicologique sera pertinente si le résultat a un intérêt pour : • le diagnostic • le pronostic • le traitement • le médico-légal - Une étroite collaboration entre le clinicien et le laboratoire est impérative Laboratoire • Doit indiquer au clinicien les limites des techniques analytiques utilisées ex : une recherche urinaire négative aux opiacés n’exclue pas une prise toxique de méthadone (opioïde) - Les analyses toxicologiques ne concernent qu’une minorité d’intoxications Clinicien • Toxiques présumés (signes cliniques – anamnèse)  Le laboratoire choisira la technique analytique la plus appropriée ex : ICP-MS si intoxication par le mercure • Traitement(s) éventuel(s) de l’intoxication Possibles interférences « antidotes – analyses toxicologiques » Cas hospitalisés - Analyses toxicologiques techniquement possibles - Délais de rendu des résultats compatibles avec la prise en charge 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Prise en charge des patients intoxiqués Apports des analyses toxicologiques
  • 13. 13 A/ Intérêt pour le diagnostic L’intoxication est certaine mais la symptomatologie est discordante avec le toxique ou la dose présumée ingérée L’intoxication est probable mais le(s) produit(s) en cause n’est pas connu ou Exemple : acidose métabolique associée à un trou anionique élevé (méthanol ? éthylène glycol ? salicylés ?) L’analyse toxicologique est indispensable au diagnostic dans les cas où : 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Prise en charge des patients intoxiqués Apports des analyses toxicologiques
  • 14. 14 L’analyse toxicologique n’est pas indispensable au diagnostic dans les cas où : - l’intoxication est certaine - le(s) toxique(s) est connu Certains symptômes sont très évocateurs d’un toxique : - Salicylés : hyperthermies, hyperventilation, bourdonnements d’oreille - Antidépresseurs tricycliques (ADTC) : élargissement du complexe QRS à l’ECG Données anamnestiques du patient ou de l’entourage : traitements en cours, boîtes ou bouteilles vides retrouvées sur place... - et la symptomatologie est concordante avec le(s) toxique(s) et la dose supposée ingérée 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Prise en charge des patients intoxiqués Apports des analyses toxicologiques
  • 15. 15 Toxidromes : critères clinico-biologiques orientant le diagnostic Troubles ventilatoires Hypoventilation Hyperventilation Oxyde de carbone (premier stade) Méthanol- Éthylène glycol (acidoses métaboliques toxiques  respiration de Kussmaul) Salicylés (stimulation directe + acidose métabolique) Opiacés (Cheynes Stoke) Barbituriques Éthanol (dépression respiratoire du coma éthylique) Troubles cardiovasculaires Trouble du rythme Collapsus cardiovasculaire Delirium tremens Phénothiazines Méprobamate - par vasoplégie - par effet inotrope négatif Antidépresseurs tricycliques Digitaliques Amphétamine Cocaïne Quinine/Quinidine -bloquants Théophylline Chloroquine (un arrêt cardiaque peut survenir à n’importe quel moment) * Hypotension / hypertension Antidépresseurs tricycliques - HTA (effet sympatomimétique) - Hypotension (effet a1- adrenolytique) * En France, la publication dans les années 80 du livre Suicide mode d'emploi avait « popularisé » l'intoxication à la chloroquine Le collapsus cardio-vasculaire est un effondrement de la pression sanguine, c'est lorsque la pression artérielle systolique est inférieure à 80 mm Hg 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 16. 16 Troubles neurologiques Coma Alcool Barbituriques Benzodiazépines Antidépresseurs Méprobamate Phénothiazines Opiacés Oxyde de carbone Crise convulsive Antidépresseurs tricycliques Salicylés Amphétamines Isoniazide Théophylline Strychnine Chloralose Delirium tremens Troubles oculaires Mydriase Antidépresseurs tricycliques IMAO Myosis Opiacés Organophosphorés Mydriase Myosis 08/03/2021 Toxidromes : critères clinico-biologiques orientant le diagnostic Dr F. Parant - HCL
  • 17. 17 Perturbations biologiques Hypoglycémie Éthanol Sulfamides hypoglycémiants Insuline Salicylés Acidose métabolique Salicylés Éthanol Méthanol - Éthylène glycol CO Metformine - INH (acidose lactique pure) Hyperglycémie Méthanol Éthylène glycol INH (isoniazide) Hyperkaliémie Digitaliques Transaminases Paracétamol non liée à une acidose 08/03/2021 Toxidromes : critères clinico-biologiques orientant le diagnostic Dr F. Parant - HCL
  • 18. 18 • Ethanol chez l’enfant • Antigel (éthylène glycol) • Anti-rouille (acide fluorhydrique) • Cyanures • Antivitamines K • Organophosphorés Intoxication Analyse biologique Analyse toxicologique • Glycémie • pH artériel et trou anionique • Calcémie • Lactates* • TP / INR • Cholinestérases • Ethanolémie • Ethylène glycol plasmatique • Fluorures sanguins • Cyanures • AVK sanguins * En cas d’exposition à la fumée d’incendie, si lactates > 10 mmol/L  forte probabilité d’intoxication aux cyanures  indication du Cyanokit® (antidote) 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Prise en charge des patients intoxiqués Apports des analyses toxicologiques L'analyse biologique prime sur l'analyse toxicologique chaque fois qu'un toxique perturbe gravement le milieu intérieur
  • 19. 19 B/ Évaluation de la gravité et du pronostic Toxiques fonctionnels  les concentrations du toxique sont le reflet de la gravité à l’instant « t » du dosage Toxiques fonctionnels : [C] du toxique et gravité évoluent en parallèle 0 12 0 8 t Concentrations Gravité Ex : Salicylés • Salicylémie > à 1200 mg/L à la 6ème heure : pronostic vital en jeu • Salicylémie < à 450 mg/L à la 6ème heure : intoxication asymptomatique 08/03/2021 Prise en charge des patients intoxiqués Apports des analyses toxicologiques
  • 20. 20 Toxiques lésionnels  les concentrations du toxique permettent un pronostic 0 12 0 13 t Concentrations Gravité Toxiques lésionnels : à l’instant « t », les concentrations du toxiques sont le reflet de l’évolution future Ex : Paracétamol  Abaque (= nomogramme) de Prescott (Rumack-Matthew) • Risque très élevé d’évolution vers une hépatite grave si la paracétamolèmie est > à 300 mg/L à la 4ème heure • Risque réel si la paracétamolémie est comprise entre 200 et 300 mg/L à la 4ème heure N.B. Du fait de la résorption retardée du paracétamol à fortes doses, ce nomogramme n’est pas interprétable dans les 4ères heures 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Prise en charge des patients intoxiqués Apports des analyses toxicologiques
  • 21. 21  Dans la grande majorité des cas, le traitement est symptomatique (réalisé en fonction des perturbations des fonctions vitales et des anomalies biologiques)  Dans certains cas, le résultat de l’analyse toxicologique est indispensable : Pour le choix d’une thérapeutique spécifique Pour la surveillance de l’efficacité d’une thérapeutique spécifique  Antidote  Méthode d’épuration C/ Intérêt thérapeutique 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Prise en charge des patients intoxiqués Apports des analyses toxicologiques
  • 22. Intoxication au méprobamate Sola dosis facit venenum (C'est la dose seule qui fait le poison) Paracelse (1493-1541) Cas clinique 22 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 23. Intoxication au méprobamate 23 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Antécédents psychiatriques chargés : nombreuses tentatives de suicides
  • 24. Intoxication au méprobamate 24 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL PATIENTE COMATEUSE Glascow 7 sur 15 Score 15 = pas de coma Score 3 = coma profond HÉMODYNAMIQUE INSTABLE PA systolique à 80 mm Hg N = 120 mm Hg BRADYPNÉE = Ventilation ralentie ; la respiration « normale » au repos est de 12 à 20 mouvements)
  • 25. Concentrations toxiques de méprobamate Toxicité > 40 mg/L Coma léger 60-120 mg/L Coma profond > 120 mg/L Troubles cardiaques > 150 mg/L 25 08/03/2021 Intoxication au méprobamate Dr F. Parant - HCL
  • 27. La prise en charge doit être globale Prise en charge médicale de l’intoxication Prise en charge psychiatrique Prise en charge sociale 27 08/03/2021 Intoxication au méprobamate Dr F. Parant - HCL
  • 28. Échelle de Glasgow • L'échelle de Glasgow, ou score de Glasgow (Glasgow coma scale, GCS), est un indicateur de l'état de conscience. • Cette échelle fut développée par G. Teasdale et B. Jennet à l'institut de neurologie de Glasgow (Écosse) en 1974 pour les traumatismes crâniens. C'est une échelle allant de 3 (coma profond ou mort) à 15 (personne parfaitement consciente), et qui s'évalue sur trois critères : ouverture des yeux ; réponse verbale ; réponse motrice. Chaque critère reçoit une note ; le total global est la somme de ces notes, mais les notes individuelles doivent être également considérées. Par exemple, un muet aura toujours une réponse verbale de 1 même s'il est parfaitement conscient, son total maximal sera alors de 11 et non pas de 15. De tels éléments complémentaires sont indispensables pour une évaluation neurologique correcte. N.B. Extension stéréotypée : lorsqu’un stimulus douloureux est appliqué sur le bout des doigts, le bras se tend et se raidit (coude verrouillé). Flexion stéréotypée : après un stimulus douloureux au doigt, la victime plie le bras 28 08/03/2021
  • 29. 29 Principes généraux d’un screening toxicologique 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 30. 30 Screening par LC-DAD * Détecteur à barrette de diodes (Diode Array Detector) Spectre UV caractéristique d’une molécule * La chaine LC-DAD * Système dispersif : prisme (schéma) ou réseau * 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 31. 31 Poste « extraction » pour screening toxicologique Hôpital E Herriot 31 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 32. 32 Chaine LC-DAD dédiée aux screening toxicologiques Hôpital E Herriot 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 33. 33 Exemple de technique séparative : screening par LC-DAD Femme de 50 ans - Polyintoxication - Bilan toxicologique « médicaments » automatisé : benzodiazépines positives, antidépresseurs tricycliques positifs, paracétamol <10 mg/L, salicylés < 28 mg/L, alcoolémie 2,53 g/L LC-DAD = Liquid Chromatography / Diode Array Detector 1er temps : obtention du chromatogramme - Bilan toxicologique « médicaments » par LC-DAD : 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 34. 34 2ème temps : identification des molécules par le TRR et le spectre UV Metabolites III et IV de la clomipramine Oxazépam Alprazolam Etalon interne N- desméthyldiazépam Metabolite clomipramine Clomipramine Obtention du spectre UV et comparaison par rapport à une bibliothèque 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 35. 35 3ème temps : quantification Résultat du bilan toxicologique par LC-DAD : Clomipramine : 0,065 mg/L (N : 0,05 - 0,15 mg/L) N-desméthylclomipramine : 0,276 mg/L Alprazolam : 0,046 mg/L (N : 0,005 - 0,08 mg/L) N-desméthyldiazépam : 0,48 mg/L (N : 0,2 - 0,8 mg/L) Oxazépam : 0,037 mg/L (N : 0,2 - 2 mg/L) Quantification de la molécule à partir d’une gamme d’étalonnage. Une gamme pour chaque molécule dosée 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 36. 36 4ème temps : interprétation Cl N N CH3 O Cl N N O Cl N N O COOH Cl N N O OH Cl N N O C H2 Cl N N O C H3 OH Diazépam / VALIUM Clorazépate / TRANXENE N-desméthyl- diazépam / NORDAZ Prazépam / LYSANXIA Témazépam / NORMISSON Cl N N N H C H3 CH3 O Chlordiazépoxide / LIBRAX (ass.) N-desméthyl- chlordiazépoxide Démoxépam En faible quantité Oxazépam / SERESTA Décarboxylation dans l’estomac (80 %) Presque entièrement métabolisé par le 1er passage hépatique Glucuroconjugaison (90 %) Oxazépam glucuronide T1/2 = 40 h T1/2 = 65 h T1/2 = 8 h Métabolisme des benzodiazépines 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 37. 37 Intoxication au Buflomédil Cas clinique 08/03/2021 Sola dosis facit venenum (C'est la dose seule qui fait le poison) Paracelse (1493-1541) Dr F. Parant - HCL
  • 38. 38 Service de réanimation polyvalente COMPTE RENDU D'HOSPITALISATION Jennifer V…., 15 ans ANTÉCÉDENTS Syndrome dépressif depuis l’âge de 13 ans Ventilation à l’ambu HISTOIRE DE L’INTOXICATION Patiente retrouvée au sol par un buraliste chez lequel elle s’est présentée environ 5 mn auparavant. Elle s’est d’abord plaint d’avoir un voile noir devant les yeux, de ne pas se sentir bien, puis a présenté un malaise brutal avec perte de connaissance  arrêt cardio-respiratoire A l’arrivée du SMUR, la patiente est intubée et ventilée à l’ambu par le médecin des sapeurs pompier et un massage cardiaque externe a été débuté • Le score de Glasgow est de 3 (sur une échelle de 3 à 15) = coma +++. • Il existe une mydriase bilatérale aréactive = souffrance neurologique. La ventilation sous 100 % de FiO2 est poursuivie (Rappel : FiO2 =fraction inspirée en O2) 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 39. 39 fibrillation ventriculaire (activité électrique anarchique et complètement désorganisée des ventricules Service de réanimation polyvalente La patiente est en asystolie = tracé d’ECG plat. ECG  Elles reçoit 30 mg d’adrénaline par bolus de 5 mg et 100 mL de bicarbonate à 42 %  on récupère alors une activité cardiaque en fibrillation ventriculaire (= désorganisation complète de l’activité électromécanique du cœur) pour laquelle la patiente reçoit 2 chocs électriques extrêmes à 300 et 360 joules Il est ensuite noté l’apparition d’un épisode de tachycardie ventriculaire pour laquelle la patiente reçoit un nouveau choc électrique externe à 360 joule et une ampoule de Cordarone®. Au bout de 40 mn, on note une reprise d’une activité cardiaque avec perception des pouls fémoraux. La patiente est transportée sur le Centre Hospitalier de Villefranche S/Saône. 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 40. 40 À L’ENTRÉE DANS LE SERVICE DE RÉANIMATION Il est à nouveau noté une grande instabilité hémodynamique avec des difficultés à percevoir les pouls fémoraux et carotidiens. La prise en charge consiste en la poursuite d’un massage cardiaque externe et en l’administration de fortes doses d’adrénalines au PSE à la vitesse de 99 mg/heure. Malgré cela, il est impossible de récupérer une activité cardiaque efficace : à aucun moment, il n’a été possible de percevoir un pouls fémoral ou carotidien en dehors des périodes de massages cardiaques externes. La réanimation est donc interrompue après 1h30 de réanimation cardiopulmonaire inefficace Service de réanimation polyvalente ANAMNÈSE On retrouvera à posteriori dans les poches de la jeune fille 2 plaquettes de buflomédil (FONZYLANE®) vides - Dose supposée ingérée : 7,2 g de buflomédil - Dose toxique : 50 mg/kg soit environ 3 g pour 60 kg 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 41. 41 ANALYSES TOXICOLOGIQUES Spectre UV Dosage sérique du buflomédil par chromatographie liquide haute performance couplée à une barrette de diodes : Buflomédil : 95 mg/L (N : < 4,5 mg/L) 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 42. 42 OMe OMe MeO C H2 C H2 C H2 O TOXICITE DU BUFLOMEDIL FONZYLANE® - LOFTYL® INDICATIONS Forme orale : claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieures – syndrome de Raynaud Forme injectable : ischémie chronique sévère des membres inférieurs EN CAS DE SURDOSAGES Symptomatologie cardiovasculaire : - tachycardie sinusale - hypotension - troubles graves du rythme Manifestations neurologiques : - convulsions - évolution vers un état de mal convulsif - coma 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 43. 43 OMe OMe MeO C H2 C H2 C H2 O Février 2011 TOXICITE DU BUFLOMEDIL 43 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 44. 44 Des méthodes analytiques de plus en plus performantes 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Évolution Screening par LC-DAD 2000 Screening par LC-MS/MS 2010 Screening par LC- High-Resolution MS 2020
  • 45. 45 Screening par LC-MS/MS 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL Sans être universel, le screening LC-MS/MS permet un screening plus large en comparaison à un screening LC-DAD ou un screening GC-MS
  • 46. 46 * Source d’ionisation * La chaine LC-MS/MS Screening par LC-MS/MS 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 47. Screening par LC-MS/MS * L'ionisation par électronébulisation (électrospray) (ESI) Son principe est le suivant : à pression atmosphérique, les gouttelettes de solutés sont formées à l'extrémité d'un fin capillaire porté à un potentiel élevé. Le champ électrique intense leur confère une densité de charge importante. Sous l'effet de ce champ et grâce à l'assistance éventuelle d'un courant d'air co-axial, l'effluent liquide est transformé en nuage de fines gouttelettes (spray) chargées suivant le mode d'ionisation. Sous l'effet d'un second courant d'air chauffé, les gouttelettes s'évaporent progressivement. Leur densité de charge devenant trop importante, les gouttelettes explosent en libérant des microgouttelettes constituées de molécules protonées ou déprotonées de l'analyte, porteuses d'un nombre de charges variable. Les ions ainsi formés sont ensuite guidés à l'aide de potentiels électriques appliqués sur deux cônes d'échantillonnage successifs faisant office de barrières avec les parties en aval maintenues sous un vide poussé (<10-5 Torr). Durant ce parcours à pression élevée, les ions subissent de multiples collisions avec les molécules de gaz et de solvant, ce qui complète leur désolvatation. En faisant varier les potentiels électriques appliqués dans la source il est possible de provoquer des fragmentations plus ou moins importantes. 47 08/03/2021
  • 48. 48 * Détecteur masse tandem Screening par LC-MS/MS 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 49. 49 * Détecteur masse tandem Screening par LC-MS/MS Un triple quadripôle résulte de l'association de deux analyseurs quadripolaires en série, séparés par une cellule de collision souvent constituée d'un quadripôle plus court. 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 50. 50 * Détecteur masse tandem Screening par LC-MS/MS 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 51. 51 Screening par LC-MS/MS Analyse en mode SRM - Selected Reaction Monitoring Injection d’un gaz inerte – Fragmentation par collision L'ion parent à étudier est sélectionné en focalisant le premier quadripôle sur son rapport m/z Un ion fils est sélectionné en focalisant le second quadripôle sur son rapport m/z Analyse en mode MRM - Multiple Reaction Monitoring SRM/MRM  Modes de choix pour la quantification 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL
  • 52. 52 Screening par LC-MS/MS Analyse en mode descendant L'ion à étudier est sélectionné en focalisant le premier analyseur sur son rapport m/z. Les fragments formés dans la cellule de collision sont séparés par le deuxième analyseur et analysés. Le spectre obtenu présente à la fois l'ion précurseur (ou ion parent) et ses ions fragments (ou ions produits). Mode de choix pour l’identification 08/03/2021 Dr F. Parant - HCL