Directives de l'ICH bonnes pratiques de fabrication

Les directives de l’ICH
Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF)
current Good Manufacturing Practice (cGMP)
Conséquences d’une non-conformité
Retraits/rappels de lots
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
Système Qualité Pharmaceutique

octobre 23
L’ « International Conference on Harmonisation »
et ses recommandations

octobre 23
Conseil international pour l’harmonisation
International Conference on Harmonisation (ICH)
L’ « International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for
the Registration of Pharmaceuticals for Human Use » :
o a été créée en 1990 par :
• les autorités de réglementation pharmaceutique
• … et les laboratoires pharmaceutiques de l'Union Européenne, du
Japon et des Etats-Unis
o Son objectif :
• atteindre une HARMONISATION, la plus large possible dans le Monde
• pour assurer la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments

octobre 23
Lignes directrices de l’ICH
L’ICH émet des lignes directrices en matière de :
Rubriques Champs d’applications
Qualité (Quality) Q Qualité des principes actifs et des
produits finis - SMQ
Sécurité (Safety) S Études pré-cliniques in vitro et in vivo
Efficacité (Efficacy) E Études cliniques sur l’homme
Multidisciplinaire
(Multidisciplinary)
M

octobre 23
La directive Q10 de l’ICH
Directive « QUALITY »
… qui propose un SYSTÈME DE MANAGEMENT
permettant d’orienter et de contrôler une SOCIÉTÉ PHARMACEUTIQUE
en matière de qualité

octobre 23
ICH Q10 - Système Qualité Pharmaceutique
PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM
Lien ICH Q10
Système de Management de la Qualité
Système de qualité pharmaceutique selon la
directive Q10 de l’ICH

octobre 23
Reprend les concepts de
management de la qualité des
normes ISO 9000 et les
appliquent à l’industrie
pharmaceutique
Responsabilités de la direction
Le leadership est essentiel !
Amélioration continue
+
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1
Lien ICH Q10

octobre 23
Reprend les concepts de
management de la qualité des
normes ISO 9000 et les
appliquent à l’industrie
pharmaceutique
1 2 3 4 5 6
1
Les sept principes fondamentaux de l'ISO 9000
Lien ICH Q10

octobre 23
Série des normes ISO 9000
Orientation client
Engagement de la direction
Approche processus
Directive ICH Q10
Garantir la
satisfaction client
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1

octobre 23
o … et étend les BPF à TOUS
LES STADES DU CYCLE DE VIE
du médicament
BPF = bonnes pratiques de
fabrication
o … est destiné à être utilisé
conjointement avec les
exigences BPF régionales
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2
Lien ICH Q10

octobre 23
Bonnes pratiques
de fabrication Pharmacopée
Contrôles et analyses requises par
les différentes Pharmacopées
Série des normes ISO 9000
Orientation client
Engagement de la direction
Approche processus
Directive ICH Q10
Garantir la
satisfaction client
Garantir la
production
1 2 3 4 5 6
2

octobre 23
PLANIFIER et EXÉCUTER un
SYSTÈME DE SURVEILLANCE de
la qualité des processus et du
produit
Les entreprises
pharmaceutiques doivent :
= Stratégie de contrôle
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3
Lien ICH Q10

octobre 23
Établir une stratégie de contrôle
o Contrôles des matières premières et des composants constitutifs
du produit
o Contrôles des installations et des conditions opératoires
o Contrôles des équipements
o Contrôles en cours de production
o Contrôles des spécifications du produit fini
o Etc.
Utiliser la GESTION DES RISQUES qualité pour établir une STRATÉGIE DE CONTRÔLE
GESTION DES
RISQUES
Identification
d’un risque
« résiduel »
STRATEGIE DE
CONTRÔLE
Mise en place
d’un contrôle
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3
Identifier les sources de variation
affectant la performance du procédé et la qualité du produit, afin d’identifier
les axes d’amélioration continue qui permettraient de les réduire ou de les
maîtriser
+
Exemple :
• Source de variation : élévation de la t° dans une pièce affectant le bon fonctionnement d’une machine
• Maîtrise : climatisation + contrôle de la t°

octobre 23
Établir une stratégie de contrôle
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3
Les trois lignes de maîtrise
Par des acteurs indépendants du
niveau 1
S’assurer de la fiabilité des contrôles
réalisés par le niveau 1
Par les acteurs du niveau opérationnel
Au fil de l’eau
niveau 1
Au fil de l’eau
niveau 1
Au fil de l’eau

octobre 23
… disposer d’un Système
d’actions correctives et
préventives (CAPA)
Les entreprises
Corrective Action
Preventive Action
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4
Lien ICH Q10

octobre 23
Les notions :
Actions CURATIVES, CORRECTIVES et PRÉVENTIVES
o Il s’agit d’actions visant à éliminer un défaut.
Actions CURATIVES
Exemple :
Une roue crevée.
L’action curative sera de la réparer
Actions CORRECTIVES
o Recherche et élimination des causes d’apparition du défaut.
Exemple :
Pour le cas de la roue crevée, une cause peut être la présence de clous dans mon garage.
Donc l’action sera ramasser les clous.
Une cause plus profonde sera éventuellement que mon fils a renversé une boite de clous.
Une action corrective plus pérenne sera donc de ranger les clous hors de sa portée.
Corrective Action/Preventive Action (CAPA)
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octobre 23
Une cause plus profonde sera éventuellement que mon fils a renversé une boite de clous.
Une action corrective plus pérenne sera donc de ranger les clous hors de sa portée.
Analyse de la cause originelle
(= cause première ou racine)
Root Cause Analysis (RCA)
Méthode des « 5 pourquoi »
de Sakichi Toyoda
= méthode d'analyse des causes
profondes
Ma voiture ne démarre pas (le problème)
Pourquoi ? - La batterie n'est pas chargée.
Pourquoi (la batterie n'est-elle pas chargée) ? - L'alternateur ne fonctionne pas.
Pourquoi (...) ? - La courroie de l'alternateur est cassée.
Pourquoi ? - La courroie était usée.
Pourquoi ? - Je n'ai pas respecté les préconisations du constructeur (la cause
première).
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octobre 23
o Cherche à éviter un défaut qui n’est pas encore apparu
Actions PRÉVENTIVES
Exemple :
En reprenant l’exemple précédent de la roue crevée,
on peut imaginer que de la même manière, mon fils pourrait
jouer avec la boite d’allumettes. Il n’a pas encore mis le feu,
le défaut est donc potentiel. Je vais mener l’action
préventive de ranger aussi la boite d’allumettes hors de sa
portée
De tels problèmes potentiels peuvent être imaginés à partir d'ANALYSES DE
RISQUES, ou par TRANSPOSITION : défaut semblable pouvant survenir sur
une autre ligne de fabrication, sur un autre produit, etc...
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octobre 23
Application à l’industrie pharmaceutique
1ère étape : Détection
des problèmes
= QUALITY EVENTS  INPUTS
L'entreprise pharmaceutique doit disposer d'un système pour mettre en œuvre des mesures
correctives et préventives issues de l'enquête sur :
o les plaintes,
o les OOS*, les rejets de produits et les rappels,
o les non-conformités,
o les vérifications, les inspections et constatations réglementaires, les écarts,
o et les tendances provenant de la surveillance du rendement des procédés et de la qualité du
produit
* Out-of-Specification (OOS) results
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octobre 23
La mise en œuvre d’une procédure CAPA
UNE ANALYSE
DE LA
SITUATION
=
UN
PROBLÈME
UN PLAN
D’ACTION
+ UN DÉLAI
+ UN LEADER
+
Par collaboration générative*
* La vérité n’est jamais le résultat d'un seul point de vue ou d'une
seule perception. Une vérité nouvelle peut émerger des mises en
commun des vérités individuelles
La fable indienne des 6 aveugles et l'éléphant, une leçon pour managers
INDICATEUR DE
PERFORMANCE
KPI**
+
** Key Performance
Indicator
2ème étape : recherche des
causes racines (plan CAPA)
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4

octobre 23
… disposer d’un Système de
maîtrise des changements
Les entreprises
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5
Lien ICH Q10

octobre 23
Système de maîtrise des changements
Il doit fournir un haut niveau
d’assurance quant à l’absence de
conséquences inattendues du fait
des changements
Les changements proposés doivent être évalués en
fonction de l’AMM
o Nécessité ou non d’un dépôt de
variations d’AMM
o ou d’une demande d’autorisation
de modification technique auprès
des autorités compétentes
Consiste à accompagner la mise en place des
changements issus :
o de l’innovation,
o de l’amélioration continue,
o des activités de surveillance du
processus
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5

octobre 23
Exemple d’amélioration
1 2 3 4 5 6
5
… mais risque de confusion !

octobre 23
Exemple d’amélioration
1 2 3 4 5 6
5
… mais risque de confusion !
La parade : information
- Des médecins
- Des pharmaciens
- Des patients

octobre 23
Exemple de conséquences inattendues
Mars 2018 : commercialisation d’une nouvelle formule de
Levothyrox - Lévothyroxine (laboratoire Merck)
Ce changement de formule ne concerne que les
EXCIPIENTS*, les produits inertes du comprimé,
et visait à assurer une meilleure stabilité du
médicament
Lors du passage de l’ancienne formule à la nouvelle formule :
plusieurs dizaines de milliers de patients ont fait part d’effets indésirables
pénibles ou insupportables
* le lactose de l'ancienne formule a été remplacé par le mannitol et l'acide citrique
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5

octobre 23
… réaliser des Revues de
direction
Les entreprises
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6
Lien ICH Q10

o Toutes actions de suivi relatives aux précédentes revues de direction
o Les résultats des inspections réglementaires, des audits et de toutes autres
évaluations
o Les revues périodiques qualité :
• les mesures de la satisfaction client au travers notamment des réclamations.
• les conclusions sur la performance du procédé et sur la surveillance de la
qualité du produit.
• l’efficacité des changements mis en œuvre.
octobre 23
Revues de direction
Doivent inclure :
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6

octobre 23
Mise en place du SQP dans un environnement
global, mondialisé et très diversifié

octobre 23
Mise en place du SQP
dans un environnement global, mondialisé
Les Majors sont des entreprises
multinationales
Challenge : disposer d’un système qualité homogène permettant de garantir
partout dans le monde les même exigences de qualité.

octobre 23
Sanofi_Quality manuel
o Documents globaux et documents locaux
o Système documentaire complexe, très
hiérarchisé
Mise en place du SQP
dans un environnement global, mondialisé

octobre 23
Principes de la qualité par conception
= Quality by Design (QbD)
Autres directives de l’ICH

octobre 23
La qualité par conception
Quality by Design (QbD)
Procédé de fabrication « traditionnel » : PROCÉDÉ FIGÉ
Matières premières de
qualité variable
Procédé de fabrication
figé
Produit fini de qualité
potentiellement variable
Procédé de fabrication par QbD : PROCÉDÉ AJUSTABLE
Matières premières de
qualité variable
Procédé de fabrication
ajustable
Produit fini du niveau de
qualité requis

octobre 23
Gestion des risques
Autres directives de l’ICH

octobre 23
= analyse quantitative
= analyse qualitative
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1

octobre 23
Analyse quantitative ?
Matrice des risques 5x5
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François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr
octobre 23
Système de qualité pharmaceutique

octobre 23
Les grandes étapes de fabrication d’un médicament

octobre 23
Autorisation de fabrication

octobre 23
Autorisation de fabrication
Le système d’autorisation de fabrication garantit
… dont les activités font l’objet d’inspections régulières de la part des
autorités compétentes – qui mettent en œuvre les principes de gestion
du risque qualité.
… au patient que le médicament est fabriqué / importé par un fabricant
autorisé

octobre 23
Processus d'inspection
des BONNES PRATIQUES DE FABRICATION (BPF)
Les BPF sont le référentiel réglementaire opposable
… lors des inspections des activités de fabrication des établissements
pharmaceutiques par leurs autorités de tutelle
= curent GOOD MANUFACTURING PRACTICE
(cGMP)

octobre 23
Pour les fabricants de médicaments à usage humain, les BPF constituent :
 Une OBLIGATION
de MOYENS
 Une OBLIGATION
de RÉSULTATS
des médicaments à usage humain
Le respect BPF n’est pas une option !

octobre 23
Maîtrise des 5M  diagramme d'Ishikawa
Main-d'œuvre Milieu
Méthode Matière Matériel
• Infrastructures de
production qualifiées
• Entretenus et nettoyés
• Suffisamment spacieux
• Lieux de stockage
appropriés
• etc.
• Identifiées
• Contrôlées
• etc.
• Formée
• Habilitée au poste
• En nombre suffisant
• etc.
• Identifié
• Entretenu
• Nettoyé
• Qualifié
• etc.
• Disponibles
• Détaillées
• Précises
• Vérifiées et validée
• etc.
Processus de fabrication
= DOCUMENTATION

octobre 23
APPLICATION
Maîtrise du risque « contamination croisée »
Le risque : Contamination croisée = contamination d’un produit A par un produit B
B A
Le triangle de la contamination

octobre 23
APPLICATION
Maîtrise du risque « contamination croisée »
Le risque : Contamination croisée = contamination d’un produit A par un produit B
Diagramme d’Ishikawa sur le risque de contamination croisée

octobre 23
parue au Bulletin officiel, n° 2015/12 bis
des médicaments à usage humain
Lien BPF_solidarites-sante.gouv.fr
(décision du DG de l’ANSM du 29/12/2015 - JO du
29/01/16) a été publié au Bulletin officiel N° 2015/12
bis du ministère des Affaires Sociales et de la
Santé en mars 2016
Directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de
fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain

octobre 23
Contenu du Guide des BPF - Mise à jour : 06/05/2019
Partie I Bonnes pratiques de fabrication des médicaments à usage humain
Partie II Bonnes pratiques de fabrication pour les substances actives utilisées comme
matières premières dans les médicaments
Lien ANSM_Guide des Bonnes Pratiques de Fabrication
Partie III Documents relatifs aux bonnes pratiques de fabrication
o Gestion du risque qualité (ICH Q9)
o Système qualité pharmaceutique (ICH Q10)
o Exigences internationales harmonisées pour la certification d’un lot
o Lignes directrices du 19 mars 2015 relatives à l’évaluation formalisée du
risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées
pour les excipients utilisés dans les médicaments à usage humain
Partie IV Guide des bonnes pratiques de fabrication spécifiques aux médicaments de
thérapie innovante
NB La partie 3 reprend les textes de l'ICH Q9 (management du risque), de l'ICHQ10 (Système qualité pharmaceutique)

octobre 23
Contenu du Guide des BPF - Mise à jour : 06/05/2019
ANSM_Guide des Bonnes Pratiques de Fabrication

octobre 23
Les différents niveaux d’inspections
… et leurs référentiels
Les « GxP »
GMP : Good manufacturing practice
GCP : Good clinical practice
GLP : Good laboratory practice
GLP : Good pharmacovigilance
practice

octobre 23
Médicaments :
Criticité potentielle d’une non-conformité
Faible détectabilité
par le patient
Le patient ne peut pas détecter que :
• Ce n’est pas le bon principe actif
• Ce n’est pas la bonne dose
• Le médicament est contaminés par une substance
dangereuse
• La date de péremption est fausse
• La notice est inexacte
• Etc…
Forte criticité potentielle
d’une non-conformité
Criticité : (indice de gravité) × (indice de détectabilité) × (indice de fréquence)
Forte gravité potentielle
d’une non-conformité

octobre 23
Conséquences d’un défaut de qualité
 Soit étendu aux médicaments
déjà dispensés
 Soit un retrait/rappel du circuit du
médicament
Officines
Établissements de soin
Circuit de distribution (grossistes)
Au regard de la gravité du motif
Des impuretés, la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) et la N-nitrosodiéthylamine
(NDEA) (classées comme potentiellement cancérigènes), ont été retrouvées dans
la substance active valsartan et ont conduit à rappeler les lots des médicaments
concernés une première fois en juillet 2018, puis en novembre 2018
Lien Dossier Valsartan - ANSM
Exemple d’incident majeur récent : contaminations par des N-nitrosamines

octobre 23
Conséquences d’un défaut de qualité

octobre 23
Procédure des Retraits/Rappels de lots
A partir du 3 novembre 2011 …
Une information en temps réel
les retraits et rappels de lots passent par le système du DOSSIER
PHARMACEUTIQUE (DP)
, sur tout le territoire*
* métropole, DOM et Nouvelle-Calédonie
Concrètement, le pharmacien responsable du laboratoire exploitant concerné communiquera directement
l’information, validée par l’ANSM, à l’hébergeur du Dossier Pharmaceutique. Celui-ci la relaiera sans délais à
l’ensemble des pharmacies (métropole et DOM) connectées au dispositif DP. Les pharmaciens prendront
connaissance des retraits et rappels de lots de médicaments dans les minutes suivantes par un message bloquant sur
tous leurs écrans d’ordinateur
Alertes à destination des pharmacies
1 2
1
Le dispositif DP-Alertes

octobre 23
https://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de-securite-Retraits-de-lots-et-de-produits
Les exigences de santé publique
nécessitent, en cas d’incident ou
d’accident sur un lot de
médicaments, son retrait rapide,
exhaustif et tracé du marché.
1 2
1
Pharmacies :
conduite à tenir

• 7 lots non conformes aux spécifications du
TEST DE STÉRILITÉ (lots non libérés)
• Principe de précaution : tous les lots retirés !

Informations sur les Retraits/Rappels de lots
https://ansm.sante.fr/

octobre 23
lien ANSM - retraits de lots

octobre 23
Incidents qui arrivent (trop) souvent

octobre 23
Dispositifs
médicaux

octobre 23
Réactifs

Effectivement, il y a un truc, il est bien caché !
La pente des 2 triangles n’est pas identique :
- le petit triangle fait 2 cases horizontales et 5 cases verticales, soit une pente H/V de 0,40.
- le grand triangle fait 3 cases horizontales et 8 cases verticales, soit une pente H/V de 0,375.
C’est cette petite différence de pente qui permet d’avoir une case en plus, en ayant l’impression que les pentes des 2 triangles sont
toujours alignées. Mais ce n’est qu’une impression.
Missing square puzzle

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