Suivi Thérapeutique Pharmacologique et surveillance des effets indésirables

DU Sécurité du Médicament et Pharmacovigilance
Suivi Thérapeutique
Pharmacologique et surveillance
des effets indésirables
François Parant
Pharmacien - Biologiste Médical
Praticien Hospitalier
francois.parant@chu-lyon.fr

 Contrôle de la compliance*
Respect des doses
Respect des conditions de prise (ex : sous exposition en rilpivirine si prise en dehors des repas)
 Examens Toxicologiquesmédicolégal
 Suivi Thérapeutique Pharmacologique
(permet d’adapter les posologies au patient)
* Le terme de compliance désigne la rigueur avec laquelle le malade suit les prescriptions du médecin. Il s'agit en fait d'un mot d'origine
américaine dont les synonymes sont adhésion (au traitement) ou encore observance (du traitement). Cette notion s'applique surtout aux malades à
domicile car en milieu hospitalier la possibilité de s'écarter du traitement prescrit est plus restreinte.
08/10/2023 2
 Suivi Thérapeutique Pharmacologique
(permet d’adapter les posologies au patient)
 Examens Toxicologiques
• Diagnostic d’une intoxication
• Pronostic d’une intoxication
• Choix et/ou suivi du traitement d’une intoxication
• Aspect médicolégal
Intérêts du dosage des médicaments

08/10/2023 3
Les objectifs du Suivi Thérapeutique
Pharmacologique
Notion de concentrations cibles
Relation PK/PD
Exemple de l’EFAVIRENZ
Exemple du VORICONAZOLE
Relation PK/PD

08/10/2023 4
 Doser le médicament dans le sang (sérum, plasma ou sang
total selon les médicaments)
… pour individualiser la posologie
 Diminuer le taux d’échecs thérapeutiques
 Réduire la fréquence et/ou l’intensité des
effets indésirables
Objectifs
Le Suivi Thérapeutique
Pharmacologique
« Therapeutic Drug Monitoring »

08/10/2023 5
 Le STP est un outils pour la médecine de précision
(également appelée médecine personnalisée)
Pharmacologique

08/10/2023 6
Pharmacologique
https://en.wikipedia.org/wiki/Therapeutic_drug_monitoring
TDM interpretation: an anticancer drug is given to a patient at a dosage of 400 mg every day at 8:00 am. A TDM sample is obtained at 6:00 am, showing a drug concentration of
0.46 mg/L. 1) Regarding “normality”, the result is around the 25th percentile, suggesting a rather high drug clearance in this patient. 2) Regarding “appropriateness”, the result
suggests that the patient's most likely concentration curve (green dashed line) passes below the acceptance range of 0.75 to 1.5 mg/L at trough, raising concerns about treatment
efficacy. 3) Regarding dosage adjustment to recommend, this TDM result suggests that a doubled dose of 800 mg daily might be suitable to drive the concentration curve close to
target (blue dotted line). Note that this interpretation assumes that the patient's adherence to prescription is good, and that the sample measurement is accurate.

08/10/2023 7
Pharmacologique
Suivi Thérapeutique
Pharmacologique
(STP)
Therapeutic Drug
Monitoring
(TDM)

1- Faible index thérapeutique
2- Absence de paramètre pharmacodynamique simple
permettant de juger rapidement de l’effet
3- Relation « Concentration sanguine – Effet » plus marquée
que la relation « Dose – Effet »
4- Pharmacocinétique avec une grande variabilité inter-
individuelle
5- … et une faible variabilité intra-individuelle (au moins sur
quelques semaines)
6- Interactions médicamenteuses de type pharmacocinétique
7- Possibilité de doser le médicament
08/10/2023 8
Les critères justifiants
le STP d’un médicament

08/10/2023 9
Exemple d’un médicament :
o avec une mauvaise relation dose-effet
o et une bonne relation concentration-effet

Une limite du STP : la variabilité pharmacodynamique !
08/10/2023 10
PK PD

Le STP ne concerne qu’une minorité de
médicaments de la pharmacopée
08/10/2023 11
 Les immunosuppresseurs (anticalcineurines, inhibiteurs mTOR, MPA)
 Les antiépileptiques (ac.valproïque, carbamazépine, lamotrigine, …)
 Les normothymiques (lithium, …)
 Les neuroleptiques (clozapine, olanzapine, rispéridone, …)
 Les anti-infectieux
 Antibiotiques : aminosides (gentamicine, tobramycine, amikacine),
glycopeptides (vancomycine), quinolones, céphalosporines...
 Antirétroviraux (anti-VIH) : INNRT, antiprotéases, anti-intégrases, …)
 Antiviraux (aciclovir, ganciclovir, …)
 Antifongiques (voriconazole, posaconazole, itraconazole, …)
 Les cardiotoniques (digoxine, …)
 Les biomédicaments (anti-TNFa et les anticorps induits*, …)
Les médicaments couramment « dosés » :
*anti-drug antibodies – ADA

TDM de l’infliximab
Inflammatory Bowel Disease (IBD) ; Anti-Drug Antibodies (ADA)

08/10/2023 13
Pharmacologique
Relation PK/PD

Répartition des concentrations résiduelles (C0) plasmatiques :
• pour une posologie standard
• et pour des patients « standards » (c.a.d. sans pathologies associées pouvant modifier la
pharmacocinétique du médicament – Insuffisance rénale ou hépatique ; adultes jeunes ; poids
standard ; etc. )
Sigma
5 mg/L 15 mg/L
10 mg/L
Concentrations
résiduelles
Variabilité inter-individuelle des
concentrations résiduelles
(exprimée en sigma)
(dans cet exemple 1 sigma = 1,67
mg/L)
Nb. de
patients
Concentrations cibles
08/10/2023 14
Conséquence de la
variabilité
interindividuelle
de la pharmacocinétique

• Les patients qui ont des C0 élevées ont plus de chance
de développer des effets indésirables
Sigma
5 mg/L 15 mg/L
10 mg/L
Concentrations
résiduelles
• Les patients qui ont des C0 basses ont plus de chance
de ne pas bénéficier des effets thérapeutiques
Notion de
probabilité
Probabilité d’avoir des effets indésirables
Probabilité d’être inefficace
Nb. de
patients
N.B. La probabilité d’avoir
des effets indésirables avec
des C0 basses ou d’être
inefficace avec des C0
hautes n’est pas nulle
Certains effets
indésirables sont
indépendants des C0
(ex : allergies)
08/10/2023 15

• Notion de fourchette thérapeutique (établie à l’échelle d’une
population)
Sigma
5 mg/L 15 mg/L
10 mg/L
Concentrations
résiduelles
• Notion de concentration cible thérapeutique
Fourchette thérapeutique :
8,5 – 11,5 mg/L
Concentration cible : 10 mg/L
Nb. de
patients
08/10/2023 16

• Pour des patients « standards », on distingue :
- Médicaments à fourchette thérapeutique large
- Médicaments à fourchette thérapeutique étroite
Médicaments à fourchette
thérapeutique large
Médicaments à fourchette
thérapeutique étroite
08/10/2023 17

• Mais un médicament à fourchette thérapeutique large pour un
patient « standard » peut être à fourchette thérapeutique étroite
pour une autre catégorie de patient
Morphine : fourchette
thérapeutique large
pour un patient jeune
Morphine : fourchette
thérapeutique étroite pour une
personne âgée
08/10/2023 18

Adaptations de posologie
Sigma
• Patient A : C0 basse et inefficace  augmentation de posologie
• Patient B : C0 haute et toxicité  diminution de posologie
Patient A
X
Patient B
X
5 mg/L 15 mg/L
10 mg/L
Concentrations
résiduelles
08/10/2023 19

Notion de Concentration Thérapeutique Individuelle
 Concentration établie préalablement lorsque le
patient est bien équilibré
X
Patient D
Concentration Thérapeutique
Individuelle pour le patient C :
7,5 mg/L
Patient C
• Patient C
• 10 mg/L  efficacité mais
• 7,5 mg/L  efficacité sans
Concentration Thérapeutique
Individuelle pour le patient D :
12,5 mg/L
• Patient D
• 10 mg/L  pas d’effets
indésirables mais pas d’efficacité
• 12,5 mg/L  efficacité sans
Sigma
5 mg/L 15 mg/L
10 mg/L
08/10/2023 20

08/10/2023 21
Relation PK/PD
Pharmacologique

08/10/2023 22
Exemple : EFAVIRENZ (EFV) Relation PK/PD
Afin d'améliorer la tolérance des
effets secondaires, notamment les
vertiges, il est recommandé de
prendre l’efavirenz avant de se
coucher
Concentrations sériques cibles :
• C12h : 1 à 4 mg/L
Central Nervous System (CNS)

Exemple : EFAVIRENZ (EFV)
08/10/2023 23
Apport du TDM
M. van Luin et al. Efavirenz dose reduction is safe in patients with high plasma concentrations and may prevent efavirenz discontinuations.
J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Oct 1;52(2):240-5. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181b061e6.
400 mg qd 600 mg qd
600 mg qd

08/10/2023 24
Exemple : EFAVIRENZ (EFV) Apport du TDM
Jours
Groupe « Standard
doses »
Groupe « Reduced
doses »
Moins d’arrêt de traitement
pour intolérance
M. van Luin et al. Efavirenz dose reduction is safe in patients with high plasma concentrations and may prevent efavirenz discontinuations.
J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Oct 1;52(2):240-5. doi: 10.1097/QAI.0b013e3181b061e6.

08/10/2023 25
Exemple : EFAVIRENZ (EFV) Induction/inhibition
Polymorphisme génétique
CYP2B6
Polymorphismes
génétiques
CYP2B6
Induction /
Inhibition
Métabolisme
Échec
thérapeutique /
toxicité

08/10/2023 26
CYP2B6
*1/*1
CYP2B6
*1/*6
CYP2B6
*6/*6

08/10/2023 27
SNP *6 le plus fréquent,
… mais d’autres polymorphismes (*2 et *4 notamment)
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)

08/10/2023 28
Posologie si caucasien : 600 mg qd
Posologie si origines africaines : 400 mg qd (mieux toléré)

08/10/2023 29
Relation PK/PD
Pharmacologique

08/10/2023 30
Exemple : VORICONAZOLE
(Antifongique azolé)
Conc. sérique :
• <1 mg/L : probabilité
d’échec ↗↗
• >5,5 mg/L : probabilité
d’effets indésirables ↗↗
• Cible optimale : 2-4 mg/L
Relation PK/PD

08/10/2023 31
Apport du TDM

08/10/2023 32
Bénéfice démontré
du TDM
Moins d’arrêt de traitement
pour effets indésirables liés
au VCZ dans le groupe TDM

08/10/2023 33
Recommandations IATDMCT - 2020
International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT)

08/10/2023 34

08/10/2023 35
Adaptation des posologies

08/10/2023 36
Adaptation des posologies
(paramétrage GLIMS)
Posologie actuelle : 200 mg x 2
Sous exposition
Concentration résiduelle cible attendue au moins égale à 1
mg/L (> 2 mg/l si infection sévère) -> Risque potentiel de
mauvaise efficacité.
A interpréter également selon l'indication et l'efficacité
thérapeutique (CMI ?).
Adaptation de posologie proposée :
300 mg x 2

08/10/2023 37
Le VORICONAZOLE a une PK non linéaire !

Modifications de posologie – Attention aux
Pharmacocinétiques non-linéaires
A) PK non linéaire  Clairance
diminue lorsque les doses augmentent
(saturation du métabolisme)
Phénytoïne
Exemples des antiépileptiques
A) Non linéaire
C) Non linéaire
B) Linéaire
Posologies
Les augmentations posologiques
doivent être contrôlées par un
dosage sérique  risque de
surdosage
B) PK Linéaire - Clairance constante
Phénobarbital
La plupart des nouveaux AEP
C) PK non linéaire  Clairance
augmente lorsque les doses augmentent
Carbamazépine
Valproate
Gabapentine
08/10/2023 38

Modifications de posologie – Attention aux
Pharmacocinétiques non-linéaires
08/10/2023 39
Exemple du voriconazole
PK non linéaire
Saturation du métabolisme
200 mg bid  300 mg bid
(x 1,5)
Aire Sous la Courbe x 2,5

08/10/2023 40
Le VORICONAZOLE a une PK impactée par :
• le niveau de l’inflammation
• et la génétique CYP2C19 et CYP3A4

08/10/2023 41
Impose un suivi rapprochée
des concentrations de
VORICONAZOLE
… particulièrement chez les
patients en réanimation

08/10/2023 42
Difficulté d’avoir des objectifs de
concentration « fiables »
Evidence based target
Exemple de la DIGOXINE

Les concentrations cibles peuvent être modifiées
en fonction de l’avancé des connaissances
Exemple des digoxinémies
Fourchette thérapeutique « historique » : 0,8 à 2 µg/L
Travaux de Smith et al. (1969)
Determination of therapeutic and toxic serum digoxin concentrations by radioimmunoassay.
N Engl J Med 1969;281:1212–1216
39 patients !
Sans effets toxiques cardiaques (ECG)
• 10 patients traités par 0.25 mg/j : digoxinémies entre 0,8 et 1.6 µg/L
• 11 patients traités par 0.5 mg/j : digoxinémies entre 0,9 et 2.4 µg/L
Avec effets toxiques cardiaques (ECG)
• 18 patients : digoxinémies entre 2,1 et 8.7 µg/L
08/10/2023 43

Dans l'étude DIG, essai randomisé ayant comparé la digoxine au
placebo chez 6800 insuffisants cardiaques pendant 37 mois, il a
été démontré que la digoxine diminuait de 28 % (IC95 % de 21
% à 34 %, p<0,001) le nombre d'hospitalisations pour
insuffisance cardiaque, avec un effet neutre sur la mortalité
toutes causes (digoxine 34,8 %, placebo 35,1 %).
Fourchette thérapeutique « actuelle » : 0,5 à 0,8 µg/L
(éviter [C] > à 1,2 µg/L)
Travaux de Rathore et al. JAMA. 2003
• Essai DIG (Digitalis Investigation Group)
• Analyses réalisées après la fin de l'étude
(post-hoc analysis)
• Sexe masculin
08/10/2023 44
SDC = serum digoxin
concentrations
Dans l'étude DIG, essai randomisé ayant comparé la digoxine au
placebo chez 6800 insuffisants cardiaques pendant 37 mois, il a
été démontré que la digoxine diminuait de 28 % (IC95 % de 21
% à 34 %, p<0,001) le nombre d'hospitalisations pour
insuffisance cardiaque, avec un effet neutre sur la mortalité
toutes causes (digoxine 34,8 %, placebo 35,1 %).

Rathore et al. JAMA. 2003
Digoxinémies ≥ 1,2 µg/L
 surmortalité !
Nouvelles fourchettes
(0,5-0,8 µg/L)
 digoxine bénéfique
en termes de morbidité
et de mortalité
SDC = Serum Digoxin Concentrations
08/10/2023 45

Attention au temps du prélèvement après
la dernière prise !!
Profil pharmacocinétique de la digoxine
Un prélèvement de
digoxinémie doit
être réalisé au
moins 6-8h après
la dernière prise
08/10/2023 48

Populations avec des paramètres
PK particuliers non prévisibles
08/10/2023 49

TDM et populations particulières
08/10/2023 50
Âge
Nouveau-nés
Personnes âgées
Poids
Petits poids
Obèses
Grossesse
Exemples de populations particulières pouvant
justifier un TDM
IAMs
Inhibiteurs enzymatiques (ex : ritonavir)
Inducteurs enzymatiques (ex : rifampicine)
Pathologies
Insuffisances rénales
Insuffisances hépatiques
Patients brûlés
Patients en réanimation
Facteurs
environnementaux
Alimentations
Tabac

08/10/2023 51
Exemples de TDM
Le TDM de la lamotrigine (Lamictal®)
Impact grossesse

Le STP de la lamotrigine (Lamictal®)
Grossesse
Lamotrigine
Exemple de STP
08/10/2023 52

Le STP de la lamotrigine
DCI : lamotrigine
Nom commercial : Lamictal®
Classe thérapeutique : antiépileptique
 Cible thérapeutique : environ 6 mg/L
 Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques :
• Association à l’acide valproïque : inhibition enzymatique 
augmentation des [C]
• Association au phénobarbital, phénytoïne ou carbamazépine :
induction enzymatique  diminution des [C]
 Mauvaise relation : Dose  [C]
08/10/2023 53

Temps de demi-vie de la
lamotrigine :
• Lamotrigine seule ≈ 24h
• Lamotrigine associée au :
valproate de sodium ≈ 60 h
carbamazépine ≈ 15 h
Hirsch et al., 2004
08/10/2023 54

 Certains effets indésirables sont liés aux [C]
Toxicité dose dépendante
Peu fréquente Fréquente Très fréquente
Effets indésirables dose-
dépendants : ataxie,
diplopie, maux de tête et
vomissements
08/10/2023 55
Hirsch et al., 2004

 Tandis que le risque de survenue d’un rash cutané
(5-10 % des patients), pouvant évoluer en syndrome
de Stevens-Johnson* est largement indépendant des
[C]
Diminution du risque si augmentation
progressive des posologies  induction
d’une tolérance
* Le syndromes de Stevens-Johnson est une maladie dermatologique aiguë
très grave, due à une « allergie médicamenteuse » et caractérisée par la
destruction brutale de la couche superficielle de la peau et des muqueuses.
L’épiderme se détache au moindre frottement. Les complications sont
fréquentes. C’est une urgence vitale. Une dizaine de médicaments « à haut
risque » sont responsables de la moitié des cas.
08/10/2023 56

08/10/2023 57
Augmentation progressive des posologies

 Modification de la pharmacocinétique de la
lamotrigine au cours de la grossesse  utilité du
STP
08/10/2023 58
P. B. Pennell, et al., 2004 (Neurology) Y. Ding, et al., 2019 (Brain and Behavior)

 Modification de la pharmacocinétique de la
lamotrigine au cours de la grossesse  utilité du
STP
Tomson et al., 1997
08/10/2023 59

08/10/2023 63
Exemples de TDM
Le TDM de la clozapine (Leponex®)
Impact tabac

Le STP de la clozapine (Leponex®)
Tabac
Le cri, d’Edvard Munch
Exemple de STP
08/10/2023 64

N
N
N
N
CH3
Cl
H
• Identification
- Antipsychotique dibenzodiazépinique
- Leponex®
Présentation
• Indications, posologies et périodicité d’administration
• Indications :
- Patients schizophrènes résistants ou intolérants aux autres
neuroleptiques
- Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la
maladie de Parkinson
08/10/2023 65
• Posologie et périodicité d’administration :
- Posologie croissante par paliers de 25 à 50 mg, jusqu’à 300-400
mg/j selon la réponse clinique
- Dose maximale recommandée : 900 mg/j

Justification
du Suivi Thérapeutique Pharmacologique
de la CLOZAPINE
• Relation « concentrations plasmatiques – effets cliniques »
08/10/2023 66

[C]
résiduelle
de
Clozapine
Adapté de Perry et al.,1991
 29 patients schizophrènes résistants aux antipsychotiques classiques
 Dose maximale de 400 mg/j
 Prélèvements réalisés 4 semaines après la dernière modification de posologie
 Patient répondeur si diminution de plus de 20 % du score BPRS et un score
BPRS final inférieur à 34
Concentrations plasmatiques de Clozapine (µg/L)
1200
1000
800
600
400
200
0
Répondeurs (n=11) Non répondeurs (n=18)
Médiane
(50%)
25%
75%
X
350
µg/L
Une augmentation de
posologie est proposée
aux patients non
répondeurs si le C0 est
< 350 µg/L
08/10/2023 67

Justification
de la CLOZAPINE
• Relation « concentrations plasmatiques – effets secondaires »

• Une élévation brusque de la clozapinémie (>1 300 µg/L) peut être
responsable de crise d’épilepsie généralisée tonico-clonique
Simpson et al., 1978
Ulrich, Baumann et al., 2003
• Fréquence élevée de signes de surdosage (somnolence, confusion,
convulsion) pour des clozapinémies supérieures à 1 050 µg/L
08/10/2023 70

• Le risque de neutropénie - agranulocytose est
indépendant des concentrations plasmatiques de :
- Clozapine (r = -0.235, NS)*
- Norclozapine (r = -0.349, NS)*
- Clozapine N-oxyde (r = -0.339, NS)*
* Corrélation entre la diminution des leucocytes (%) et les
concentrations plasmatiques de clozapine et de ces métabolites chez
44 sujets
Centorrino et al., 1995
08/10/2023 71

Justification
de la CLOZAPINE
• Importante variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique
08/10/2023 73

L’origine de la variabilité inter-individuelle
Facteurs physiologiques et environnementaux
• Variabilité liée au sexe
Clozapinémies plus basses chez les hommes
• Variabilité liée à l’âge
Clozapinémies plus basses chez les plus de 45 ans
• Variabilité liée au tabagisme
Clozapinémies plus basses chez les fumeurs
• Variabilité liée à la consommation de café
Clozapinémies plus hautes chez les consommateurs de café
• Variabilité génétique des CYP450
Facteurs pathologiques
• Variabilité liée à un processus inflammatoire
Élévation des clozapinémies
08/10/2023 74

Justification
de la CLOZAPINE
• Importante variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique
• Interactions médicamenteuses de type pharmacocinétique
08/10/2023 75

Métabolisme de la clozapine
N
N
N
N
CH3
Cl
H
N
N
N
N
Cl
H
N
N
N
N
CH3
Cl
H
O
Clozapine
Norclozapine =
N-desméthyl-clozapine
(peu actif)
Clozapine N-oxyde
(peu actif)
2-hydroxyclozapine
7-hydroxyclozapine
Les cytochromes impliqués dans le métabolisme de la clozapine :
CYP 1A2 > CYP 3A4 > CYP 2D6
Schulte et al., 2003
Actif
08/10/2023 76

Interactions médicamenteuses
Sharif et al., 2003
08/10/2023 77

Le CYP1A2 est inductible, en particulier par les
produits inhalés de combustion de la cigarette
mais également par les viandes grillées, les
brocolis, les choux et choux de Bruxelles.
CYP1A2
Enzyme hépatique clé dans l’ÉLIMINATION :
 de certains médicaments comme la
théophylline, l’olanzapine et la clozapine.
 de certains composés alimentaires (caféine,
glucosinolates des crucifères)
 de certains cancérigènes : hydrocarbures
aromatiques polycycliques
Inductibilité du CYP1A2
Inducteurs du CYP1A2
Niveau d’induction corrélé au nombre de cigarettes
fumées
x 1.22 si 1-5 cigarettes par jour
x 1.72 si > 20 cigarettes par jour Mirko et al., 2005
Médicaments inducteurs du
CYP1A2 : oméprazole (mais pas le
pantoprazole)
08/10/2023 78

 Si tabagisme, ↘ des concentrations
plasmatiques des médicaments
métabolisés par le CYP1A2.
 Si arrêt du tabagisme, ↗ des
concentrations plasmatiques des
médicaments métabolisés par le
CYP1A2.
 Phénomène caractérisé par une certaine inertie ( synthèse protéique
CYP1A2)
Arrêt du tabagisme
Activité du CYP1A2 mesurée après arrêt du
tabac par un test à la caféine chez 12 sujets
fumants plus de 20 cigarettes par jour ; activités
mesurées à J1-J2-J3 et J7 post-arrêt du tabac.
A J7, diminution de l’activité de 36 %
08/10/2023 79

08/10/2023 81
J0 : arrêt du cannabis
Dégradation de l’état
psychiatrique du patient
Diminution des
posologies -
Amélioration
Clozapinémie : 1 328 µg/L

Justification
de la CLOZAPINE
Proposition d’adaptations posologiques
Adapations Clozapine _NHS
08/10/2023 82

08/10/2023 84
Exemples de TDM
Le TDM des antidépresseurs
Impact de l’effet placébo sur la relation PK/PD

Le STP des ANTIDEPRESSEURS
Pourquoi des études rétrospectives (de vraie vie)
… ne retrouvent pas de façon reproductible de
relations PK/PD ?
- Placébo répondeurs
- Vrai répondeurs
- Non répondeurs
Exemple de STP
08/10/2023 85

Hiemke, Ther Drug Monit - Volume 41, Number 2, April 2019
08/10/2023 86
Cas « théorique » d’un essai de relation PK/PD
 Étude avec des DOSE(s) FIXE(s)
On retrouve une relation PK/PD
…mais « parasitée » par les « placébo répondeurs » et les « non-répondeurs »

08/10/2023 87
Augmentation
des doses si
manque
d’efficacité
 début du traitement à faible dose
puis adaptation des doses en fonction
de la clinique
DOSES FLEXIBLES
= vraie vie
Vrais répondeurs
DOSE(s) FIXE(s)
Quand est-il avec des doses flexibles ?

08/10/2023 88
Placébos répondeurs
Pas d’augmentation
de doses chez les
placébos répondeurs
Globalement, les posologies sont faibles et les
concentrations sanguines sont basses dans ce groupe
DOSE(s) FIXE(s)
de la clinique
DOSES FLEXIBLES
= vraie vie

08/10/2023 89
Non répondeurs
Augmentation des
doses chez tous les
non répondeurs
Globalement, les posologies et donc les
concentrations sanguines sont élevées
dans ce groupe
DOSE(s) FIXE(s)
de la clinique
DOSES FLEXIBLES
= vraie vie

08/10/2023 90
Cas « théorique » d’un essai de relation PK/PD
 Étude avec des DOSES FLEXIBLES

08/10/2023 91
Conséquences : certaines études rapportent des
corrélations négatives ! 

08/10/2023 92
Conséquences : certaines études rapportent des
corrélations négatives ! 

08/10/2023 93
Exemples de TDM
Le TDM de la carbamazépine
Impact des métabolites actifs

Le STP de la carbamazépine (Tégrétol®)
Métabolites actifs - toxiques
Exemple de STP
Molécule mère : carbamazépine
Métabolite : carbamazépine, 10-11 époxyde
08/10/2023 94

Métabolisme
Tomson et al.,1990 ; Theodore et al.,1989 ; Bertilson et al.1986
Carbamazépine
(CBZ)
Inhibiteurs
Métronidazole, Kétoconazole
Erythromycine, INH
Inducteurs
Phénobarbital, Phénytoïne
Primidone, Felbamate
N
N
H2
OH
CBZ époxydase
(CYP 3A4 / CYP 2C8)
Actif et
Toxique
Carbamazépine,
10-11 époxyde
(CBZ-E)
N
N
H2
OH
O
Epoxyde hydrolase
Inactif
Carbamazépine-
trans-10,11 diol
N
N
H2
OH
O
H OH
 Métabolisme hépathique (98 %)
Inhibiteurs
Valproate de Na
Valpromide
Inducteurs
Phénobarbital, Phénytoïne
08/10/2023 95

Rapport CBZ-E / CBZ
Carbamazépine
Patients en monothérapie :
15-20 %
Les associations
d’antiépileptiques et des
facteurs physiologiques
peuvent modifier ce
rapport
Augmentation du rapport : CBZ-E / CBZ
Mécanismes
A
As
ss
so
oc
ci
ia
at
ti
io
on
ns
s
d
d’
’a
an
nt
ti
i-
-
é
ép
pi
il
le
ep
pt
ti
iq
qu
ue
es
s
C
CB
BZ
Z +
+ P
Ph
hé
én
ny
yt
to
oï
ïn
ne
e
C
CB
BZ
Z +
+ P
Ph
hé
én
no
ob
ba
ar
rb
bi
it
ta
al
l
C
CB
BZ
Z +
+ F
Fe
el
lb
ba
am
ma
at
te
e
Induction de la
CBZ époxydase
C
CB
BZ
Z +
+ V
Va
al
lp
pr
ro
oa
at
te
e d
de
e
s
so
od
di
iu
um
m
C
CB
BZ
Z +
+ V
Va
al
lp
pr
ro
oa
at
te
e d
de
e
s
so
od
di
iu
um
m +
+ L
La
am
mo
ot
tr
ri
ig
gi
in
ne
e
Inhibition de
l’époxyde hydrolase
F
Fa
ac
ct
te
eu
ur
rs
s
p
ph
hy
ys
si
io
ol
lo
og
gi
iq
qu
ue
es
s
G
Gr
ro
os
ss
se
es
ss
se
e
E
En
nf
fa
an
nc
ce
e
Diminution du rapport : CBZ-E / CBZ
L
Le
es
s i
in
nh
hi
ib
bi
it
te
eu
ur
rs
s d
de
e l
la
a C
CB
BZ
Z é
ép
po
ox
xy
yd
da
as
se
e (
(C
CY
YP
P3
3A
A4
4)
) :
: kétoconazole,
érythromycine, clarithromycine, dextropropoxyphène, etc.
08/10/2023 96

Rapport CBZ-E / CBZ
Carbamazépine
08/10/2023 97
En pratique
Une mesure en routine de la concentration sérique de CBZE
n’est probablement pas nécessaire
… mais, si les effets toxiques observés sont supérieurs à ce
qui serait normalement attendu à une concentration sérique
de CBZ donnée, la quantification du CBZE peut être utile.

Rapport CBZ-E / CBZ
Carbamazépine
08/10/2023 98
Ratio CBZE/CBZ à 450 % pour une valeur attendue de 20 %

08/10/2023 99
Exemples de TDM
Le TDM des anticalcineurines
(Ciclosporine/Tacrolimus)
Le choix de l’indice d’exposition (Cmin – AUC)

STP des anticalcineurines
Ciclosporine – Tacrolimus
Le choix de l’indice
d’exposition
Saints Côme et Damien (de Jaume Huguet)
Greffe miraculeuse d'une jambe de Maure pour
remplacer la jambe nécrosée d'un patient
Emmanuel Vitria, fut le plus célèbre des greffés
du cœur et longtemps leur doyen. Transplanté en
1968, il survécut 19 ans à sa transplantation
cardiaque et 15 ans à son chirurgien, Edmond
Henry (1910-1972)... mort d'une crise cardiaque.
Exemple de STP

L’arsenal thérapeutique immunosuppresseur
Niveau 1
Inhibition de la transcription
de l’interleukine 2
Corticoïdes
Tacrolimus
Ciclosporine
Anti-
calcineurines
Niveau 3
Diminution du nombre de
lymphocytes
AC anti-lymphocytaire
MMF
Azathioprine
Anti-
métaboliques
 Les cibles sont l’activation et la prolifération lymphocytaire
Stimulation
antigénique du
lymphocyte T
(cellules
présentatrices
d’antigènes)
IL2
Prolifération
lymphocytaire
RIL2
Lymphocyte
Activation du
gène
interleukine 2
Niveau 2
Inhibition de l’action de
l’interleukine 2
AC anti-récepteurs de l’IL2
Sirolimus
Évérolimus
Inhibiteurs
mTor
08/10/2023 101

Effets indésirables des immunosuppresseurs
08/10/2023 103

 À 10 ans post-transplantation hépatique, ≈ 25 % des patients développent une
insuffisance rénale terminale.
08/10/2023 104

Justifications du STP des
anticalcineurines
Ciclosporine = CsA
Petit peptide cyclique de 11 acides
aminés d’origine fungique
(Tolypocladium inflatum)
Tacrolimus = FK506
Macrolide d’origine fungique
(Streptomyces tsukubaensis)
08/10/2023 105

1- Faible index thérapeutique
Équilibre subtile entre :
- sous-immunosuppression (rejets)
- et surimmunosuppression (toxicité)
2- Absence de paramètres pharmacodynamiques ou cliniques
simples permettant de juger rapidement de l’effet / toxicité
Absence de paramètres pharmacodynamiques simples
• La mesure de l’activité de la calcineurine est encore du domaine de la recherche
… et absence de paramètres cliniques simples
• Pas de signes cliniques d’une sous-immunosuppression avant le rejet !
• En greffe rénale, une augmentation de la créatininémie signifie :
• soit un rejet (sous-immunosuppression)
• soit une néphrotoxicité (surimmunosuppression) !
08/10/2023 106

3- Interactions médicamenteuses de type pharmacocinétiques
Liste non exhaustive des
principales interactions
médicamenteuses
Tacrolimus
Ciclosporines
 Tacrolimus et ciclosporine  Métabolisés par le CYP 3A
 Nombreuses interactions médicamenteuses
pharmacocinétiques (induction-inhibition)
08/10/2023 107

4- Pharmacocinétique avec une grande variabilité inter-
individuelle
Profils pharmacocinétiques de la ciclosporine
(greffe cœur)
Arizon del Prado J.M. et al., 2003
Patients
surdosés
Patients
sous-dosés
 Exemple de la ciclosporine
08/10/2023 108
5- ….et une faible variabilité intra-individuelle

… conséquences : posologies très différentes d’un patient à l’autre !
 Exemple du tacrolimus
08/10/2023 109

6- Relation « Concentration sanguine – Toxicité »
 Majoration du risque de toxicité si C0 élevées : exemple du tacrolimus
Böttiger et al., 1999 (Br J Clin Pharmacol)
08/10/2023 110

7- Relation « Concentration sanguine – Efficacité »
 exemple du tacrolimus
Kershner RP. et al., 1996
Incidence of creatinine increase, rejection, and toxicity versus minimum and maximum whole
blood levels of FK506 in kidney transplant patients(kidney study 10). [white up pointing small
triangle], Creatinine increase vs. maximum blood levels;[white circle], rejection vs. minimum blood
levels; [black small square], toxicity vs. maximum blood levels.
Élévation créatinine
Rejet aigu
Autres toxicités
Greffe reins – Adultes
08/10/2023 111

 Bonne corrélation C0-ASC pour le tacrolimus
8- Indice d’exposition
Relation « Concentration Résiduelle (C0) – Aire Sous la Courbe »
08/10/2023 112

8- Indice d’exposition
Relation « Concentration Résiduelle (C0) – Aire Sous la Courbe »
 Corrélation C0-ASC assez médiocre pour la ciclosporine
08/10/2023 113

 Concentrations plasmatiques d’un médicament après prises
multiples per os
= C résiduelle
= C0
 Steady state atteint au bout de 5 ½ vies
Bref rappel de pharmacocinétique
08/10/2023 114

 Corrélation Concentration résiduelle - Aire Sous Courbe
Bref rappel de pharmacocinétique
Cmin et ASC
pour 2 mg
ASC
Cmin et ASC
pour 2 mg
ASC
Cmin et ASC pour 1 mg ASC
ASC 2 mg > ASC 1 mg
C0 2 mg > C0 1 mg Aire Sous Courbe (ASC) = Area Under Curve (AUC)
08/10/2023 115

En pratique, quel indice
d’exposition utiliser ?
08/10/2023 116

Méthode idéale mais nécessite 8 prélèvements sur 12h !! (pas/peu
utilisée en routine)
 Mesure de l’ASC par la méthode des trapèzes
Les points expérimentaux
délimitent des trapèzes dont
la surface est calculée par
l’application de formules
simples.
L’ASC correspond à la
somme de chacun des
trapèzes.
08/10/2023 117

 Méthode Bayesienne : programme informatique qui permet de
reconstruire la courbe pharmacocinétique à partir d’un nombre réduit de
prélèvements (généralement 3)
Patient : Gut… Xa….
Greffe : rein
Âge : 6 ans
Ciclosporinémies :
C0 = 150 µg/L
C1 = 594 µg/L
C3 = 819 µg/L
ASC estimée par méthode
Bayésienne : 5 020 µg.h/L
 Estimation de l’Aire Sous la Courbe par des mini-cinétiques
 Méthode par Régression Multiple Linéaire : ASC = a C0 + b C1 + c C3 + d
08/10/2023 118

 Prélèvement C2 pour le STP de la ciclosporine
Barama A et al. Transplantation. 2000;69:S162.
08/10/2023 120

 Mais la seule mesure du C2 ne permet pas de différencier un retard d’absorption
d’une mauvaise absorption
Villamil et al., 2004, Liver Transplantation
08/10/2023 121

08/10/2023 122
Exemples de TDM
Le TDM du méthotrexate
Le TDM pour adapter un traitement antidotique

Le STP des Hautes doses de
Méthotrexate (HD-MTX)
Exemple de STP
08/10/2023 123

• Classe thérapeutique
- Antimétabolite
- Inhibiteur de la dihydrofolate réductase
Dihydrofolate réductase
-
MTX
Sauvetage par
l’ac. folinique
08/10/2023 124
- Indications thérapeutiques
• à hautes doses (> à 1 g/m2) dans le traitement de pathologies tumorales
(ostéosarcome, leucémie aiguë lymphoïde, lymphome non hodgkinien...)
• à faibles posologies : psoriasis, polyarthrite rhumatoïde…

• Toxicité
- Néphrotoxicité
À faibles posologies – traitements chroniques : néphrotoxicité
chronique et irréversible
À hautes doses : néphrotoxicité aiguë et réversible  entraîne une
diminution de la clairance rénale du MTX
- Toxicité hépatique doses cumulative
- Également, toxicité hématologique, cutanéo-muqueuse et digestive
doses dépendante
08/10/2023 125

• Suivi des patients traités par HD-MTX
a) Maintenir la fonction rénale et donc l’élimination du MTX
Hyperhydratation associée à une alcalinisation des
urines par des bicarbonates (N.B. Le MTX précipite en milieu acide)
Dose d’acide folinique en fonction du temps
(mg/m²)
MTX (moles/L)
24h 48h 72h >72h
>10 4 x 50 4 x 200 4 x 200 4 x 200
5-10 4 x 20 4 x 100 4 x 200 4 x 200
1-5 4 x 20 4 x 50 4 x 100 4 x 200
0,5-1 4 x 20 4 x 20 4 x 50 4 x 100
0,1-0,5 4 x 20 4 x 20 4 x 20 4 x 50
0,05-0,1 4 x 20 4 x 20 4 x 20 4 x 20
<0,05 0 0 0 0
Dose d’acide folinique à administrer en « sauvetage » (mg/j) en 4 prises espacées de 6 heures
b) Limiter la toxicité intracellulaire du MTX par administration d’acide folinique
à une posologie dépendant directement de la concentration plasmatique en MTX
08/10/2023 126

• Sauvetage par la carboxypeptidase G2 (Voraxaze®).
- enzyme recombinante d’origine bactérienne (Pseudomonas souche RS16)
08/10/2023 127

• Critères pour injecter la carboxypeptidase G2 (Voraxaze®)
1. Valeur de créatinine plasmatique supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la
normale  critère de gravité
2. Concentrations plasmatiques de MTX élevées
Balloy et al., 2007
08/10/2023 128

08/10/2023 129
Exemples de TDM
Le TDM des aminosides
Le TDM de la vancomycine
Le TDM des antibiotiques en pratique

STP des antibiotiques en milieu
hospitalier
Exemple de STP
o Les différents antibiotiques dosés au Centre de Biologie
Sud
o Le STP des aminosides
o Le STP de la vancomycine
08/10/2023 130

Les antibiotiques dosés au
Centre de Biologie Sud
Centre Hospitalier Lyon-Sud
131

08/10/2023 132
HPLC
Isoniazide (= INH)
Rifampicine
Daptomycine
Ertapénem
Céphalosporines
Quinolones
Vancomycine
Amikacine
Gentamicine
Tobramycine
Immunodosages automatisés
(Architect)
« Consolidation » = regroupement sur un
plateau analytique

Suivi Thérapeutique Pharmacologique
des AMINOSIDES (Amikacine,
Gentamicine, Tobramycine)
Tobramycine
133

La problématique
Mécanisme d’action
• Altèrent la synthèse
protéique par fixation sur l'ARN
ribosomique 16S des sous
unités 30S des ribosomes
bactériens.
 protéines aberrantes responsables
de modifications structurales
secondaires de la membrane
cytoplasmique.
• Bactéricides
• Associations synergiques :
bétalactamines, vancomycine
Spectre antibactérien
• Large – Quelques différences en
fonction des aminosides
• Entérocoques et streptocoques :
résistance naturelle de bas niveau
Pharmacodynamie
• Effet post-antibiotique
• Absence d’effet inoculum
• Bactéricidie concentration
dépendante
Pharmacocinétique
• Non métabolisé
• Élimination rénale
Toxicité
• Néphrotoxicité
• Toxicité auditive et vestibulaire
Patient
Aminosides
08/10/2023 134

Dose élevée  chute rapide de l’inoculum bactérien
… et restaure l’efficacité de l’antibiotique associé
 Bactéricidie « concentration-
dépendante »
Adapté de Craig,
J. Chemother, 1995, 7 (suppl. 2) : 47-52
Caractéristiques pharmacodynamiques
 Absence d’effet
inoculum
Eng et al., 1985
… mais activité diminuée en anaérobiose, par un pH
acide et par la présence de débris cellulaires (pus +++)
08/10/2023 135

 Effet post-antibiotique (EPA)
Caractéristiques pharmacodynamiques
Maintien d’une absence de recroissance bactérienne alors que l’antibiotique
n’est plus (ou quasiment plus) présent dans le milieu
EPA
Craig W.A. 2011
EPA dose-dépendant
Rôle des PNN (postantibiotic
leukocyte enhancement)
Rôle des [C] sub-CMI (postantibiotic
sub-MIC effect)
08/10/2023 136

Relation PK / PD
Relation Pharmacocinétique (PK) / Pharmacodynamie (PD)
08/10/2023 138
 Quotient Inhibiteur (Cmax plasmatique/CMI)
AUC « Area Under Curve » = ASC « Aire Sous la Courbe »
[C] plasmatiques
d’aminosides

139
Relationship between the maximal peak plasma
level to MIC ratio and the rate of clinical response
in 236 patients with Gram-negative bacterial
infection treated with aminoglycosides
(gentamicin, tobramycin, or amikacin) + β lactam
antibiotics. Vertical bars represent SE values.
Moore RD et al., 1987
Cmax/CMI ≥ 8-10
 Relation Quotient Inhibiteur ↔ Réponse clinique
Cmax ≥ 8-10 CMI
55 %
67 %
70 %
83 %
89 %
92 %
La posologie utilisée doit permettre d’obtenir des pics de concentration plasmatique
d’une valeur au moins égale à 8-10 fois la CMI
Relation PK / PD
Relation Pharmacocinétique (PK) / Pharmacodynamie (PD)

140
140
Dose Unique Journalière
Totalité de la posologie journalière
en une seule injection
Schéma « classique »
2 ou 3 perfusions IV par jour
Permet d’attendre un rapport
Cmax/CMI ≥ 8-10 si bactéries à CMI
élevées
Rea R.S. et al., 2008
Comparaisons des pharmacocinétiques
de gentamicine après DUJ ou
administration conventionnelle
Meilleure diffusion tissulaire
… et traitement court
(maximum 5 jours …sauf exceptions)
Méta-analyses :
• néphrotoxicité comparable, voire inférieure
• ototoxicité comparable
Sans sur-risque toxique
 Saturation de la mégaline
Modalité de prescription

CMI critiques - Objectifs de concentrations
Dosages « Cmax » : 30 minutes (précisément) après la fin de la perfusion
dont la durée doit également être de 30 minutes.
Antibiothérapie probabiliste
Évaluation de l’efficacité Évaluation du potentiel toxique
08/10/2023 141

STP Aminosides : en pratique
08/10/2023 142
 Aminosides : antibiotiques dits « concentration
dépendants »
Si trop élevée : toxicité
[C]
plasmatique
maximale
[C]
plasmatique
résiduelle
Si trop faible : inefficace
 Si concentration maximale d’aminoside trop basse :
 Si concentration résiduelle d’aminoside trop élevée :
 Si concentration maximale d’aminoside trop basse : on augmente la
posologie
 Si concentration résiduelle d’aminoside trop élevée : on espace les
injections (ex : on diminue la fréquence des injections de 1x/24h à 1x/48h)

Suivi Thérapeutique Pharmacologique
de la VANCOMYCINE
143
Poids moléculaire
1449.3 g/mol
(≈ 1.5 kDa)

08/10/2023 144
 Famille des glycopeptides
• Famille restreinte à la vancomycine et la teicoplanine.
 Mécanisme d’action
• Inhibent la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne.
Résistance naturelle
des bactéries Gram
négatif

08/10/2023 145
 Bactéricidie temps dépendante
• Effet bactéricide lent, en 24-48h
… mais

Relation PK-PD
Rybak, Clin Infect Dis 2006
(étude chez l’animal)
Étude PK de la vancomycine chez des patients ayant subi une lobectomie (patients
avec fonction rénale normale) :
• Perf. continue 30 mg/kg/24h  ASC0-12h= 178 mg.h/L soit ASC0-24h= 356 mg.h/L
• Perfusion 15 mg/kg b.i.d.  ASC0-12h= 172 mg.h/L soit ASC0-24h= 344 mg.h/L
Un ratio AUC0-24h/CMI > à 400 est difficile à atteindre si la CMI est ≥ 2 mg/L
 S. aureus résistant à la
méticilline (SARM) : meilleure
réponse clinique si ASC0-24h/CMI
> à 400 Moise-Broder et al., 2004
08/10/2023 146
 Le ratio ASC0-24h/CMI prédictif
de l’activité (et non le T > CMI)

Vandecasteele et al., Seminar in Dialysis 2011
Vandecasteele et al., Clinical Infectious Disease 2011
08/10/2023 147
Objectifs de concentrations
Le STP vise surtout à assurer l’efficacité du traitement
Des concentrations résiduelles < 10 mg/L doivent être évitées
 Risque d’échec thérapeutique
 Risque d’émergence d’hétéro-VISA et VISA
Concentrations résiduelles cibles : 10-20 mg/L (15-20 mg/L si CMI > à 1 mg/L)
Vandecasteele et al., Seminar in Dialysis 2011
Vandecasteele et al., Clinical Infectious Disease 2011
VISA = Vancomycin-intermediate S. aureus
Si administration IV en 2 injections de 1h / 24h (schéma classique)
Dosage des concentrations résiduelles

Toxicité
 Red man syndrom : effet indésirable de type anaphylactoïde prévenue par une
administration IV lente
 Augmentation du risque de néphrotoxicité si C0 > à 15 mg/L ou C > à 28 mg/L en
perfusion continue
 Ototoxicité : rare en l’absence de facteurs surajoutés (sujets âgés, associations aux
aminosides, déshydratation, doses élevées  [C] de vancomycine > à 80 mg/L
08/10/2023 148
Objectifs de concentrations

08/10/2023 149
 Vancomycine : antibiotique dit « temps dépendant »
[C]
maximale
[C]
résiduelle
Si trop faible : inefficace
 Si concentration résiduelle de vancomycine trop basse :
 Si concentration résiduelle de vancomycine trop basse : on
augmente la posologie
Efficace
STP Vancomycine : en pratique

08/10/2023 150
STP Vancomycine : en pratique
 Actuellement, modalité d’administration la plus fréquente dans les
services de réanimation
o Concentration plateau
Cibles : 20-25 mg/L
 Probablement plus efficace que l’administration discontinue
Si administration en perfusion continue

08/10/2023 151
STP Vancomycine

08/10/2023 152
STP Vancomycine

Épaississement de paroi :
vancomycine « trappée » dans
les couches extérieures
Les nouveaux antibiotiques antistaphylococciques - Dr Lefort
Vancomycin intermediate S. aureus
08/10/2023 154

VRSA
VRE : entérocoques résistants à la vancomycine  bien plus courants
Vancomycin resistant S. aureus
08/10/2023 155

Suivi Thérapeutique Pharmacologique et surveillance des effets indésirables

Recommandé

Recommandé

Contenu connexe

Tendances

Tendances (20)

Similaire à Suivi Thérapeutique Pharmacologique et surveillance des effets indésirables

Similaire à Suivi Thérapeutique Pharmacologique et surveillance des effets indésirables (20)

Plus de François PARANT

Plus de François PARANT (20)

Dernier

Dernier (10)

Suivi Thérapeutique Pharmacologique et surveillance des effets indésirables