Le document traite des avancées récentes dans le domaine des anti-thrombotiques, en soulignant la nécessité de nouveaux agents en raison de l'hétérogénéité des réponses aux traitements actuels. Il aborde les caractéristiques des nouveaux anticoagulants oraux comme le dabigatran et le rivaroxaban, ainsi que leurs avantages par rapport aux antagonistes de la vitamine K. Enfin, il souligne l'importance de la compréhension des tests de coagulation pour optimiser l'utilisation de ces nouveaux médicaments dans la pratique clinique.

1. La révolution des anti-thrombotiques M M. SAMAMA, J. CONARD, M-H. Horellou Service d’Hématologie Biologique, Hôtel-Dieu, Paris - France Pr Lacombe & Pr Fontenay G roupe I nterdisciplinaire T rousseau sur les A ntithrombotiques

2. Déclaration de conflit d’intérêt Membre des comités d’experts et d’évaluation : JOHNSON & JOHNSON, PFIZER, M.S.D Invité comme orateur / modérateur par : SANOFI - AVENTIS, GSK, BAYER SCHERING PHARMA, BOEHRINGER INGELHEIM

3. Médicaments antithrombotiques Plaquettes Facteurs de coagulation Activation de la coagulation THROMBINE Fibrinogène FIBRINE F Xa libre F Xa lié Riva Heparines et Fonda Dabi Antiplaquettaires Anticoagulants Thrombolytiques

4. The antithrombotic pipeline is heavy of novel agents Updated From Bengt Eriksson 8 7 5 6 4 3 2 1 4 3 1 2 6 5 7 8 9 10 11 12 18 20 12 14 16 11 9 8 7 17 15 13 10 6 25 27 24 21 28 26 23 22 2 5 4 3 1 Oral Oral Oral Parenteral Parenteral Phase III Phase II Phase I Anticoagulants Thrombolytics Antiplatelets Anticoagulants 1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. Idrabiotaparinux Dabigatran ART-123 Tifacogin SR-123781 AZD-0837 MCC-977 SSR-182289 TGN-255 Odiparcil TTP-889 rNAPc2 YM-150 DX-9065a Rivaroxaban XRP-0673 (otamixaban) Apixaban (BMS) LY-517717 Edoxaban TGN-167 AVE-5026 SCH-530348 KFA-1982 EMD-503962 SSR-126517 Oral heparins ARC-183 Semuloparin Thrombolytics 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Amediplase Alfimeprase Desmoteplase AZD-9684 V-10153 Microplasmin HTU-PA (Hybrid - 8 PA) PAI-749 Antiplatelets 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Prasugrel (CS-747) Ecraprost S-18886 NCX-4016 AZD-6140 Cangrelor NM-702 Liprostin INS-50589 CLB-1309 Xemilofiban SL-650472 29 19

5. La littérature a montré l’existence fréquente d’une hétérogénéité de la réponse plaquettaire et de l’impact biologique de ces traitements. Une "résistance" à l’Aspirine et/ou au Clopidogrel a souvent été évoquée. Elle aurait une pertinence clinique. Importance du délai d’action et de la persistance de l’activité à l’arrêt du traitement. Pourquoi rechercher de nouveaux antiplaquettaires ?

6. Ticlopidine Prasugrel Ticagrelor Clopidogrel Cangrelor Elinogrel

7. Inhibition of Platelet aggregation (IPA) at 24 hours (Healthy Volunteers)

8. Variability of response to Clopidogrel

9. Clopidogrel : - délai d’action et persistance d’action irreversible - variabilité inter individuelle - activation en 2 temps, CYP P-450 dépendante, génétique Prasugrel : - action plus rapide et plus active irreversible - faible variabilité individuelle - absence d’influence du CYP P-450 Ticagrelor : - liaison reversible et rapide à PY12 - 2 prises par jour - efficacité et possibilité d’un moindre risque hémorragique Thienopyridines bloquant le récepteur P2Y12 plaquettaire de l’ADP

10. Biotransformation and Mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel, and Ticagrelor Albert Schömig, NEJM 2009 September 4 Editorial

12. Caractéristiques essentielles Clopidogrel Plavix ® Irreversible 2 étapes + + Oui Oui 3 - 4 jours Intermédiaire CURE… Sanofi BMS Nom Spécialité Liaison P2Y12 Métabolisme Variabilité réponse Dépendance CYP450 Variabilité génétique Durée de vie Onset / offset Etude Laboratoire Prasugrel Efient ® Irreversible 1 étape - Non Non 2 - 3 jours Lents TRITON Lilly Ticagrelor Brilinta ® Reversible Action directe - Non Non 12 h Rapide PLATO Astra Zeneca

13. Thienopyridines bloquant le récepteur P2Y12 plaquettaire de l’ADP Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor    Etude CURE (2001) Etude TRITON (2007) Etude PLATO (2009) Yusuf S et al, N Engl J Med 2001;345:494-502 Wiviott SD et al, N Engl J Med 2007;357:2001-15 Wallentin Lars et al, N Engl J Med 2009;361:1045-57

14. PRASUGREL (n = 6813) 60 mg dose de charge + 10 mg/jour  Réduction de l’incidence de l’objectif composite : - DC de cause cardio-vasculaire, IM non fatal, ou AIC non fatal. Suivi moyen : 14,5 mois CLOPIDOGREL 300 mg loading dose + 75 mg/day Etude TRITON PRASUGREL et syndrome coronaire aigu TR ial to assess I mprovement in T herapeutic outcomes by O ptimizing Platelet Inhibitio N

18. PLATO study design

19. Cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI) or stroke

20. Time to major bleeding

22. Pourquoi de nouveaux anticoagulants ?

23. Fibrillation auriculaire et AVK 2.000.000 patients aux USA > 60 ans : 1 sujet sur 25 > 80 ans : 1 sujet sur 10 Risque d’AVC est réduit de 68% par les AVK  prévision : diminution de 40.000 par an MAIS environ 1 malade sur 2 est traité.  Raisons ? Risque hémorragique, surveillance biologique, observance, conviction du médecin.

24. AVK Antagonistes Vitamine K Dabigatran Rivaroxaban Diminution de la synthèse de la prothrombine et de plusieurs autres facteurs de la coagulation Fenêtre thérapeutique étroite ajustement des doses INR iatrogénie Inhibition spécifique directe, réversible d’un seul facteur de la coagulation Facteur IIa ou Facteur Xa Fenêtre thérapeutique large  ajustement des doses non nécessaire  iatrogénie réduite ?

25. Anti-Xa Direct Rivaroxaban XARELTO ® Orale Non 2h / 12h Non Oui Anti-IIa Direct Dabigatran PRADAXA ® Orale Non 1h30 / 12h Non Oui AVK  de F II, VII, IX, X, PC, PS , PZ Orale +++ 3 jrs Oui Oui Administration Surveillance biologique Apparition/disparition de l’activité Antidote spécifique Antidote non spécifique

26. Prophylaxie PTH PTG Traitement TVP EP FA sélection des patients Syndromes coronaires aiguës Prophylaxie en milieu médical Etudes des influences médicamenteuses et alimentaires Evaluation des nouveaux anticoagulants

27. Inhibition indirecte Inhibition directe THROMBINE ou F IIa IIa AT IIa Héparine pentasaccharide (Melagatran) Dabigatran

28. Prodrogue rapidement convertie en Dabigatran Inhibiteur direct de la thrombine, actif par voie orale. Biodiponibilité relativement faible : 6.5% Pic plasmatique : 2 à 6 heures 80% est éliminé par le rein ½ vie : 6-10h (1 dose),12 à 17h (+sieurs doses) Pas d’influence de l’alimentation Pas de surveillance biologique régulière : Prolongation TP, TCA, temps d’écarine DABIGATRAN Etexilate ( Pradaxa ® )

29. Re-Novate Re-Model Re-Mobilize Re-Cover Re-Medy Re-Ly 8000 Patients 5000 Patients 15 000 Patients Dabigatran Phase 3 Program Orthopedics Surgery Prophylaxis DVT Stroke Prevention in AF Treatment / Secondary Prevention DVT Other Potential Indications ACS ?

30. Dabigatran etexilate Pradaxa ® Forme pharmaceutique et posologie Capsules de 75 et de 110 mg Cockroft : < 30 mL/min  contre-indication 30 - 50 mL/min  dose réduite à 150 mg > 50 mL/min  220 mg Sujet âgé > 75 ans  150 mg Patients sous amiodarone  150 mg Contre-indication Quinidine Contre-indication : Grossesse, allaitement , pédiatrie

31. Dabigatran Etexilate Pradaxa ® (Boehringer Ingelheim) Gélules à 110 mg ou à 75 mg

32. Etude RE-LY 18.113 patients avec FA et/ou un risque d’AVC  110 mg Dabigatran etexilate X 2 par jour ou  150 mg Dabigatran etexilate X 2 par jour en aveugle ou Warfarine  INR 2-3 en ouvert Durée moyenne 2 ans Comité d’adjudication en aveugle Exclusion si Cockroft < 30 mL/min Connoly S I et al, NEJM 2009;361:1139-51

34. 150 mg X 2 1,11 0,12 0,72 110 mg X 2 1,53 0,10 0,74  INR 2-3 1,69 0,38 0,53 AVC (% par an) AVC hémorragique Infarctus du Myocarde Dabigatran etexilate Warfarine Etude RE-LY

35. Etude RE-LY et niveaux d’INR Wallentin L. et al, Lancet 18 Septembre 2010 PROTOCOLE :  18113 patients dans 951 sites ont reçu du Dabigatran ou de la warfarine (INR 2 - 3)  Le temps moyen dans la zone thérapeutique (TTR : Time in Therapeutic Range) a été déterminé pour chaque centre  4 Quartiles : < 57.1%, 57,1 - 66,5%, 66,5 - 72,6%, > 72,5% RESULTATS :  Interaction entre la qualité du traitement anticoagulant et le résultat d’efficacité et de tolérance

38. RIVAROXABAN APIXABAN YM 150 LY 517717 DU 176b ou Edoxaban … Inhibiteurs directs du Facteur Xa actifs par voie orale

39. Rivaroxaban Xarelto ® (Bayer Healthcare) Comprimé à 10 mg

42. ROCKET-AF study  Phase III initiated study Double-blind versus warfarin Rivaroxaban 20 mg once a day (15 mg in patients with moderate renal impairement : Cockroft 30-49 ml/min 14 400 patients planned Remark : APIXABAN Phase III study ARISTOTLE in atrial fibrillation RIVAROXABAN in Atrial Fibrillation

44. Etude ATLAS ACS-TIMI 46 Phase II Rivaroxaban versus placebo dans syndromes coronaires aigus PROTOCOLE :  Rivaroxaban 5 à 20mg / 24h en 1 ou 2 fois  3491 patients stabilisés après un syndrome coronaire aigu CRITERES DE JUGEMENT :  Saignement définition TIMI et efficacité (prévention nv accidents) RESULTATS :   saignement dose dépendante (p<0,0001)  Accidents ischémiques 5,8% avec Rivaroxaban versus 7% (p=0,10)  Critère d’efficacité secondaire (DC, IdM, AVC) 3,9% versus 5,5% (p=0,027)

45. ACS-TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in additional to Aspirin with or without thienopyridine therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome 3491 patients were randomised in a 1:1:1 manner to placebo, rivaroxaban once a day, or rivaroxaban twice a day

46. Clinically significant bleeding (TIMI major, TIMI minor, or requiring medical attention), categorised by total daily dose for the entire population, stratum 1, and stratum 2

47. PROTOCOLE :  1715 patients avec et sans élévation de ST 2,5 mg x 2 ou 10 mg x 1 ou 10 mg x 2 ou 20 mg x 1 ou placebo (pendant 6 mois) CRITERE DE JUGEMENT :  Saignement selon définition ISTH RESULTATS :  Interruption des 2 derniers groupes pour saignement  Pour les 2 autres groupes, tendance à  du saignement avec tendance à la réduction des accidents ischémiques REMARQUE :  saignement plus fréquent si aspirine + clopidogrel versus aspirine seul Apixaban + atiplaquettaire(s) dans syndrome Coronaire aigu (Phase II) Etude APPRAISE Circulation 2009;119(22);2877-85

48. Progrès dans l’étude de la réponse des examens de la coagulation aux nouveaux anticoagulants Des examens de laboratoire doivent être disponibles pour des situations cliniques particulières La réponse des tests classiques aux traitements avec les nouveaux anticoagulants doit être connue  Dosages spécifiques anti Xa ou anti IIa et tests non spécifiques de coagulations globale : TP, TCA, Temps d’Ecarine et temps de thrombine modifié

49. Les études cliniques n’ont pas utilisé d’examen de la coagulation Néanmoins, les praticiens doivent être informés et les patients instruits de l’activité anticoagulante engendrée par les nouveaux traitements  la fréquence des saignements aurait-elle pu être réduite dans les études cliniques si une surveillance biologique avait été utilisée ? Progrès dans l’étude de la réponse des examens de la coagulation aux nouveaux anticoagulants

50. Voie orale et action rapide Fenêtre thérapeutique large Rapport Bénéfice/Risque élevé  efficacité  risque hémorragique Absence d'interférence alimentation et comédications Absence de surveillance biologique Antidote spécifique disponible Faible coût L'antithrombotique idéal

51. CONCLUSION

52. AVK, HNF et plusieurs HBPMs, - Fondaparinux (Arixtra ® ) Nouveaux anticoagulants oraux : - Dabigatran (Pradaxa ® ) - Rivaroxaban (Xarelto ® ) Usage approprié à développer  information prescripteur, éducation patient. CONCLUSION La famille des anticoagulants s’est agrandie ! Progrès thérapeutiques

53. CONCLUSION Dabigatran en avance vers AMM de la FDA pour la fibrillation auriculaire non valvulaire ? Avancées thérapeutiques indéniables, évolution ou révolution ? Résultats en pratique courante ? Attitude en présence d’un saignement ? Simplification de la prise en charge en cas de geste invasif ou chirurgical urgent « Bridging »