Anti thrombotiques-samama

La révolution des anti-thrombotiques M M. SAMAMA, J. CONARD, M-H. Horellou Service d’Hématologie Biologique, Hôtel-Dieu, Paris - France Pr Lacombe & Pr Fontenay G roupe I nterdisciplinaire T rousseau sur les A ntithrombotiques

Déclaration de conflit d’intérêt ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

Médicaments antithrombotiques Plaquettes Facteurs de coagulation Activation de la coagulation THROMBINE Fibrinogène FIBRINE F Xa libre F Xa lié Riva Heparines et Fonda Dabi Antiplaquettaires Anticoagulants Thrombolytiques

The antithrombotic pipeline is heavy of novel agents Updated From Bengt Eriksson 8 7 5 6 4 3 2 1 4 3 1 2 6 5 7 8 9 10 11 12 18 20 12 14 16 11 9 8 7 17 15 13 10 6 25 27 24 21 28 26 23 22 2 5 4 3 1 Oral Oral Oral Parenteral Parenteral Phase III Phase II Phase I Anticoagulants Thrombolytics Antiplatelets Anticoagulants 1. 2. 3. 4. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. Idrabiotaparinux Dabigatran ART-123 Tifacogin SR-123781 AZD-0837 MCC-977 SSR-182289 TGN-255 Odiparcil TTP-889 rNAPc2 YM-150 DX-9065a Rivaroxaban XRP-0673 (otamixaban) Apixaban (BMS) LY-517717 Edoxaban TGN-167 AVE-5026 SCH-530348 KFA-1982 EMD-503962 SSR-126517 Oral heparins ARC-183 Semuloparin Thrombolytics 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Amediplase Alfimeprase Desmoteplase AZD-9684 V-10153 Microplasmin HTU-PA (Hybrid - 8 PA) PAI-749 Antiplatelets 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. Prasugrel (CS-747) Ecraprost S-18886 NCX-4016 AZD-6140 Cangrelor NM-702 Liprostin INS-50589 CLB-1309 Xemilofiban SL-650472 29 19

[object Object],[object Object],[object Object],Pourquoi rechercher de nouveaux antiplaquettaires ?

Ticlopidine Prasugrel Ticagrelor Clopidogrel Cangrelor Elinogrel

Inhibition of Platelet aggregation (IPA) at 24 hours (Healthy Volunteers)

Variability of response to Clopidogrel

[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Thienopyridines bloquant le récepteur P2Y12 plaquettaire de l’ADP

Biotransformation and Mode of Action of Clopidogrel, Prasugrel, and Ticagrelor Albert Schömig, NEJM 2009 September 4 Editorial

Caractéristiques essentielles Clopidogrel Plavix ® Irreversible 2 étapes + + Oui Oui 3 - 4 jours Intermédiaire CURE… Sanofi BMS Nom Spécialité Liaison P2Y12 Métabolisme Variabilité réponse Dépendance CYP450 Variabilité génétique Durée de vie Onset / offset Etude Laboratoire Prasugrel Efient ® Irreversible 1 étape - Non Non 2 - 3 jours Lents TRITON Lilly Ticagrelor Brilinta ® Reversible Action directe - Non Non 12 h Rapide PLATO Astra Zeneca

Thienopyridines bloquant le récepteur P2Y12 plaquettaire de l’ADP ,[object Object],[object Object],[object Object],   Etude CURE (2001) Etude TRITON (2007) Etude PLATO (2009) Yusuf S et al, N Engl J Med 2001;345:494-502 Wiviott SD et al, N Engl J Med 2007;357:2001-15 Wallentin Lars et al, N Engl J Med 2009;361:1045-57

[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Etude TRITON PRASUGREL et syndrome coronaire aigu TR ial to assess I mprovement in T herapeutic outcomes by O ptimizing Platelet Inhibitio N

Cardiovascular (CV) death, myocardial infarction (MI) or stroke

Pourquoi de nouveaux anticoagulants ?

Fibrillation auriculaire et AVK ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

AVK Antagonistes Vitamine K Dabigatran Rivaroxaban ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Inhibition spécifique directe, réversible d’un seul facteur de la coagulation Facteur IIa ou Facteur Xa Fenêtre thérapeutique large  ajustement des doses non nécessaire  iatrogénie réduite ?

Anti-Xa Direct Rivaroxaban XARELTO ® Orale Non 2h / 12h Non Oui Anti-IIa Direct Dabigatran PRADAXA ® Orale Non 1h30 / 12h Non Oui AVK  de F II, VII, IX, X, PC, PS , PZ Orale +++ 3 jrs Oui Oui ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

Prophylaxie PTH PTG Traitement TVP EP FA sélection des patients Syndromes coronaires aiguës Prophylaxie en milieu médical Etudes des influences médicamenteuses et alimentaires Evaluation des nouveaux anticoagulants

Inhibition indirecte Inhibition directe THROMBINE ou F IIa IIa AT IIa Héparine pentasaccharide (Melagatran) Dabigatran

[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],DABIGATRAN Etexilate ( Pradaxa ® )

Re-Novate Re-Model Re-Mobilize Re-Cover Re-Medy Re-Ly 8000 Patients 5000 Patients 15 000 Patients Dabigatran Phase 3 Program Orthopedics Surgery Prophylaxis DVT Stroke Prevention in AF Treatment / Secondary Prevention DVT Other Potential Indications ACS ?

Dabigatran etexilate Pradaxa ® Forme pharmaceutique et posologie ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

Dabigatran Etexilate Pradaxa ® (Boehringer Ingelheim) Gélules à 110 mg ou à 75 mg

Etude RE-LY ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Connoly S I et al, NEJM 2009;361:1139-51

150 mg X 2 1,11 0,12 0,72 110 mg X 2 1,53 0,10 0,74  INR 2-3 1,69 0,38 0,53 ,[object Object],[object Object],[object Object],Dabigatran etexilate Warfarine Etude RE-LY

Etude RE-LY et niveaux d’INR Wallentin L. et al, Lancet 18 Septembre 2010 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Inhibiteurs directs du Facteur Xa actifs par voie orale

Rivaroxaban Xarelto ® (Bayer Healthcare) Comprimé à 10 mg

[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Remark : APIXABAN Phase III study ARISTOTLE in atrial fibrillation RIVAROXABAN in Atrial Fibrillation

Etude ATLAS ACS-TIMI 46 Phase II Rivaroxaban versus placebo dans syndromes coronaires aigus ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

ACS-TIMI 46 (Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in additional to Aspirin with or without thienopyridine therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome 3491 patients were randomised in a 1:1:1 manner to placebo, rivaroxaban once a day, or rivaroxaban twice a day

Clinically significant bleeding (TIMI major, TIMI minor, or requiring medical attention), categorised by total daily dose for the entire population, stratum 1, and stratum 2

[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Apixaban + atiplaquettaire(s) dans syndrome Coronaire aigu (Phase II) Etude APPRAISE Circulation 2009;119(22);2877-85

Progrès dans l’étude de la réponse des examens de la coagulation aux nouveaux anticoagulants ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Progrès dans l’étude de la réponse des examens de la coagulation aux nouveaux anticoagulants

[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],L'antithrombotique idéal

[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],CONCLUSION La famille des anticoagulants s’est agrandie ! Progrès thérapeutiques

CONCLUSION ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]

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