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7ème Congrès SMMV
mai 2017 - Marrakech
LES AOD en Pratique
Développement clinique des antidotes
où en sommes-nous ?
U1059
Patrick Mismetti
CHU de Saint-Etienne
DPI : Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Daichii Sankyo, Pfizer, Portola.
Quand ? - Processus Hgique en cours, grave et/ou non contrôlable
- Procédures invasives / stratégies thérapeutiques à risque Hgique +++
à réaliser dans des délais incompatibles avec disparition effets des AOD
Antidotes et AOD
- Surdosage (IRA) / intoxication…
Implications : - situations rares  expérience limitée
- stratégies multiples, complexes  utilisation sub-optimale
 mises au point sur PK/PD nécessaires et suffisantes et sur guidelines
Quoi ? - Antidotes  réduire les effets d’un médicament
• Non spécifiques
o Pharmacodynamique :  hémostase) CPP, aCPP, rFVIIa
o pharmacocinétique (PK) :  c(t) charbon activé, EER
• Spécifiques
o PK :  c(t) idarucizumab, andexanet alfa, ciraparantag
Choix du Dabigatran et soutien de Boehringer Ingelheim
Antidotes et AOD
Antidotes non spécifiques disponibles :
• PK : EER – charbon activé
• PD : CPP – aCPP - rFVIIa
Antidotes spécifiques disponibles :
• Idarucizumab (Praxbind®)
Expériences disponibles
Expériences disponibles
• Case-reports
• PK/PD volontaires sains
• Volontaires sains
• Cohorte prospective (REVERSE AD)
• Case-reports
Extrapolation autres AOD (Xabans)
autres antidotes spécifiques (andexanet alfa, ciraparantag)
Anticorps
murin
Fab
chimérique
Fab
Humanisé
chaîne
lourde
chaîne
légère
Région
Fab
Région
Fc séquence
constante
humanisée
Région
variable
humanisée
interaction
avec dabigatran
interaction
avec système
immunitaire
Développement Idarucizumab (Praxbind®)
Anticorps anti-idarucizumab : # 12 % des sujets, dirigés sur région
C-terminale (non active), à priori sans effet sur PK et PD de l’antidote
Norris et al. Br J Clin Pharmacol 2017. online
• Distribution vasculaire : Vd = 0.06 L/kg (# 5 L)
• T1/2 élimination initiale = 45’
 95% éliminé en 4 h
• Elimination rénale dose-dépendante
 dégradation tube proximal saturable
 élimination sous forme inchangée
10 % si 1 g – 20 % si 2 g – 40 % si 4 g
  AUC - de 44 % si IR légère
- de 84 % si IR modérée
Propriétés PK – Idarucizumab
idarucizumab
Dabigatran fixé
sur Fab
• Liaison équimolaire 1/1 avec abigatran
100,000
10,000
1,000
100
10
0 8 16 24 32 40 48 h
45 - 64 ans : 5 g idarucizumab
C(t)idarucizumab(semi-log)
Glund et al. Clin Pharmacokinet 2017;56:41-54.
Propriétés PK - Idarucizumab : effet âge et rein / phase 1b
CL mL/mn
Vd SS L
T1/2 initiale h
45-64 ans
5 g n=8
47 ± 18
8.9 ± 25
0.78 ± 11
65 - 80 ans ‘’ ‘’
60 - 90 ml/mn : ‘’ ‘’
30 - 60 ml/mn : 2.5 g x 2 ‘’
65-80 ans
5 g n=8
60-90 ml/mn
5 g n=6
30-60 ml/mn
2.5 g x 2 n=6
40 ± 19
8.0 ± 34
0.91 ± 18
33 ± 11
6.3 ± 13
0.90 ± 16
26 ± 12
7.0 ± 12
1.16 ± 15
PK - Idarucizumab : Clairance, Vol. de distribution (steady-state), T1/2 d’élimination
thrombine dabigatran
Interaction PK dabigatran / idarucizumab
protéines
plasmatiques
protéines
tissulaires
d’après Eikelboom et al.
Circulation 2015
idarucizumab
+
TISSUS
PLASMA
urine
800 ng/ml
600
300
200
0
100
400
700
500
-2 0 2 4 6 8 10 -2 0 2 4 6 12 24 48 72 h
J3 J4
Dabigatran non lié dosage par MMS
Dabigatran total
DE 150 mg
Glund et al. Lancet 2015;386:680-90.
C(t)dabigatran
Propriétés PK du dabigatran avec ou sans idarucizumab
9 volontaires sains recevant 150 mg bid de DE pendant 3 jours puis
administration d’un bolus de 2 g d’Idarucizumab après dose de DE au 4ème jour
Dabigatran actif dosage par TTD
Idarucizumab 2 g
lié à idarucizumab et non lié
dosage par MMS
200
0-2 8 124 20 24 h16
100
150
0
50
Volontaires âgés de 65 à 80 ans : n = 8
bolus idaru
dose 220 mg DE
C(t) dabigatran non lié ng/ml
Glund et al. Clin Pharmacokinet 2017;56:41-54.
Propriétés PD - Idarucizumab : effet dose / phase 1b
 1 g idaru
 5 g idaru
 placebo
Idarucizumab totalement efficace
si et seulement si en excès par
rapport au dabigatran présent
dans le plasma et les tissus
(interaction équimolaire)
2 g idarucizumb # équimolaire à
Cmaxss 155 ng/ml dabigatran
chez VS recevant DE - 220 mg bid
(# Cmax médiane de RE-LY)
 2 x 2.5 g pour couvrir c(t) toxiques
(> 90 percentiles de RE-LY)
Cohorte prospective de 300 pts sous dabigatran
Expérience clinique avec idarucizumab : REVERSE AD
• Groupe A : Hgie nécessitant réversion  3 sous-groupes: ICH, GIB, trauma
• Groupe B : procédure invasive ne pouvant être différée ≥ 8 h et nécessitant réversion
T0 10-30’ 1h 2h 4h 12h 24h …


2.5 g
bolus
Idaru
2.5 g
bolus
Idaru
90 jours
PK-PD







outcomes

PK dabi, idaru – PD = dTT, ECT, TCA évaluation centraliée
outcomes : AVC IDM MTEV décès (CV – autre) ‘’
Pollack et al. Thromb Haemost 2015;114:198-205
Cohorte prospective de 90 pts Groupe A
Hgie
n=51
Groupe B
Invasif
n=39
77 (48-93) 76 (56-93)âge (ans) : médiane (range)
10 % 18 %ClCr < 30 ml/mn
35 % -ICH
18 % -trauma
39 % -GIB
Pollack et al. N Engl J Med 2015.
REVERSE-AD : résultats intermédiaires n=90
n = 5  5.5 %ETE
n = 1 (20 %)• précoce ≤ 72 h
n = 18  20 %Décès
n = 4 (22 %)• liés au processus Hgique
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1 2 3 4 5 6 7 8
médiane
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1 2 3 4 5 6 7 8
75ème percentile
post
bolus 1
10’
30’
1h 2h 4h 12h 24hT0 post
B1
10’
30’
1h 2h 4h 12h 24hT0
C(t) libre en dabigatran / administration 2 bolus d’idaru de 2,5 g (15’ intervalle) soit 5 g au total
B1 B2
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1 2 3 4 5 6 7 8
95ème percentile
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
1 2 3 4 5 6 7 8
Maximum
post
B1
10’
30’
1h 2h 4h 12h 24hT0 post
B1
10’
30’
1h 2h 4h 12h 24hT0
Idarucizumab totalement efficace
si et seulement si en excès par
rapport au dabigatran présent
dans le plasma et les tissus
(interaction équimolaire)
REVERSE-AD : interaction PK idarucizumab - dabigatran
Réversion non spécifique des AOD dont dabigatran
Réduction effet des AOD
Réduction concentrations AOD
- CCP* inactifs PPSB 50 UI/kg
- CCP* activés FEIBA® 35 – 50 UI/kg
- rFVIIa Novosen® 90 µg/kg
• Mesure non spécifiques - charbon activé 50 g
- Epuration Extra-Rénale
• Facteurs de coagulation
• Produits hémostatiques - acide tranexamique 15 – 30 mg/kg
* CCP : concentrés de complexes prothrombinique
baseline
Sous AOD / fortes concentrations
250 nM
200
150
100
50
0
0 10 20 30 40 mn
Thrombine
effet
CPP
Effet
FEIBA®
effet
rVIIa
Stratégie de réversion de effet des AOD : F pro-coagulants
• CPP : 50 UI/kg
• FEIBA® : 35-50 UI/kg
• Novoseven® : 90-120 µg/k
Albaladejo et al. Anesthesiology 2017;online.
Expérience clinique / réversion non spécifique : GIHP-NACO
DABIGATRAN
n=207
RIVAROXABAN
n=472
APIXABAN
n=53
81 77 78âge
Juin 2013 – nov 2015:
AOD / FA > 90 %
22 % 10 % 19 %ClCr < 30 ml/mn
17 % 17 % 21 %antiplaquettaire
162 [3-3500] 124 [0-1250] 111 [18-527]C(t) ng/ml (60 % pts)
7.4 %MACE
14 %Décès tte cause
12 %• décès sur GIB
28 %• décès sur HIC
28 % / 10 %CCP (> 40 U/kg) / CCPa
0 % / 0 % / 5 %Idarucizumab / rFVIIa / ac. Tranex.
44 % / 37 %Efficacité totale / partielle sur Hgie
24 %Geste hémostatique mécanique
Réversion non spécifique AOD dont dabigatran
Réduction effet des AOD
Réduction concentrations AOD
- CCP* inactifs PPSB 50 UI/kg
- CCP* activés FEIBA® 35 – 50 UI/kg
- rFVIIa Novosen® 90 µg/kg
• Mesure non spécifiques - charbon activé 50 g
- Epuration Extra-Rénale
• Facteurs de coagulation
• Produits hémostatiques - acide tranexamique 15 – 30 mg/kg
* CCP : concentrés de complexes prothrombinique
Période 1 : HD à 200 ml/mn n = 7
Période 2 : HD à 400 ml/mn n = 7
Dabigatran 150 mg D1 H0 110 mg D2 H21 75 mg D3 H42
Hémodialyse : HD D1 : H-4 – 0 D3 : H50 – 54 D5 : H91- 95
Concentrationsng/ml
• 48.8 % de dabigatran épuré en 4 h si HD 200 ml/mn (147  74.6 ng/ml)
• 59.3 % de dabigatran épuré en 4 h si HD 400 ml/mn (140  56.5 ng/ml)
heures
Réversion non spécifique : hémodialyse et dabigatran
Khadzhynov et al. Thromb Haemost 2013;109:596-605.
7 insuffisants rénaux dialysés
Hémodialyse : réduction de 50 % des concentrations en dabigatran en 4H
quelque soit les modalités d’hémodilayse
4.5
3.0
1.5
1.0
800 ng/ml
600
300
200
0
100
400
700
500
H0 H24 H48 H53 H60 H70 H90 H120H80
aPTT ratio Dabigatran c(t)
Créat = 996 µmol/l
Dabi = 730 ng/ml
aPTT ratio = 4.7
F 70 ans, FA, Chimio / LA  IRA / obstruction rénale sur lyse tumorale
hématurie + épistaxis avec hypoTA
5 g idarucizumab
PCC
Sonde JJ
Hgie active Arrêt Hgie sans récidive
Quintard et al. Thromb Hæmost 2017;117:196-7.
Idarucizumab et situations critiques particulières…
• Réversion non spécifique par CPP insuffisante si c(t) élevée
• Idarucizumab temporairement efficace (biologique et clinique) si c(t) élevée et IRA
• 2ème bolus ± EER non nécessaire même ac c(t) élevée si Hgie contrôlée et voie élimination
restaurée (levée d’obstacle…)
H0H-30 H6 H12 H24 H36 H60H48H-24
2002000
aPTT sDabigatran ng/ml
1600
2200
8000
400
0
160
120
80
40
5 g idarucizumab
2 CGR
H 77 ans, FA / CHA2DS2-VASC = 3 sous dabi 110 g bid
- atcd HD il y a 19 mois, HTP primitive, BPCO IRC à 33 ml/mn
Admis / dyspnée, anurie > 48 h, sepsis, T° 35.7, TA = 80/63 créat = 365 µmol/l, apTT= 143 s, Hb=13,8 g/dl
rectorragies
Hb = 9 g/dl
Dabi = 1630 ng/ml
aPTT = 180 s
Fgène = 0.9 g/l
Simon et al. J Thromb Hæmost 2017. online.
Idarucizumab et situations critiques particulières…
H-6
Idarucizumab efficace ssi en excès par rapport dabigatran (intercation équimolaire)
• Envisager 2ème bolus si c(t) très élevées
• Envisager EER
• Envisager réversion non spécifique / management usuel si Hgie non contrôlé
DCEER 4h EER 4h
2 CGR
TXA 1g TXA 1g
1 pool PS
389 ng/ml
4 CGR
1530 ng/ml
H - 85 ans sous DE 110 bid / FA
• AVC isch. sévère – NIHSS = 30
• Occlusion en tandem CI-sylvienne G
• H17 de dernière prise DE mais TT > 60 s / 20
 Idarucizumab à 160 mn / début Σtômes
 rt-PA à 167 mn ‘’ ‘’
Scanner J1 - infarctus hémisphérique +++ (CM/CA)
- transformation Hgique (PH1 voire 2)
- effet de masse
Détérioration clinique progressive  DC à J4
Idarucizumab et indications neurovasculaires
Ng et al. J Neurol 2017;264-594
Idarucizumab sans interférence avec rapport bénéfice risque thrombolyse en dehors dabi
• bénéfice rtPA sur lésion en tandem et à 3 h des Σtômes si > 85 ans ?
• sécurité rtPA sur 85 ans et NIHSS = 30 ?
Utilisation hazardeuse en neuro-vasculaire sans dosage spécifique ng/ml (TTD – MMS)
Réversion effet des inhibiteurs facteurs Xa : Xabans, HBPM, fondaparinux
Andexanet alfa : développement
Ruff et al. Circulation 2016;134:248-61.
Leurre pour aXa car
Conservation affinitéAndexanet alpha
Perte domaine GLA 
Petre pp procaogulante
Ser  Arg : perte activité
Catalytique / FII
ANNEXA-A
ANNEXA-A
ANNEXA-R
ANNEXA-R
BOLUS
andexanet
BOLUS +
PERFUSION
andexanet
Andexanet et activités anti-Xa / Apixaban et Rivaroxaban
Siegal et al. N Engl J Med 2015
Apixaban
Apixaban
Rivaroxaban
Rivaroxaban
Concentrationplasmatiqueng/mlConcentrationplasmatiqueng/ml
Concentrationplasmatiqueng/mlConcentrationplasmatiqueng/ml
Rivaroxaban : n = 26 Apixaban : n = 20
> 7 h post-dose AOD : bolus 400 mg + perf /2H 480 mg
< 7 h post-dose AOD : bolus 800 mg + perf /2H 960 mgDose d’Andexanet
fin de
bolus
fin de
perf H2
H4 H8 H12basal fin de
bolus
fin de
perf H2
H4 H8 H12basal
277 17 31 178 127 98 150 10 13 103 107 100
Efficacité de l’Andexanet-α : étude ANNEXA-4
Connolly et al. N Engl J Med 2016;375:1131-41.
Efficacité clinique bonne/excellente
81 % [IC95% 61-93]
Efficacité clinique bonne/excellente
75 % [IC95% 51-91]
N = 67 - 77 ans  GIB = 49% - HIC = 42% - autres = 9% andexanet à 5h ± 2 / admission
o Sites de fixation / edoxaban, rivaroxaban, dabigtaran et héparines
o Sites de fixation / rivaroxaban apixaban, dabigatran, argatroban et héparines
o Sites de fixation / rivaroxaban, dabigatran et héparines
o Sites de fixation / edoxaban et apixaban
 petite molécule synthétique avec plusieurs sites capables de se lier par liaisons hydrogène
non-covalente et par interactions charge-charge avec différents anticoagulants
Aripazine (Ciraparantag et PER977)
Effet de l’Aripazine et Edoxaban chez le vol sain : single bolus
Ansell et al N Engl J Med 2014;371:2141-2.
Aripazine : antidote universel
[Dabigatran initiale]
< 500 ng / ml
[Dabigatran initale]
> 500 ng / ml
Dabigatran libre post-bolus # 0 pour 24 heures
 contrôle c(t) précoce (H12) si insuf. rénale sévère
• si Hgie non contrôlée ou CNS Hgique /geste invasif
 mesures habituelles / Hgie ± réversion si c(t) > 0
Dabigatran libre post-bolus # 0 temporairement (< H4 - H8)
• Si insuf. rénale aigue ou IRC sévère selon risque hgique
 suivi précoce c(t) et envisager 2ème bolus et EER
• Si Hgie non contrôlée ou CNS Hgique / geste invasif
 dosage c(t) et 2ème bolus ± EER
 réversion non spécifique (CCP >> aCCP >> rFVIIA)
 mesures habituelles / Hgie
Considérations PK et interprétations personnelles
/ stratégies thérapeutiques potentielles

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SMMV Marrakech 2017

  • 1. 7ème Congrès SMMV mai 2017 - Marrakech LES AOD en Pratique Développement clinique des antidotes où en sommes-nous ? U1059 Patrick Mismetti CHU de Saint-Etienne DPI : Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Daichii Sankyo, Pfizer, Portola.
  • 2. Quand ? - Processus Hgique en cours, grave et/ou non contrôlable - Procédures invasives / stratégies thérapeutiques à risque Hgique +++ à réaliser dans des délais incompatibles avec disparition effets des AOD Antidotes et AOD - Surdosage (IRA) / intoxication… Implications : - situations rares  expérience limitée - stratégies multiples, complexes  utilisation sub-optimale  mises au point sur PK/PD nécessaires et suffisantes et sur guidelines Quoi ? - Antidotes  réduire les effets d’un médicament • Non spécifiques o Pharmacodynamique :  hémostase) CPP, aCPP, rFVIIa o pharmacocinétique (PK) :  c(t) charbon activé, EER • Spécifiques o PK :  c(t) idarucizumab, andexanet alfa, ciraparantag
  • 3. Choix du Dabigatran et soutien de Boehringer Ingelheim Antidotes et AOD Antidotes non spécifiques disponibles : • PK : EER – charbon activé • PD : CPP – aCPP - rFVIIa Antidotes spécifiques disponibles : • Idarucizumab (Praxbind®) Expériences disponibles Expériences disponibles • Case-reports • PK/PD volontaires sains • Volontaires sains • Cohorte prospective (REVERSE AD) • Case-reports Extrapolation autres AOD (Xabans) autres antidotes spécifiques (andexanet alfa, ciraparantag)
  • 4. Anticorps murin Fab chimérique Fab Humanisé chaîne lourde chaîne légère Région Fab Région Fc séquence constante humanisée Région variable humanisée interaction avec dabigatran interaction avec système immunitaire Développement Idarucizumab (Praxbind®) Anticorps anti-idarucizumab : # 12 % des sujets, dirigés sur région C-terminale (non active), à priori sans effet sur PK et PD de l’antidote Norris et al. Br J Clin Pharmacol 2017. online
  • 5. • Distribution vasculaire : Vd = 0.06 L/kg (# 5 L) • T1/2 élimination initiale = 45’  95% éliminé en 4 h • Elimination rénale dose-dépendante  dégradation tube proximal saturable  élimination sous forme inchangée 10 % si 1 g – 20 % si 2 g – 40 % si 4 g   AUC - de 44 % si IR légère - de 84 % si IR modérée Propriétés PK – Idarucizumab idarucizumab Dabigatran fixé sur Fab • Liaison équimolaire 1/1 avec abigatran
  • 6. 100,000 10,000 1,000 100 10 0 8 16 24 32 40 48 h 45 - 64 ans : 5 g idarucizumab C(t)idarucizumab(semi-log) Glund et al. Clin Pharmacokinet 2017;56:41-54. Propriétés PK - Idarucizumab : effet âge et rein / phase 1b CL mL/mn Vd SS L T1/2 initiale h 45-64 ans 5 g n=8 47 ± 18 8.9 ± 25 0.78 ± 11 65 - 80 ans ‘’ ‘’ 60 - 90 ml/mn : ‘’ ‘’ 30 - 60 ml/mn : 2.5 g x 2 ‘’ 65-80 ans 5 g n=8 60-90 ml/mn 5 g n=6 30-60 ml/mn 2.5 g x 2 n=6 40 ± 19 8.0 ± 34 0.91 ± 18 33 ± 11 6.3 ± 13 0.90 ± 16 26 ± 12 7.0 ± 12 1.16 ± 15 PK - Idarucizumab : Clairance, Vol. de distribution (steady-state), T1/2 d’élimination
  • 7. thrombine dabigatran Interaction PK dabigatran / idarucizumab protéines plasmatiques protéines tissulaires d’après Eikelboom et al. Circulation 2015 idarucizumab + TISSUS PLASMA urine
  • 8. 800 ng/ml 600 300 200 0 100 400 700 500 -2 0 2 4 6 8 10 -2 0 2 4 6 12 24 48 72 h J3 J4 Dabigatran non lié dosage par MMS Dabigatran total DE 150 mg Glund et al. Lancet 2015;386:680-90. C(t)dabigatran Propriétés PK du dabigatran avec ou sans idarucizumab 9 volontaires sains recevant 150 mg bid de DE pendant 3 jours puis administration d’un bolus de 2 g d’Idarucizumab après dose de DE au 4ème jour Dabigatran actif dosage par TTD Idarucizumab 2 g lié à idarucizumab et non lié dosage par MMS
  • 9. 200 0-2 8 124 20 24 h16 100 150 0 50 Volontaires âgés de 65 à 80 ans : n = 8 bolus idaru dose 220 mg DE C(t) dabigatran non lié ng/ml Glund et al. Clin Pharmacokinet 2017;56:41-54. Propriétés PD - Idarucizumab : effet dose / phase 1b  1 g idaru  5 g idaru  placebo Idarucizumab totalement efficace si et seulement si en excès par rapport au dabigatran présent dans le plasma et les tissus (interaction équimolaire) 2 g idarucizumb # équimolaire à Cmaxss 155 ng/ml dabigatran chez VS recevant DE - 220 mg bid (# Cmax médiane de RE-LY)  2 x 2.5 g pour couvrir c(t) toxiques (> 90 percentiles de RE-LY)
  • 10. Cohorte prospective de 300 pts sous dabigatran Expérience clinique avec idarucizumab : REVERSE AD • Groupe A : Hgie nécessitant réversion  3 sous-groupes: ICH, GIB, trauma • Groupe B : procédure invasive ne pouvant être différée ≥ 8 h et nécessitant réversion T0 10-30’ 1h 2h 4h 12h 24h …   2.5 g bolus Idaru 2.5 g bolus Idaru 90 jours PK-PD        outcomes  PK dabi, idaru – PD = dTT, ECT, TCA évaluation centraliée outcomes : AVC IDM MTEV décès (CV – autre) ‘’ Pollack et al. Thromb Haemost 2015;114:198-205
  • 11. Cohorte prospective de 90 pts Groupe A Hgie n=51 Groupe B Invasif n=39 77 (48-93) 76 (56-93)âge (ans) : médiane (range) 10 % 18 %ClCr < 30 ml/mn 35 % -ICH 18 % -trauma 39 % -GIB Pollack et al. N Engl J Med 2015. REVERSE-AD : résultats intermédiaires n=90 n = 5  5.5 %ETE n = 1 (20 %)• précoce ≤ 72 h n = 18  20 %Décès n = 4 (22 %)• liés au processus Hgique
  • 12. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2 3 4 5 6 7 8 médiane 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 1 2 3 4 5 6 7 8 75ème percentile post bolus 1 10’ 30’ 1h 2h 4h 12h 24hT0 post B1 10’ 30’ 1h 2h 4h 12h 24hT0 C(t) libre en dabigatran / administration 2 bolus d’idaru de 2,5 g (15’ intervalle) soit 5 g au total B1 B2 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1 2 3 4 5 6 7 8 95ème percentile 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 1 2 3 4 5 6 7 8 Maximum post B1 10’ 30’ 1h 2h 4h 12h 24hT0 post B1 10’ 30’ 1h 2h 4h 12h 24hT0 Idarucizumab totalement efficace si et seulement si en excès par rapport au dabigatran présent dans le plasma et les tissus (interaction équimolaire) REVERSE-AD : interaction PK idarucizumab - dabigatran
  • 13. Réversion non spécifique des AOD dont dabigatran Réduction effet des AOD Réduction concentrations AOD - CCP* inactifs PPSB 50 UI/kg - CCP* activés FEIBA® 35 – 50 UI/kg - rFVIIa Novosen® 90 µg/kg • Mesure non spécifiques - charbon activé 50 g - Epuration Extra-Rénale • Facteurs de coagulation • Produits hémostatiques - acide tranexamique 15 – 30 mg/kg * CCP : concentrés de complexes prothrombinique
  • 14. baseline Sous AOD / fortes concentrations 250 nM 200 150 100 50 0 0 10 20 30 40 mn Thrombine effet CPP Effet FEIBA® effet rVIIa Stratégie de réversion de effet des AOD : F pro-coagulants • CPP : 50 UI/kg • FEIBA® : 35-50 UI/kg • Novoseven® : 90-120 µg/k
  • 15. Albaladejo et al. Anesthesiology 2017;online. Expérience clinique / réversion non spécifique : GIHP-NACO DABIGATRAN n=207 RIVAROXABAN n=472 APIXABAN n=53 81 77 78âge Juin 2013 – nov 2015: AOD / FA > 90 % 22 % 10 % 19 %ClCr < 30 ml/mn 17 % 17 % 21 %antiplaquettaire 162 [3-3500] 124 [0-1250] 111 [18-527]C(t) ng/ml (60 % pts) 7.4 %MACE 14 %Décès tte cause 12 %• décès sur GIB 28 %• décès sur HIC 28 % / 10 %CCP (> 40 U/kg) / CCPa 0 % / 0 % / 5 %Idarucizumab / rFVIIa / ac. Tranex. 44 % / 37 %Efficacité totale / partielle sur Hgie 24 %Geste hémostatique mécanique
  • 16. Réversion non spécifique AOD dont dabigatran Réduction effet des AOD Réduction concentrations AOD - CCP* inactifs PPSB 50 UI/kg - CCP* activés FEIBA® 35 – 50 UI/kg - rFVIIa Novosen® 90 µg/kg • Mesure non spécifiques - charbon activé 50 g - Epuration Extra-Rénale • Facteurs de coagulation • Produits hémostatiques - acide tranexamique 15 – 30 mg/kg * CCP : concentrés de complexes prothrombinique
  • 17. Période 1 : HD à 200 ml/mn n = 7 Période 2 : HD à 400 ml/mn n = 7 Dabigatran 150 mg D1 H0 110 mg D2 H21 75 mg D3 H42 Hémodialyse : HD D1 : H-4 – 0 D3 : H50 – 54 D5 : H91- 95 Concentrationsng/ml • 48.8 % de dabigatran épuré en 4 h si HD 200 ml/mn (147  74.6 ng/ml) • 59.3 % de dabigatran épuré en 4 h si HD 400 ml/mn (140  56.5 ng/ml) heures Réversion non spécifique : hémodialyse et dabigatran Khadzhynov et al. Thromb Haemost 2013;109:596-605. 7 insuffisants rénaux dialysés Hémodialyse : réduction de 50 % des concentrations en dabigatran en 4H quelque soit les modalités d’hémodilayse
  • 18. 4.5 3.0 1.5 1.0 800 ng/ml 600 300 200 0 100 400 700 500 H0 H24 H48 H53 H60 H70 H90 H120H80 aPTT ratio Dabigatran c(t) Créat = 996 µmol/l Dabi = 730 ng/ml aPTT ratio = 4.7 F 70 ans, FA, Chimio / LA  IRA / obstruction rénale sur lyse tumorale hématurie + épistaxis avec hypoTA 5 g idarucizumab PCC Sonde JJ Hgie active Arrêt Hgie sans récidive Quintard et al. Thromb Hæmost 2017;117:196-7. Idarucizumab et situations critiques particulières… • Réversion non spécifique par CPP insuffisante si c(t) élevée • Idarucizumab temporairement efficace (biologique et clinique) si c(t) élevée et IRA • 2ème bolus ± EER non nécessaire même ac c(t) élevée si Hgie contrôlée et voie élimination restaurée (levée d’obstacle…)
  • 19. H0H-30 H6 H12 H24 H36 H60H48H-24 2002000 aPTT sDabigatran ng/ml 1600 2200 8000 400 0 160 120 80 40 5 g idarucizumab 2 CGR H 77 ans, FA / CHA2DS2-VASC = 3 sous dabi 110 g bid - atcd HD il y a 19 mois, HTP primitive, BPCO IRC à 33 ml/mn Admis / dyspnée, anurie > 48 h, sepsis, T° 35.7, TA = 80/63 créat = 365 µmol/l, apTT= 143 s, Hb=13,8 g/dl rectorragies Hb = 9 g/dl Dabi = 1630 ng/ml aPTT = 180 s Fgène = 0.9 g/l Simon et al. J Thromb Hæmost 2017. online. Idarucizumab et situations critiques particulières… H-6 Idarucizumab efficace ssi en excès par rapport dabigatran (intercation équimolaire) • Envisager 2ème bolus si c(t) très élevées • Envisager EER • Envisager réversion non spécifique / management usuel si Hgie non contrôlé DCEER 4h EER 4h 2 CGR TXA 1g TXA 1g 1 pool PS 389 ng/ml 4 CGR 1530 ng/ml
  • 20. H - 85 ans sous DE 110 bid / FA • AVC isch. sévère – NIHSS = 30 • Occlusion en tandem CI-sylvienne G • H17 de dernière prise DE mais TT > 60 s / 20  Idarucizumab à 160 mn / début Σtômes  rt-PA à 167 mn ‘’ ‘’ Scanner J1 - infarctus hémisphérique +++ (CM/CA) - transformation Hgique (PH1 voire 2) - effet de masse Détérioration clinique progressive  DC à J4 Idarucizumab et indications neurovasculaires Ng et al. J Neurol 2017;264-594 Idarucizumab sans interférence avec rapport bénéfice risque thrombolyse en dehors dabi • bénéfice rtPA sur lésion en tandem et à 3 h des Σtômes si > 85 ans ? • sécurité rtPA sur 85 ans et NIHSS = 30 ? Utilisation hazardeuse en neuro-vasculaire sans dosage spécifique ng/ml (TTD – MMS)
  • 21. Réversion effet des inhibiteurs facteurs Xa : Xabans, HBPM, fondaparinux Andexanet alfa : développement Ruff et al. Circulation 2016;134:248-61. Leurre pour aXa car Conservation affinitéAndexanet alpha Perte domaine GLA  Petre pp procaogulante Ser  Arg : perte activité Catalytique / FII
  • 22. ANNEXA-A ANNEXA-A ANNEXA-R ANNEXA-R BOLUS andexanet BOLUS + PERFUSION andexanet Andexanet et activités anti-Xa / Apixaban et Rivaroxaban Siegal et al. N Engl J Med 2015 Apixaban Apixaban Rivaroxaban Rivaroxaban Concentrationplasmatiqueng/mlConcentrationplasmatiqueng/ml Concentrationplasmatiqueng/mlConcentrationplasmatiqueng/ml
  • 23. Rivaroxaban : n = 26 Apixaban : n = 20 > 7 h post-dose AOD : bolus 400 mg + perf /2H 480 mg < 7 h post-dose AOD : bolus 800 mg + perf /2H 960 mgDose d’Andexanet fin de bolus fin de perf H2 H4 H8 H12basal fin de bolus fin de perf H2 H4 H8 H12basal 277 17 31 178 127 98 150 10 13 103 107 100 Efficacité de l’Andexanet-α : étude ANNEXA-4 Connolly et al. N Engl J Med 2016;375:1131-41. Efficacité clinique bonne/excellente 81 % [IC95% 61-93] Efficacité clinique bonne/excellente 75 % [IC95% 51-91] N = 67 - 77 ans  GIB = 49% - HIC = 42% - autres = 9% andexanet à 5h ± 2 / admission
  • 24. o Sites de fixation / edoxaban, rivaroxaban, dabigtaran et héparines o Sites de fixation / rivaroxaban apixaban, dabigatran, argatroban et héparines o Sites de fixation / rivaroxaban, dabigatran et héparines o Sites de fixation / edoxaban et apixaban  petite molécule synthétique avec plusieurs sites capables de se lier par liaisons hydrogène non-covalente et par interactions charge-charge avec différents anticoagulants Aripazine (Ciraparantag et PER977)
  • 25. Effet de l’Aripazine et Edoxaban chez le vol sain : single bolus Ansell et al N Engl J Med 2014;371:2141-2. Aripazine : antidote universel
  • 26. [Dabigatran initiale] < 500 ng / ml [Dabigatran initale] > 500 ng / ml Dabigatran libre post-bolus # 0 pour 24 heures  contrôle c(t) précoce (H12) si insuf. rénale sévère • si Hgie non contrôlée ou CNS Hgique /geste invasif  mesures habituelles / Hgie ± réversion si c(t) > 0 Dabigatran libre post-bolus # 0 temporairement (< H4 - H8) • Si insuf. rénale aigue ou IRC sévère selon risque hgique  suivi précoce c(t) et envisager 2ème bolus et EER • Si Hgie non contrôlée ou CNS Hgique / geste invasif  dosage c(t) et 2ème bolus ± EER  réversion non spécifique (CCP >> aCCP >> rFVIIA)  mesures habituelles / Hgie Considérations PK et interprétations personnelles / stratégies thérapeutiques potentielles