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E uropean                          E uropéenne
                F ellowship                        de F ormation

           for P harmacists                        Pour les P harmaciens


           Les Anticoagulants :
        de l’héparine standard aux
      nouveaux anticoagulants oraux
              Diaporama E.F.P. destiné à
              ses membres pour support
                          de formations /
                            interventions
            Auteur pour l’E.F.P.: Dr. Laurence Réal, CH de Cambrai

06/19/12                                                                   1
Le risque thrombotique

    • 63% des épisodes thromboemboliques (TE) sont
      observés pendant l’hospitalisation = nosocomiale ++
      +
    • Asymptomatique le plus souvent
    • Pic au 5ème ou 6ème jour si post intervention
      chirurgicale : le début de la prophylaxie doit être
      proche de l’intervention
    • Chirurgie orthopédique sans traitement = 50 à 60 %
      de risque d’évènements thromboemboliques


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Il faut distinguer…

    • Thromboses artérielles (athérosclérose)
           – Infarctus du myocarde
           – Accident ischémique cérébral
           – Thrombose artérielle des membres
    • Thromboses veineuses (TV)
           –   TV Profondes (TVP)
           –   TV Superficielles
           –   Embolie pulmonaire
           –   Autres localisation : veines rénales, cérébrales….

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Des facteurs de risque
              différents
• Thromboses artérielles      • Thromboses veineuses
     – Tabac                    – Âge
     – HTA                      – Gpe sanguin non O
     – Diabète                  – Intervention chirurgicale
     – Anomalies lipidiques       (ortho = 50%)
     – Augmentation du          – Immobilisation prolongée
       fibrinogène                (plâtre, alitement, long
     = altération parois          voyage en voiture, car,
       artérielles                avion)
       (athérosclérose)         – Contraception orale
                                – Grossesse
                                – Tt hormonal de la
                                  ménopause
                                – Anomalie sanguine
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Définitions

    • TVP et thromboses veineuses superficielles

    • Embolie pulmonaire

    • MTEV

    • Thrombose artérielle : rappel



06/19/12                                           5
Cascade de la
           coagulation




06/19/12                   6
Cascade de la
           coagulation




06/19/12                   7
Anticoagulants sur le
                 marché

    •      Héparine standard : non fractionnée
    •      HBPM
    •      AVK
    •      Hirudines
    •      Héparinoïdes
    •      Fondaparinux
    •      Rivaroxaban
    •      Dabigatran Etaxilate

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Chronologie



           1950    1960   1980      2002        2008
           HNF     AVK    HBPM   Fondaparinux   Rivaroxaban
                                                Dabigatran




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Héparines Non
            Fractionnées

   • Pentasaccharide extraits de poumon de bœuf ou
     d’intestin de porc
   • Mélange de chaînes de différents PM
   • Mécanisme d’action (FIIa, FXa)
   • Inactivation digestive = voie parenterale
   • Utilisables dans l’insuffisance rénale



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Héparine sodique
                  (Choay®)

    • IV
    • Action immédiate, durée d’action = 3h, SAP
    • Posologie dépend de l’indication (MTEV, SCA, curatif,
      préventif…)
    • Surveillance
           – TCA : 2 à 3 fois le temps du témoin, 4 à 6h après le début de la
             perf, après chaque changement de poso et ua minimum une fois
             par 24h
           – Héparinémie : 0.3 à 0.6 UI/ml
           – Plaquettes : 2 fois par semaine

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Héparine calcique
           (calciparine®)
• Voie SC
• Biodisponibilité de 30 %
• Seringues pré remplies et ampoules: 2500 UI/ml
• Tt curatif (après éventuel bolus par voie IV) =
  500UI/kg/j en 2 à 3 inj
• Tt préventif = 150UI/kg/j en 2 à 3 inj




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Héparine calcique
           (calciparine®)
• Curatif : surveillance biologique (4ème heure si
  inj /8h, 6ème heure si inj /12h)

• Préventif : pas de surveillance biologique
  sauf surveillance des plaquettes si + de 6
  jours



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Héparines Non
                    Fractionnées
   • Antidote = sulfate de protamine, 1 mg en IVL
     neutralise 100 UI d’héparine

   • Effets indésirables :
           –   Risque hémorragique
           –   TIH
           –   Eruption cutanée
           –   Hyper K
           –   Augmentation des transa
           –   Ostéoporose si tt prolongé
           –   Risque hématome au point d’inj si thrombopénie < 50 000/µl
           –   Rares résistances cliniques ou biologiques
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Héparines Non
                  Fractionnées

   • Interactions médicamenteuses
           – CI : IM, pct, inj intraarticulaire, inj intraartérielle
           – AD : AINS, aspirine et salicylés, clopidogrel,
             ticlopidine
           – PE : AVK, corticoïdes




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Héparines de Bas Poids
             Moléculaire

    • Origine porcine
    • Mélange de chaînes courtes de différents PM
    • Action anti Xa et un peu anti IIa
    • Délai d’action rapide :
    RCP : Débuter HBPM 2 à 4h avant l’intervention si
      risque moyen, 12h avant l’intervention si risque
      élevé.
    Chest 2008 : chir ortho majeure : avant ou après
      intervention

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Héparines de Bas Poids
            Moléculaire

    • SC
    • T1/2 longue : 1 à 2 inj par jour selon
      molécule
    • Élimination rénale stricte : CI si ClCr < 30 ml/
      mn
    • Poso diminuée si IR….


06/19/12                                                 17
Posologies HBPM (MTEV)

                   HBPM                      Préventif                   Curatif

        Lovenox® (enoxaparine)             0.2 à 0.4 ml                  0.6 à 1ml
                                          1 fois par jour             2 fois par jour


       Fraxiparine® (nadroparine)    De 2850 UI/j à 57 UI/kg/j     85 UI 2 fois par jour

           Fragmine® (daltéparine)       2500 à 5000 UI/j        100 UI/kg 2 fois par jour

           Innohep® (tinzaparine)        2500 à 5000 UI/j         175 UI/kg/j en 1 inj/j

           Fraxodi® (nadroparine)                                  171 UI/kg/j en 1 inj




06/19/12                                                                                     18
Posologies HBPM (MTEV)


    • Différentes posologies selon le risque thrombotique
    • Différentes indications selon l’HBPM (cf doc
      AFSSAPS)
    • Flou artistique dans l’embolie pulmonaire
    • Surveillance =
           – dosage antiXa (2ème jour, 4 à 6h après inj; 0.5 à 1 unité anti-
             Xa/ml de plasma) si IR modérée, hémorragie inexpliquée,
             poids extrêmes
           – Surveillance plaquettaire bihebdomadaire



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HBPM : effets secondaires


    • Risque hémorragique
    • TIH (risque diminué par rapport à HNF)
    • Réaction allergique
    • Hématome au point d’injection
    • Réaction allergique au point d’injection
    • Surdosage : antidote : Sulfate de protamine
    1mg IVL neutralise 1 mg d’énoxaparine

06/19/12                                            20
HBPM : interactions
           médicamenteuses


    • Idem que HNF




06/19/12                         21
TIH : Thrombopénie liée à
           l’héparine

• Type 1 : bénigne, précoce, réversible sans arrêt
  du traitement
• TIH = Type 2 : chute de 40% des plaquettes
  et/ou thromboses artérielles et/ou veineuses
• Gravité +++ : décès, amputation




06/19/12                                         22
TIH : Diagnostic
             points                        2                                    1                                 0
                             Diminution supérieure à 50%                                              Diminution de moins de 30%
                                                                   Diminution de 30 à 50% de la
                             de la numération plaquettaire                                           de la numération plaquettaire
       Thrombopénie          ou plaquettes entre 20 et 100
                                                                      numération plaquettaire ou
                                                                    plaquettes entre 10 et 19 G/l
                                                                                                     ou plaquettes inférieures à 10
                                                        G/l                                                                     G/l

                            Thrombopénie survenue dans                                               Thrombopénie survenue dans
                            les 5 à 10 jours après le début                                                 les 5 premiers jours de
                             du traitement par héparine ou        Thrombopénie survenue après        traitement par héparine mais
   Timing de survenue de             au 1er jour s’il existe un    le 10ème jour de traitement par   sans sensibilisation préalable
       la thrombopénie              traitement antérieur par                              héparine        par une héparinothérapie
                               héparine dans les 100 jours                                            récente (c’est à dire dans les
                                                  précédents                                                 100 jours précédents)

                                                                   Thrombose récidivante ou en
                                     Nouvelle thrombose                            aggravation
    Thromboses ou autres       Nécrose cutanée Réaction                     Lésions cutanées
                                                                                                               Pas de complication
                                                                                                                     thrombotique
        complications          systémique après bolus IV                      érythémateuses
                                                                        Thrombose suspectée

     AuTre cause de la
       thrombopénie            Pas d’autre cause évidente                   Autre cause possible              Autre cause effective
      (médicaments…)
           Probabilité :
           Forte : score 6 à 8, Moyenne : score 4 à 5, Faible : score 0 à 3
06/19/12                                                                                                                               23
TIH : Conduite à tenir

    • Arrêt héparine
    • Substitution par danaparoïde sodique à dose
      curative (très faible risque de réaction croisée avec
      l’héparine)
    • Diagnostic de certitude : test d’agrégation
      plaquettaire
    • Si confirmé : plus jamais d’héparine !!! (attention aux
      héparines de rinçage)


06/19/12                                                        24
Danaparoïde Sodique :
                  Orgaran®
                  Posologie préventive
 Orgaran® à dose préventive si antécédents de TIH (absence de thrombose)

   Poids < 90kg                750U                  Toutes les 12h en SC
   Poids > 90kg                1250 U                Toutes les 12h en SC


                  Activité anti-Xa inutile sauf en cas d’ insuffisance rénale,
                             d’obésité ou de petit poids (<50 kg)



      Remarque :
      L’absence de thrombose doit être prouvée par tous les moyens possibles,
      elle est assez rare.
      Dans le doute, en cas de TIH aigüe, utiliser une dose curative.

06/19/12                                                                         25
Danaparoïde Sodique :
                    Orgaran®
                    Posologie préventive
                    Orgaran® à dose curative en cas de thrombose
  -BOLUS                Poids < 55 kg                                        1250 UI en IV
  (Indispensable)       Poids 55 –90 kg                                      2500 UI en IV
  IV directe            Poids > 90 kg                                        3750 UI en IV
 -ENTRETIEN             IV : (de préférence si risque élevé de thrombose
                        et surpoids)
                        400 U/heure pendant 4h
                                                                             SC : (toutes les 12h au niveau de
                        puis 300U/heure pendant 4h puis 150 à
                                                                             2 sites d’inj distincts)
                        200U/heure
                                                                             <55kg : 1500 UI 2 inj/j
                        Pour IDE : SAP de 4h maximum (pas de
                                                                             55-90kg : 2000 UI 2 inj/j
                        conservateurs)
                                                                             >90kg : 1750 UI 3inj/j
                        Calcul volume : produit en croix : 1,28 ml pour la
                        première SAP, 0,96 ml pour la seconde, 0,48 à
                        0.64ml ensuite

                        -Phase d’entretien : 0.5 à 0.8UI/ml
                                                                               Mesure anti-Xa au 2ème jour de
                        -Si anti Xa incorrect : faire varier dose de 50U/h
 -SURVEILLANCE :                                                               traitement, 4h après l’injection.
                        et recontrôler
 dosage anti-Xa                                                                                  0.5 à 0.8 UI/ml
                        -Si le patient en TIH aigue est hémorragique :
                                                                                     0.3 à 0.4 si hémorragique
                        valeur cible antiXa = 0,3- 0,4 UI/ml

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Danaparoïde Sodique :
                   Orgaran®
                   relais par AVK
    •      Dès que possible mais pas avant que la TIH soit maîtrisée (risque de
           gangrène veineuse et de nécrose cutanée) et la numération plaquettaire
           corrigée (> 150G/l).

    •      Débuter les AVK, progressivement sans dose de charge, en maintenant le
           traitement de substitution. Utilisés isolément, les AVK majoreraient le
           risque de thrombose et de nécrose cutanée.

    •      Maintien de l’association Orgaran® + AVK jusqu’à l’obtention d’un INR
           satisfaisant : (2 à 3 le plus souvent) deux jours de suite, puis arrêt de
           l’Orgaran®.




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HIRUDINES : indications
• Angiox® : bevalirudine
     – Intervention coronaire percutanée
• Revasc® : desirudine
     – Prévention TVP en chir ortho
• Refludan® : lepirudine et Argatroban (ATU)
     – Prévention et tt des thromboses pendant TIH (2ème intention si
       pas d’orgaran)




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HIRUDINES

    •      Inhibiteur direct de la thrombine (Anti IIa)
    •      Demie-vie courte
    •      Pas de risque de réaction croisée avec l’héparine
    •      Risque hémorragique ++++++++
    •      Pas d’antidote
    •      Maniement très difficile
    •      Relais par AVK sont très très délicats à réaliser


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Refludan® posologie
                                   0,05 mg/kg/heure en IV (pas de bolus car risque
   POSOLOGIE
                                   d’hémorragies)
                                   Adapter les doses selon le TCA
   SURVEILLANCE
                                   (2 fois le témoin)

     Attention : Risque hémorragique majoré en cas d’insufisance rénale, d’obésité ou
        de petit poids car les posologies indiquées dans l’AMM sont souvent excessives
    S’il existe un allongement du TCA préexistant, ne pas surveiller par le TCA : utiliser
                                                                     le temps d’écarine.


      Relais par les AVK
      Relais du Refludan® par les AVK est délicat étant donné le risque hémorragique
       de l’association Refludan® + AVK. Il est recommandé de diminuer
      progressivement
      les doses de Refludan® jusqu’à obtenir un TCA à 1,5 fois le temps du témoin.
      Associer ensuite les AVK et arrêter le Refludan® dès que l’INR atteint 2, 5.

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ANTIVITAMINES K (AVK)
           (1)
• La vitamine K est nécessaire à la synthèse des
  facteurs PPSB (II, VII, IX, X), protéine C et S

• Sintrom® Minisintrom® acénocoumarol
• Previscan® fluindione
• Coumadine® warfarine




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ANTIVITAMINES K (AVK)
                  (2)

    •      Relais par AVK : débute entre le 1er et le 3ème jour du tt
           anticoagulant car délai avant l’apparition de l’activité
    •      Arrêt de l’autre tt anticoagulant quand 2 INR espacés de 24h
           sont supérieurs au minimum de la cible
    •      Posologie très variable
    •      Pas de dose de charge
    •      Le soir pour raison pratique
    •      Per Os : le point fort




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ANTIVITAMINES K (AVK)
           (3)

    • Marge thérapeutique étroite
    • Antidote = PPSB Kaskadil® (+ vit K)
    • Surveillance biologie par INR (1er après 2ème
      prise)
    • Cible différente selon indication



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ANTIVITAMINES K (AVK) :
            Interactions
            Médicamenteuses
    • Règle d’or = si + ou – un médicament : contrôle de
      l’INR
    • Très très nombreuses IM
    • Potentialisation : aspirine et AINS, azolés,
      sulfamides
    • Inhibition : antiépileptiques, cholestyramine, laxatifs
    • CI : aspirine + AINS forte dose, miconazole,
      millepertuis, IM, pct, intraartérielle et artic

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ANTIVITAMINES K (AVK) :
           Interactions avec
           l’alimentation
    • Attention aux aliments riche en Vit K : choux,
      brocolis, avocats

    • Pas de terrorisme alimentaire : alimentation
      équilibrée




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ANTIVITAMINES K
                (AVK) :Éducation
                Thérapeutique

     •     Définition
     •     Carnet de surveillance
     •     Observance
     •     Reconnaissance des signes d’alarmes
     •     Respect des IM
     •     Diététique
     •     Grossesse

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ANTIVITAMINES K (AVK) :
               effets secondaires


     • Risque hémorragique +++ :
           – 1ère cause d’hospitalisation pour accidents
             iatrogènes
           – Hémorragie SNC : complications les plus graves
              • 30% de DC
              • 18% de séquelles neuro
              • INR > zone thérapeutique dans 62% des cas



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Recommandations de l’HAS


    • Avril 2008
    • Prise en charge
           – Surdosage en AVK
           – Situation à risque hémorragique
           – Accident hémorragique
    •      Chez patients traités par AVK
    •      En ville et en milieu hospitalier

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Surdosage AVK
                 asymptomatique

    • Prise en charge ambulatoire (selon contexte social et
      médical)

    • Selon INR cible et INR mesuré
           → Saut de prise ou arrêt AVK +/- administration de vit K à
             dose +/- importante


    • Recherche de la cause du surdosage


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Hémorragies spontanées ou
            traumatiques

    • Évaluation de la gravité de l’hémorragie (selon critères
      définis)
    • Mesure de l’INR en urgence + Recherche de la cause +
      Hospitalisation si grave ou non contrôlée + selon
      contexte médico-social
    • Sans attendre résultats de l’INR : arrêt AVK + vit K +
      PPSB (1ml/kg) + TT hémorragie (correction
      hypovolémie +/- transfusion de culots….)
    • Objectif = INR < 1.5


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Chirurgie ou actes invasifs
• Pas d’arrêt des AVK s’il s’agit d’acte avec saignements
  peu fréquents, faible intensité, aisément contrôlés

• Sinon, arrêt AVK + relais héparine si programmé
• Arrêt AVK + antagonisation si urgent
• Objectif INR < 1.5




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FONDAPARINUX : Arixtra®


    • Pentasaccharide : plus petite séquence permettant
      liaison à AT
    • Inhibiteur séléctif du Facteur Xa
    • Efficacité et tolérance = HBPM mais n’induirait pas
      de TIH donc pas de surveillance plaquettaire
    • Mais non indiqué dans la TIH ! (Orgaran®)
    • Surveillance possible : dosage anti Xa en précisant
      au labo que c’est pour de l’arixtra

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FONDAPARINUX : Arixtra®
• Posologie :
     – 2.5 mg en préventif
     – 5 à 10 mg en curatif en fct du poids
•   1 inj/j
•   SC
•   Seringues préremplies
•   Chir : 1ère inj 6 à 8h après l’intervention ou le lendemain
    (chest 2008)




06/19/12                                                          43
FONDAPARINUX : Arixtra®
• Mise en garde de l’AFSSAPS : utilisation chez p.
  âgées avec IR
• Dosage 1.5 mg ????
• CI si IR sévère (<30ml/mn)




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Traitement curatif de la
                 MTEV chez les patients
                 atteints de cancer - 2008
    • 10 premiers jours : tte molécule est utilisable
    • Puis HBPM (3 mois mini, 6 mois optimal)
           – Daltéparine 200UI/kg 1 fois/j pdt 1mois puis 150UI/kg 1 fois/
             j
           – Tinzaparine 175UI/kg 1 fois par jour
           – Enoxaparine 150 UI/kg 1 fois par jour
    • IR : HNF puis relais par AVK



06/19/12                                                                 45
Traitement curatif de la
             MTEV chez les patients
             atteints de cancer - 2008
    • Arrêt possible après 6 mois si 1er ETEV (événement
      intercurrant), si pas de maladie cancéreuse en
      progression, ou en cours de tt complémentaire
      (chimio ou hormonothérapie)
    • Si cancer présent ou traité, au-delà de 6 mois, tt doit
      être poursuivi : choix entre HBPM et AVK dépend
      bénéfice/risque et acceptabilité



06/19/12                                                        46
Les petits 2 nouveaux !!!!
• Xarelto® rivaroxaban
• Pradaxa® dabigatran etaxilate




06/19/12                            47
Efficacité de la
                                          100
                                                prophylaxie
                                                pharmacologique
  fréquence de TVP asymptomatiques




                                     80

                                                en chirurgie orthopédique
                                     60    Warfarine


                                     40
                                            47%         HNF
                                                              HBPM
                                     20                43%
                                                                      Fondaparinux
                                                              27.8%
                                                                                Mieux?
                                                                      12.5%

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Xarelto® rivaroxaban


    •      Inh sélectif facteur Xa (forme liée et libre)
    •      Etudes RECORD
    •      Per os
    •      1cp 10 mg /j
    •      1ère prise 6 à 10h après intervention chir



06/19/12                                                   49
Xarelto® rivaroxaban


    • F = 80 à 100%,
    • Tmax = 2 à 4h (efficacité rapide : pas de relai, CAT si
      vomissement)
    • T1/2 = 7 à 11h (Qté 0 au bout de 16h)
    • Forte liaison protéine plasmatique, pas dialysable à priori
    • Cinétique linéaire, Relation effet/dose
    • Marge thérapeutique confortable


06/19/12                                                    50
Xarelto® rivaroxaban


    • CI :
           – Hémorragies actives
           – Femmes enceintes et allaitantes
           – Maladie hépatiques avec coagulopathie et risque de
             saignement
    • Surdosage : essayer FVII activé comme pour
      fondaparinux
    • Déconseillée : IR <15 ml/mn ; <18 ans
    • PE : cirrhose (child pugh B) ; IR <30 ml/mn

06/19/12                                                          51
Xarelto® rivaroxaban


    • IM avec inibiteurs du cyt 3 A4 (azolés, IP)
    • PE avec AINS, antiagrégants plaquettaires
    • Pas d’adaptation de dose pour population fragiles
           –   pers âgées
           –   poids extrêmes
           –   IR légère à modérée
           –   IH légère à modérée




06/19/12                                                  52
Xarelto® rivaroxaban


    • Pas de surveillance biologique en routine
           – reco à venir en 2010
           – TP sans doute ?
    •      Pas d’interaction avec alimentation
    •      Indication = prévention des ETEV après PTH et PTG
           programmées,
           – étude de supériorité vs enoxaparine (métaanalyse, critère ppal =
             TVP sympto et DC)
           – sans augmentation significative du risque hémorragique

06/19/12                                                                53
Xarelto® rivaroxaban


    • Effets secondaires :
           –   Risque hémorragique
           –   Nausées
           –   Élévation transa
           –   anémie
    • Prix : 0.95 euros/j (6.3 à 7.2 euros en ville)
           – pas de surveillance plaquettaire
           – pas d ’IDE à domicile




06/19/12                                               54
Xarelto® rivaroxaban


    • Etudes ++ en cours
           –   prévention MTEV
           –   Tt MTEV
           –   prevention AVC chez patient avec fibrillation atriale
           –   prévention secondaire SCA
    • A venir : apixaban (élimination + biliaire que
      rivaroxaban)
    • Pb de l ’observance
    • Pb du cathéter péridural


06/19/12                                                               55
Pradaxa® dabigatran
                  etaxilate

    •      Prodrogue double (forme active = dabigatran)
    •      Inhibiteur direct du F II a (compétitive et réversible)
    •      Libre et liée au fibrinogène
    •      Per os
    •      75 ou 110 mg
    •      1 seule prise de 2 cpés par jour (dans indications actuelles).
    •      Prix par jour = 0.95/j (5.4 à 6.2 euros en ville)
            – pas de surveillance plaquettaire
            – pas d ’IDE à domicile


06/19/12                                                                    56
Pradaxa® dabigatran
            etaxilate

    • 110mg (ou 75 mg) à J1, 1 à 4h après intervention
      chirurgicale, 220mg d ’emblée si 24h après
      intervention
    • Tmax : 0.5 à 2h ;
    • T1/2 : 7 à 17h ;
    • F = 6.5 à 7.5%
    • Action rapide et prédictible, cinétique linéaire
    • Élimination rénale (80%)
    • Pas d’IM avec cyt P 450

06/19/12                                                 57
Pradaxa® dabigatran
                   etaxilate

    • Pas de toxicité hépatique connue à ce jour
      (ximélagatran)
    • Pas de surveillance biologique (en cas de surdosage, ou
           chir urgente : pas de dosage de la qté de médicament dans le sang,
           pas d ’évaluation de la compétence de coag)
    • CI :
            – quinidine,
            – IR sévère,
            – IH sévère


06/19/12                                                                        58
Pradaxa® dabigatran
                 etaxilate

    • Adaptation poso = point fort !!!
           – diminution de poso à 150 mg chez
              • IR modérée (20 à 50 ml/mn)
              • + de 75 ans
              reco dans l ’AMM européenne : 1ère fois
              • certaines asso médicamenteuses (amiodarone)
              • en fct motilité gastrique notamment en post opératoire
                immédiat
              • poids faibles



06/19/12                                                                 59
Pradaxa® dabigatran
                 etaxilate

    • Profil efficacité/tolérance très intéressant
           – patient à risque :150mg = efficacité = énoxaparine avec
             profil de saignement + favorable
           – sinon : 220 mg = efficacité > enoxaparine avec profil de
             saignement = enoxaparine
           – en global : non infériorité sur ETE majeurs, tolérance
             équivalente




06/19/12                                                                60
Pradaxa® dabigatran
                  etaxilate

    • Etudes ++ en cours (plus avancées que rivaroxaban)
           – prévention MTEV
           – tt MTEV
           – prévention AVC et embolies systémiques chez patient avec
             fibrillation atriale (110 mg *2 : efficacité = AVK; 150 mg *2 :
             efficacité > AVK)
           – prévention secondaire SCA




06/19/12                                                                       61
Pradaxa® dabigatran
                 etaxilate

    • 2 schémas pour une même indication
           – intérêt théorique mais
           – attention aux confusions




06/19/12                                   62
Conclusion
            Antithrombotiques

    • Nouveaux anticoagulants se rapprochent de
      l’anticoagulant idéal
    • Manque de recul
    • Place dans la stratégie théra ?
    • Manque antidote
    • Doute sur l’asso aux antiagrégants
    • Chemin des antithrombotiques
    • Perspectives : du « sur mesure » !!!!
    • Rappel : importance de l’observance

06/19/12                                          63
Diaporamas E.F.P.
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06/19/12                                                              64

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Anticoagulants (1)

  • 1. E uropean E uropéenne F ellowship de F ormation for P harmacists Pour les P harmaciens Les Anticoagulants : de l’héparine standard aux nouveaux anticoagulants oraux Diaporama E.F.P. destiné à ses membres pour support de formations / interventions Auteur pour l’E.F.P.: Dr. Laurence Réal, CH de Cambrai 06/19/12 1
  • 2. Le risque thrombotique • 63% des épisodes thromboemboliques (TE) sont observés pendant l’hospitalisation = nosocomiale ++ + • Asymptomatique le plus souvent • Pic au 5ème ou 6ème jour si post intervention chirurgicale : le début de la prophylaxie doit être proche de l’intervention • Chirurgie orthopédique sans traitement = 50 à 60 % de risque d’évènements thromboemboliques 06/19/12 2
  • 3. Il faut distinguer… • Thromboses artérielles (athérosclérose) – Infarctus du myocarde – Accident ischémique cérébral – Thrombose artérielle des membres • Thromboses veineuses (TV) – TV Profondes (TVP) – TV Superficielles – Embolie pulmonaire – Autres localisation : veines rénales, cérébrales…. 06/19/12 3
  • 4. Des facteurs de risque différents • Thromboses artérielles • Thromboses veineuses – Tabac – Âge – HTA – Gpe sanguin non O – Diabète – Intervention chirurgicale – Anomalies lipidiques (ortho = 50%) – Augmentation du – Immobilisation prolongée fibrinogène (plâtre, alitement, long = altération parois voyage en voiture, car, artérielles avion) (athérosclérose) – Contraception orale – Grossesse – Tt hormonal de la ménopause – Anomalie sanguine 06/19/12 4
  • 5. Définitions • TVP et thromboses veineuses superficielles • Embolie pulmonaire • MTEV • Thrombose artérielle : rappel 06/19/12 5
  • 6. Cascade de la coagulation 06/19/12 6
  • 7. Cascade de la coagulation 06/19/12 7
  • 8. Anticoagulants sur le marché • Héparine standard : non fractionnée • HBPM • AVK • Hirudines • Héparinoïdes • Fondaparinux • Rivaroxaban • Dabigatran Etaxilate 06/19/12 8
  • 9. Chronologie 1950 1960 1980 2002 2008 HNF AVK HBPM Fondaparinux Rivaroxaban Dabigatran 06/19/12 9
  • 10. Héparines Non Fractionnées • Pentasaccharide extraits de poumon de bœuf ou d’intestin de porc • Mélange de chaînes de différents PM • Mécanisme d’action (FIIa, FXa) • Inactivation digestive = voie parenterale • Utilisables dans l’insuffisance rénale 06/19/12 10
  • 11. Héparine sodique (Choay®) • IV • Action immédiate, durée d’action = 3h, SAP • Posologie dépend de l’indication (MTEV, SCA, curatif, préventif…) • Surveillance – TCA : 2 à 3 fois le temps du témoin, 4 à 6h après le début de la perf, après chaque changement de poso et ua minimum une fois par 24h – Héparinémie : 0.3 à 0.6 UI/ml – Plaquettes : 2 fois par semaine 06/19/12 11
  • 12. Héparine calcique (calciparine®) • Voie SC • Biodisponibilité de 30 % • Seringues pré remplies et ampoules: 2500 UI/ml • Tt curatif (après éventuel bolus par voie IV) = 500UI/kg/j en 2 à 3 inj • Tt préventif = 150UI/kg/j en 2 à 3 inj 06/19/12 12
  • 13. Héparine calcique (calciparine®) • Curatif : surveillance biologique (4ème heure si inj /8h, 6ème heure si inj /12h) • Préventif : pas de surveillance biologique sauf surveillance des plaquettes si + de 6 jours 06/19/12 13
  • 14. Héparines Non Fractionnées • Antidote = sulfate de protamine, 1 mg en IVL neutralise 100 UI d’héparine • Effets indésirables : – Risque hémorragique – TIH – Eruption cutanée – Hyper K – Augmentation des transa – Ostéoporose si tt prolongé – Risque hématome au point d’inj si thrombopénie < 50 000/µl – Rares résistances cliniques ou biologiques 06/19/12 14
  • 15. Héparines Non Fractionnées • Interactions médicamenteuses – CI : IM, pct, inj intraarticulaire, inj intraartérielle – AD : AINS, aspirine et salicylés, clopidogrel, ticlopidine – PE : AVK, corticoïdes 06/19/12 15
  • 16. Héparines de Bas Poids Moléculaire • Origine porcine • Mélange de chaînes courtes de différents PM • Action anti Xa et un peu anti IIa • Délai d’action rapide : RCP : Débuter HBPM 2 à 4h avant l’intervention si risque moyen, 12h avant l’intervention si risque élevé. Chest 2008 : chir ortho majeure : avant ou après intervention 06/19/12 16
  • 17. Héparines de Bas Poids Moléculaire • SC • T1/2 longue : 1 à 2 inj par jour selon molécule • Élimination rénale stricte : CI si ClCr < 30 ml/ mn • Poso diminuée si IR…. 06/19/12 17
  • 18. Posologies HBPM (MTEV) HBPM Préventif Curatif Lovenox® (enoxaparine) 0.2 à 0.4 ml 0.6 à 1ml 1 fois par jour 2 fois par jour Fraxiparine® (nadroparine) De 2850 UI/j à 57 UI/kg/j 85 UI 2 fois par jour Fragmine® (daltéparine) 2500 à 5000 UI/j 100 UI/kg 2 fois par jour Innohep® (tinzaparine) 2500 à 5000 UI/j 175 UI/kg/j en 1 inj/j Fraxodi® (nadroparine) 171 UI/kg/j en 1 inj 06/19/12 18
  • 19. Posologies HBPM (MTEV) • Différentes posologies selon le risque thrombotique • Différentes indications selon l’HBPM (cf doc AFSSAPS) • Flou artistique dans l’embolie pulmonaire • Surveillance = – dosage antiXa (2ème jour, 4 à 6h après inj; 0.5 à 1 unité anti- Xa/ml de plasma) si IR modérée, hémorragie inexpliquée, poids extrêmes – Surveillance plaquettaire bihebdomadaire 06/19/12 19
  • 20. HBPM : effets secondaires • Risque hémorragique • TIH (risque diminué par rapport à HNF) • Réaction allergique • Hématome au point d’injection • Réaction allergique au point d’injection • Surdosage : antidote : Sulfate de protamine 1mg IVL neutralise 1 mg d’énoxaparine 06/19/12 20
  • 21. HBPM : interactions médicamenteuses • Idem que HNF 06/19/12 21
  • 22. TIH : Thrombopénie liée à l’héparine • Type 1 : bénigne, précoce, réversible sans arrêt du traitement • TIH = Type 2 : chute de 40% des plaquettes et/ou thromboses artérielles et/ou veineuses • Gravité +++ : décès, amputation 06/19/12 22
  • 23. TIH : Diagnostic points 2 1 0 Diminution supérieure à 50% Diminution de moins de 30% Diminution de 30 à 50% de la de la numération plaquettaire de la numération plaquettaire Thrombopénie ou plaquettes entre 20 et 100 numération plaquettaire ou plaquettes entre 10 et 19 G/l ou plaquettes inférieures à 10 G/l G/l Thrombopénie survenue dans Thrombopénie survenue dans les 5 à 10 jours après le début les 5 premiers jours de du traitement par héparine ou Thrombopénie survenue après traitement par héparine mais Timing de survenue de au 1er jour s’il existe un le 10ème jour de traitement par sans sensibilisation préalable la thrombopénie traitement antérieur par héparine par une héparinothérapie héparine dans les 100 jours récente (c’est à dire dans les précédents 100 jours précédents) Thrombose récidivante ou en Nouvelle thrombose aggravation Thromboses ou autres Nécrose cutanée Réaction Lésions cutanées Pas de complication thrombotique complications systémique après bolus IV érythémateuses Thrombose suspectée AuTre cause de la thrombopénie Pas d’autre cause évidente Autre cause possible Autre cause effective (médicaments…) Probabilité : Forte : score 6 à 8, Moyenne : score 4 à 5, Faible : score 0 à 3 06/19/12 23
  • 24. TIH : Conduite à tenir • Arrêt héparine • Substitution par danaparoïde sodique à dose curative (très faible risque de réaction croisée avec l’héparine) • Diagnostic de certitude : test d’agrégation plaquettaire • Si confirmé : plus jamais d’héparine !!! (attention aux héparines de rinçage) 06/19/12 24
  • 25. Danaparoïde Sodique : Orgaran® Posologie préventive Orgaran® à dose préventive si antécédents de TIH (absence de thrombose) Poids < 90kg 750U Toutes les 12h en SC Poids > 90kg 1250 U Toutes les 12h en SC Activité anti-Xa inutile sauf en cas d’ insuffisance rénale, d’obésité ou de petit poids (<50 kg) Remarque : L’absence de thrombose doit être prouvée par tous les moyens possibles, elle est assez rare. Dans le doute, en cas de TIH aigüe, utiliser une dose curative. 06/19/12 25
  • 26. Danaparoïde Sodique : Orgaran® Posologie préventive Orgaran® à dose curative en cas de thrombose -BOLUS Poids < 55 kg 1250 UI en IV (Indispensable) Poids 55 –90 kg 2500 UI en IV IV directe Poids > 90 kg 3750 UI en IV -ENTRETIEN IV : (de préférence si risque élevé de thrombose et surpoids) 400 U/heure pendant 4h SC : (toutes les 12h au niveau de puis 300U/heure pendant 4h puis 150 à 2 sites d’inj distincts) 200U/heure <55kg : 1500 UI 2 inj/j Pour IDE : SAP de 4h maximum (pas de 55-90kg : 2000 UI 2 inj/j conservateurs) >90kg : 1750 UI 3inj/j Calcul volume : produit en croix : 1,28 ml pour la première SAP, 0,96 ml pour la seconde, 0,48 à 0.64ml ensuite -Phase d’entretien : 0.5 à 0.8UI/ml Mesure anti-Xa au 2ème jour de -Si anti Xa incorrect : faire varier dose de 50U/h -SURVEILLANCE : traitement, 4h après l’injection. et recontrôler dosage anti-Xa 0.5 à 0.8 UI/ml -Si le patient en TIH aigue est hémorragique : 0.3 à 0.4 si hémorragique valeur cible antiXa = 0,3- 0,4 UI/ml 06/19/12 26
  • 27. Danaparoïde Sodique : Orgaran® relais par AVK • Dès que possible mais pas avant que la TIH soit maîtrisée (risque de gangrène veineuse et de nécrose cutanée) et la numération plaquettaire corrigée (> 150G/l). • Débuter les AVK, progressivement sans dose de charge, en maintenant le traitement de substitution. Utilisés isolément, les AVK majoreraient le risque de thrombose et de nécrose cutanée. • Maintien de l’association Orgaran® + AVK jusqu’à l’obtention d’un INR satisfaisant : (2 à 3 le plus souvent) deux jours de suite, puis arrêt de l’Orgaran®. 06/19/12 27
  • 28. HIRUDINES : indications • Angiox® : bevalirudine – Intervention coronaire percutanée • Revasc® : desirudine – Prévention TVP en chir ortho • Refludan® : lepirudine et Argatroban (ATU) – Prévention et tt des thromboses pendant TIH (2ème intention si pas d’orgaran) 06/19/12 28
  • 29. HIRUDINES • Inhibiteur direct de la thrombine (Anti IIa) • Demie-vie courte • Pas de risque de réaction croisée avec l’héparine • Risque hémorragique ++++++++ • Pas d’antidote • Maniement très difficile • Relais par AVK sont très très délicats à réaliser 06/19/12 29
  • 30. Refludan® posologie 0,05 mg/kg/heure en IV (pas de bolus car risque POSOLOGIE d’hémorragies) Adapter les doses selon le TCA SURVEILLANCE (2 fois le témoin) Attention : Risque hémorragique majoré en cas d’insufisance rénale, d’obésité ou de petit poids car les posologies indiquées dans l’AMM sont souvent excessives S’il existe un allongement du TCA préexistant, ne pas surveiller par le TCA : utiliser le temps d’écarine. Relais par les AVK Relais du Refludan® par les AVK est délicat étant donné le risque hémorragique de l’association Refludan® + AVK. Il est recommandé de diminuer progressivement les doses de Refludan® jusqu’à obtenir un TCA à 1,5 fois le temps du témoin. Associer ensuite les AVK et arrêter le Refludan® dès que l’INR atteint 2, 5. 06/19/12 30
  • 31. ANTIVITAMINES K (AVK) (1) • La vitamine K est nécessaire à la synthèse des facteurs PPSB (II, VII, IX, X), protéine C et S • Sintrom® Minisintrom® acénocoumarol • Previscan® fluindione • Coumadine® warfarine 06/19/12 31
  • 32. ANTIVITAMINES K (AVK) (2) • Relais par AVK : débute entre le 1er et le 3ème jour du tt anticoagulant car délai avant l’apparition de l’activité • Arrêt de l’autre tt anticoagulant quand 2 INR espacés de 24h sont supérieurs au minimum de la cible • Posologie très variable • Pas de dose de charge • Le soir pour raison pratique • Per Os : le point fort 06/19/12 32
  • 33. ANTIVITAMINES K (AVK) (3) • Marge thérapeutique étroite • Antidote = PPSB Kaskadil® (+ vit K) • Surveillance biologie par INR (1er après 2ème prise) • Cible différente selon indication 06/19/12 33
  • 34. ANTIVITAMINES K (AVK) : Interactions Médicamenteuses • Règle d’or = si + ou – un médicament : contrôle de l’INR • Très très nombreuses IM • Potentialisation : aspirine et AINS, azolés, sulfamides • Inhibition : antiépileptiques, cholestyramine, laxatifs • CI : aspirine + AINS forte dose, miconazole, millepertuis, IM, pct, intraartérielle et artic 06/19/12 34
  • 35. ANTIVITAMINES K (AVK) : Interactions avec l’alimentation • Attention aux aliments riche en Vit K : choux, brocolis, avocats • Pas de terrorisme alimentaire : alimentation équilibrée 06/19/12 35
  • 36. ANTIVITAMINES K (AVK) :Éducation Thérapeutique • Définition • Carnet de surveillance • Observance • Reconnaissance des signes d’alarmes • Respect des IM • Diététique • Grossesse 06/19/12 36
  • 37. ANTIVITAMINES K (AVK) : effets secondaires • Risque hémorragique +++ : – 1ère cause d’hospitalisation pour accidents iatrogènes – Hémorragie SNC : complications les plus graves • 30% de DC • 18% de séquelles neuro • INR > zone thérapeutique dans 62% des cas 06/19/12 37
  • 38. Recommandations de l’HAS • Avril 2008 • Prise en charge – Surdosage en AVK – Situation à risque hémorragique – Accident hémorragique • Chez patients traités par AVK • En ville et en milieu hospitalier 06/19/12 38
  • 39. Surdosage AVK asymptomatique • Prise en charge ambulatoire (selon contexte social et médical) • Selon INR cible et INR mesuré → Saut de prise ou arrêt AVK +/- administration de vit K à dose +/- importante • Recherche de la cause du surdosage 06/19/12 39
  • 40. Hémorragies spontanées ou traumatiques • Évaluation de la gravité de l’hémorragie (selon critères définis) • Mesure de l’INR en urgence + Recherche de la cause + Hospitalisation si grave ou non contrôlée + selon contexte médico-social • Sans attendre résultats de l’INR : arrêt AVK + vit K + PPSB (1ml/kg) + TT hémorragie (correction hypovolémie +/- transfusion de culots….) • Objectif = INR < 1.5 06/19/12 40
  • 41. Chirurgie ou actes invasifs • Pas d’arrêt des AVK s’il s’agit d’acte avec saignements peu fréquents, faible intensité, aisément contrôlés • Sinon, arrêt AVK + relais héparine si programmé • Arrêt AVK + antagonisation si urgent • Objectif INR < 1.5 06/19/12 41
  • 42. FONDAPARINUX : Arixtra® • Pentasaccharide : plus petite séquence permettant liaison à AT • Inhibiteur séléctif du Facteur Xa • Efficacité et tolérance = HBPM mais n’induirait pas de TIH donc pas de surveillance plaquettaire • Mais non indiqué dans la TIH ! (Orgaran®) • Surveillance possible : dosage anti Xa en précisant au labo que c’est pour de l’arixtra 06/19/12 42
  • 43. FONDAPARINUX : Arixtra® • Posologie : – 2.5 mg en préventif – 5 à 10 mg en curatif en fct du poids • 1 inj/j • SC • Seringues préremplies • Chir : 1ère inj 6 à 8h après l’intervention ou le lendemain (chest 2008) 06/19/12 43
  • 44. FONDAPARINUX : Arixtra® • Mise en garde de l’AFSSAPS : utilisation chez p. âgées avec IR • Dosage 1.5 mg ???? • CI si IR sévère (<30ml/mn) 06/19/12 44
  • 45. Traitement curatif de la MTEV chez les patients atteints de cancer - 2008 • 10 premiers jours : tte molécule est utilisable • Puis HBPM (3 mois mini, 6 mois optimal) – Daltéparine 200UI/kg 1 fois/j pdt 1mois puis 150UI/kg 1 fois/ j – Tinzaparine 175UI/kg 1 fois par jour – Enoxaparine 150 UI/kg 1 fois par jour • IR : HNF puis relais par AVK 06/19/12 45
  • 46. Traitement curatif de la MTEV chez les patients atteints de cancer - 2008 • Arrêt possible après 6 mois si 1er ETEV (événement intercurrant), si pas de maladie cancéreuse en progression, ou en cours de tt complémentaire (chimio ou hormonothérapie) • Si cancer présent ou traité, au-delà de 6 mois, tt doit être poursuivi : choix entre HBPM et AVK dépend bénéfice/risque et acceptabilité 06/19/12 46
  • 47. Les petits 2 nouveaux !!!! • Xarelto® rivaroxaban • Pradaxa® dabigatran etaxilate 06/19/12 47
  • 48. Efficacité de la 100 prophylaxie pharmacologique fréquence de TVP asymptomatiques 80 en chirurgie orthopédique 60 Warfarine 40 47% HNF HBPM 20 43% Fondaparinux 27.8% Mieux? 12.5% 06/19/12 48
  • 49. Xarelto® rivaroxaban • Inh sélectif facteur Xa (forme liée et libre) • Etudes RECORD • Per os • 1cp 10 mg /j • 1ère prise 6 à 10h après intervention chir 06/19/12 49
  • 50. Xarelto® rivaroxaban • F = 80 à 100%, • Tmax = 2 à 4h (efficacité rapide : pas de relai, CAT si vomissement) • T1/2 = 7 à 11h (Qté 0 au bout de 16h) • Forte liaison protéine plasmatique, pas dialysable à priori • Cinétique linéaire, Relation effet/dose • Marge thérapeutique confortable 06/19/12 50
  • 51. Xarelto® rivaroxaban • CI : – Hémorragies actives – Femmes enceintes et allaitantes – Maladie hépatiques avec coagulopathie et risque de saignement • Surdosage : essayer FVII activé comme pour fondaparinux • Déconseillée : IR <15 ml/mn ; <18 ans • PE : cirrhose (child pugh B) ; IR <30 ml/mn 06/19/12 51
  • 52. Xarelto® rivaroxaban • IM avec inibiteurs du cyt 3 A4 (azolés, IP) • PE avec AINS, antiagrégants plaquettaires • Pas d’adaptation de dose pour population fragiles – pers âgées – poids extrêmes – IR légère à modérée – IH légère à modérée 06/19/12 52
  • 53. Xarelto® rivaroxaban • Pas de surveillance biologique en routine – reco à venir en 2010 – TP sans doute ? • Pas d’interaction avec alimentation • Indication = prévention des ETEV après PTH et PTG programmées, – étude de supériorité vs enoxaparine (métaanalyse, critère ppal = TVP sympto et DC) – sans augmentation significative du risque hémorragique 06/19/12 53
  • 54. Xarelto® rivaroxaban • Effets secondaires : – Risque hémorragique – Nausées – Élévation transa – anémie • Prix : 0.95 euros/j (6.3 à 7.2 euros en ville) – pas de surveillance plaquettaire – pas d ’IDE à domicile 06/19/12 54
  • 55. Xarelto® rivaroxaban • Etudes ++ en cours – prévention MTEV – Tt MTEV – prevention AVC chez patient avec fibrillation atriale – prévention secondaire SCA • A venir : apixaban (élimination + biliaire que rivaroxaban) • Pb de l ’observance • Pb du cathéter péridural 06/19/12 55
  • 56. Pradaxa® dabigatran etaxilate • Prodrogue double (forme active = dabigatran) • Inhibiteur direct du F II a (compétitive et réversible) • Libre et liée au fibrinogène • Per os • 75 ou 110 mg • 1 seule prise de 2 cpés par jour (dans indications actuelles). • Prix par jour = 0.95/j (5.4 à 6.2 euros en ville) – pas de surveillance plaquettaire – pas d ’IDE à domicile 06/19/12 56
  • 57. Pradaxa® dabigatran etaxilate • 110mg (ou 75 mg) à J1, 1 à 4h après intervention chirurgicale, 220mg d ’emblée si 24h après intervention • Tmax : 0.5 à 2h ; • T1/2 : 7 à 17h ; • F = 6.5 à 7.5% • Action rapide et prédictible, cinétique linéaire • Élimination rénale (80%) • Pas d’IM avec cyt P 450 06/19/12 57
  • 58. Pradaxa® dabigatran etaxilate • Pas de toxicité hépatique connue à ce jour (ximélagatran) • Pas de surveillance biologique (en cas de surdosage, ou chir urgente : pas de dosage de la qté de médicament dans le sang, pas d ’évaluation de la compétence de coag) • CI : – quinidine, – IR sévère, – IH sévère 06/19/12 58
  • 59. Pradaxa® dabigatran etaxilate • Adaptation poso = point fort !!! – diminution de poso à 150 mg chez • IR modérée (20 à 50 ml/mn) • + de 75 ans reco dans l ’AMM européenne : 1ère fois • certaines asso médicamenteuses (amiodarone) • en fct motilité gastrique notamment en post opératoire immédiat • poids faibles 06/19/12 59
  • 60. Pradaxa® dabigatran etaxilate • Profil efficacité/tolérance très intéressant – patient à risque :150mg = efficacité = énoxaparine avec profil de saignement + favorable – sinon : 220 mg = efficacité > enoxaparine avec profil de saignement = enoxaparine – en global : non infériorité sur ETE majeurs, tolérance équivalente 06/19/12 60
  • 61. Pradaxa® dabigatran etaxilate • Etudes ++ en cours (plus avancées que rivaroxaban) – prévention MTEV – tt MTEV – prévention AVC et embolies systémiques chez patient avec fibrillation atriale (110 mg *2 : efficacité = AVK; 150 mg *2 : efficacité > AVK) – prévention secondaire SCA 06/19/12 61
  • 62. Pradaxa® dabigatran etaxilate • 2 schémas pour une même indication – intérêt théorique mais – attention aux confusions 06/19/12 62
  • 63. Conclusion Antithrombotiques • Nouveaux anticoagulants se rapprochent de l’anticoagulant idéal • Manque de recul • Place dans la stratégie théra ? • Manque antidote • Doute sur l’asso aux antiagrégants • Chemin des antithrombotiques • Perspectives : du « sur mesure » !!!! • Rappel : importance de l’observance 06/19/12 63
  • 64. Diaporamas E.F.P. • L’E.F.P. élabore et met à disposition de ses membres premium des diaporamas destinés à servir de support pour la réalisation de présentations ou de sessions de formation. • Le contenu de ces diaporamas reste la propriété intellectuelle de l’auteur et de l’E.F.P. • Ces diaporamas sont réalisés en toute indépendance et reflètent la perception de l’auteur et l’état des connaissances à la date de réalisation du diaporama. • Toute diffusion en dehors du cercle des membres premium de l’E.F.P. doit être soumis à l’approbation du bureau de l’E.F.P. 06/19/12 64

Notes de l'éditeur

  1. TVP : on parlait auparavant de phlébite TVS : paraphlébite (veines variqueuses en général) TVP = caillot de fibrine dans les veines collectrices profondes d ’un membre Risque de la TVP = embolie pulmonaire = migration du caillot au niveau de l ’artère pulmonaire MTEV
  2. Curatif : 80 UI/kg en bolus puis 18 UI/kg/h SAP ou 5000 UI bolus puis 1300 UI/h SAP Indications persistantes = CI et limites des tt par HBPM ou fondaparinux (notamment l ’IR) Liaison à l ’antithrombine III inhibiteur de la coagulation, touche essentiellement les Fxa et Iia mais pas seulement…. C ’est en fait une inhibition du retrocontrôle positif de la boucle de coagulation = blocage de l ’amplification de la cascade de coag
  3. 3 inj espacées de 8h surtt si poso &gt; 1.2 ml sinon 2 inj espacées de 12.
  4. Risque hémorragique augmenté si non respect des CI, surdosage, mauvaise observance, thrombopénie importante résistance clinique = thrombose apparaît ou s ’étend malgré le tt résistance bio = TCA peu ou pas augmenté malgré l ’augmentation de la dose d ’héparine
  5. Origine porcine : responsable des ruptures de stock à répétition
  6. Normalement, pas d ’utilisation si IR (CI en curatif, déconseillée en préventif : risque hémorragie) Mais en pratique, les médecins considèrent qu ’il faut une poso diminuée si IR. Aucune donnée d ’efficacité à ces faibles doses, pas de consensus à ce jour sur la dose adéquate. Dérives +++, les médecins prescrivent au feeling…. ! 0.6 ml fois un si le patient est en surpoids 0.4 ml fois 2 en curatif si petit poids ou IR…. On voit de tout ! Alors OK si cette poso est calée par des dosages antiXa mais ce n ’est pas le cas en général
  7. HBPM +/- indiquées en dialyse, embolie, SCA Anti Xa : généralement pas de dosage en routine car poso OK si patient standard.
  8. Ne pas purger la bulle dans la seringue de lovenox : elle évite le contact du produit sur la peau du patient et cette réaction au point d ’inj.
  9. Bcp de décès et bcp d ’amputation, pronostic très sombre
  10. Basé sur le score de probabilité = score des 4 T ou score de Warkentin
  11. Importance du diagnostic de certitude afin de ne pas priver un patient d ’un médicament aussi important que l ’’héparine pour le reste de sa vie à cause d ’un simple doute !
  12. Pas avant que la TIH soit maîtrisée et que les plaquettes soient remontées !!!!!!
  13. Hémorragie ++++ car liaison au facteur I I a est quasi irréversible
  14. Délai car action de la vitamine K au niveau de la synthèse des facteurs alors les AVK n ’ont aucune action sur les facteurs déjà synthétisés ! Souvent cohabitation avk + héparine = 3 à 5 jours
  15. International normalised ratio En général N = 2 à 3 augmentation posologie si inférieur à l ’objectif (&lt; 2) diminution posologie si supérieur à l ’objectif (&gt; 3) Objectif cible est supérieur à cet exemple de marge si le patient est porteur de valves.
  16. Règle d ’or valable également si le tt est intercurrent
  17. Éducation thérapeutique : pari sur l ’intelligence du patient carnet : planification du suivi, report des résultats d ’INR + carte à toujours avoir sur soi en cas d ’accident + lettre au médecin traitant signes d ’alarme : epistaxis, gingivorragie, ecchymose (celles au moment de la prise de sang ne compte pas), hématurie (attention si a mangé betterave rouge) grossesse : peut entraîner risques, prévenir le médecin au plus tôt voire avant l ’arrêt de la contraception
  18. Ne permet pas de liaison au facteur 4 plaquettaire : n ’induirait pas de TIH (pas à ce jour)
  19. Mise en garde : hemorragies signalées mais il s ’agit essentiellement d ’utilisation hors AMM (personnes âgées sans avoir vérifié la capacité rénale) D ’où le rappel à l ’ordre de l ’AFSSAPS. Si l ’utilisation avait été faite dans les conditions prévues par l ’AMM, moins de saignements et les médecins auraient moins eu l ’à priori négatif qu ’ils ont maintenant. Pb de com du labo qui s ’est montré trop rassurant sur la marge thérap de sa molécule ? On attend tjrs le dosage à 1.5mg prévu pour les patients plus fragiles et qui aurait peut être permis d ’éviter ces accidents. Promis depuis l ’AMM de l ’arixtra
  20. Petite parenthèse cancéro En cancéro, les patients réagissent différemment aux antithrombotiques + contexte thrombotique +++
  21. Gain d ’efficacité à chaque nouvel anticoagulant. Pourra-t-on gagner encore avec ces nouveautés ?
  22. Semble être comme arixtra en per os cependant arixtra ne se fixe qu ’à la forme libre. Ici, forme liée et libre. Un seul dosage 1 ère prise 6 à 10h après intervention
  23. T max : efficacité rapide, aucun relai nécessaire (attention aux médecins qui veulent mettre HBPM puis xarelto comme avec un AVK !) T max à 4h : si vomissement dans les 4 h après la prise, reprendre 1 cpé. Si vomissement + de 4 h après la prise : ne pas reprendre de cpé.
  24. Pas d’antidote. Novoseven à essayer sans garantie de résultat. Attention : pour avoir novoseven efficace, il faut essayer autant que possible de rétablir toutes les étapes de la coag. Alors il faut : Numération plaquette normale (au minimum 50 à 60000) PH normal Taux de calcium normal Taux plasmatique de fibrinogène (mini 0,8 g/l – optimal 2 à 4 g/l) Température normale du patient (si possible (pas de choc cardio), car l’automate qui mesure le TP est à 37, si le patient est à 32, on ne connaît pas vraiment son TP, fausse l’exploration) Au bout de 5 à 7 h, l’effet du novoseven s’arrête car tt le facteur a été consommé, il faut refaire une injection.
  25. Population fragile : Mais peu de données, à évaluer avec + de recul, avec des patients réels (+ généralement + comorbides que les patients des études)
  26. Il n’y a pas actuellement de test biologique de routine qui soit applicable à l’ensemble de la population, des recos devraient sortir en 2010. Il s’agirait sans doute d’utiliser le TP. Le temps de quick est influencé par le rivaroxaban de façon dose-dépendante et liée à la concentration plasmatique de rivaroxaban. TCA non recommandé Anti Xa influencé par rivaroxaban mais aucune norme d’étalonnage n’est dispo à ce jour Normalement, pas besoin de dosage car relation effet dose, cinétique linéaire, marge thérapeutique confortable…. Mais les prescripteurs ont l’habitude d’avoir ce genre d’info en coag alors qu’ils ne le demanderaient pas pour une nouveauté dans une autre classe thérapeutique.
  27. Nausées : peuvent également être dues à l’anesthésie, il est difficile de faire la part des choses. Les patients les ressentent fréquemment mais elles disparaissent au fur et à mesure du traitement. Ces nausées sont peu signalées par les délégués hospitaliers.
  28. Pb de l’observance : avant : lovenox = IDE à domicile Avec tt per os, il faut absolument sensibiliser le patient ou son entourage aux risques de thrombose (notamment les indications ortho actuelles) Le labo a créé un petit livret avec doc explicative + carnet de suivi des prises qui est très bien fait. Mise en place de cs d’observance +++, ce sont des consultations assez rapides. Le retrait du KT de péri, s’il y en a 1, doit être fait 18h après la prise du dernier cpé de rivaro et le cp suivant ne doit être pris que 6h plus tard. Attention si hémorragie péri = risque paralysie temporaire ou définitive.
  29. Prodrogue : subit 2 hydrolyses et devient dabigatran Inh du facteur II : comme hirudines mais alors que pour ces dernières l’inh est quasi irréversibles (cause du risque hémorragique +++ et du manque de maniabilité) pour le dabigatran, l’inh est compétitive et réversible. 2 cp mais en 1 seule prise par jour dans les indications de PTG et PTH. Dans les futures indications, le plan de prise sera plutôt 1-0-1 notamment dans les indications cardiaques. Prix journalier hospitalier = rivaroxaban Prix journalier ville : Un peu moins cher que rivaroxaban Justification du coût +++ en ville = comme pour le rivaroxaban : pas d’IDE, pas de surveillance plaquettaire, pas d’INR
  30. 2 schéma poso à l’instauration : peut être pratique s’il y a eu pose de KT péri et que celui-ci saigne un peu, si oubli de la 1 ère prise etc… T max : pas de relai car très très rapide.
  31. Tox hépatique : produit attendu au tournant car son ancêtre l’exanta ximélagatran a été retiré précipitamment du marché après des DC par toxicité hépatique alors qu’il était annoncé comme le produit miracle que tt le monde attendait…. Alors que le xarelto semble pouvoir être suivi par le TP (même si le travail n’est pas fini, manque gamme notamment…) dans le cas du pradaxa, on a aucune info actuellement sur le paramètre qui pourra permettre l’exploration de la coag… A suivre
  32. Études solides chez + de 70 ans et IR modérée : très bon point, très remarquées. Attention à la cordarone
  33. À la carte en fct de la fragilité du patient.
  34. Intérêt théorique car à la carte mais gare aux confusions surtout si dans les nouvelles indications les modalités de prises sont différentes et également adaptables selon le patient. Au bout d’un moment, cela risque de devenir assez brouillon….
  35. Anticoag idéal : 1/j; per os; marge théra confortable, cinétique linéaire, pas de surveillance etc… Mais manque de recul et les médecins sont méfiants : mauvaises expériences avec exanta, déclaration de l’afssaps sur le fondaparinux … De plus, il y a toujours dans ces indications chir une certaine dualité chir / anesthésiste : le chirurgien est surtout préoccupé par les hémorragies qui rendent l’opération (reprise) risquée et difficile, l’anesthésiste est plus sensible au risque de thrombose. Les pb de coagulation peuvent être sujet à dispute. Très anesthésiste et chirurgien dépendant : à cambrai référencement à la demande du chir ortho très progressiste contre avis des anesthésistes très conservateurs…. Il faut savoir que la thrombose tue +++ que les hémorragies : pour les hémorragies, on peut toujours remplir le patient et relancer la coag. La thrombose pardonne moins… Stratégie thérapeutique : Il faudrait des études comparatives pradaxa/xarelto notamment chez les sujets fragiles (IR, IH, femme enceinte, allaitante, âge et poids extrême) mais à priori nous ne sommes pas prêts de les avoir… hâte d’avoir des recos de sociétés savantes car on aimerait avoir une cartographie « quel anticoagulant pour quel patient » Manque antidote + manque d’examen validé permettant d’explorer la coag et utilisable en routine (ne pas devoir envoyer le tube à paris…) Notamment pour la réa et les urgences, en cas d’AVP ou autre… Sinon, hormis ces cas extrêmes, antidote et test ne semblent pas nécessaires. Malheureusement les médecins sont peu habitués à ne pas avoir de surveillance. Pour les anciens antithrombotiques, ils ont toujours eu une surveillance à faire. Même si elle est contraignante, cela leur donne une impression de maîtrise qu’ils n’ont pas ici. Ce travail à l’   « aveugle » ne les rassure pas, ils se méfient +++ Pas d’info sur l’association aux antiagrégants plaquettaires : elles arrivent, études en cours (indispensables pour les indications cardio) Les études sont en cours et les molécules suivent le chemin des antithrombotiques : on commence par la chir ortho puis MTEV (préventif puis curatif) puis indications cardio. Perspectives : du sur mesure !!!! On peut imaginer que le patient + de 70 ans ou IR modérée reçoive plutôt du dabigatran, que le patient moins fragile reçoive soit le rivaroxaban si son élimination la plus favorable est plutôt urinaire ou son petit frère, l’apixaban (à venir) si son élimination la plus favorable est plutôt biliaire… On adapterait ainsi l’antithrombotique en fonction des faiblesses du patient afin d’être sûr d’avoir une balance bénéfice/risque optimale . Ces antithrombotiques s’ils font leurs preuves dans les indications cardio pourraient ainsi entraîner la quasi disparition des AVK encore trop souvent responsables d’hospitalisation en urgence ou de décès. A suivre !