1. Trithérapie antivirale C, génotype1, à
base de Télaprevir: règles d’utilisation
Site web: www.aqodad.ma
Service d’hépatogastroentérologie, CHU Hassan II,Fès
Casablanca le 06/02/2014
1
2. Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– Malades cirrhotiques
• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt
• Interactions médicamenteuses
• Gestion des effets secondaires
• Les nouveautés sur le télaprevir
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3. Quelques définitions
• Le malade rechuteur: le malade chez qui une indétectabilité de
l’ARN VHC a été obtenue à la fin du TRT et dont la virémie est
réapparue après l’arrêt du TRT
• Le non répondeur: malade chez lequel la négativation de l’ARN
VHC n’a pas été obtenue en fin du TRT
– Le répondeur partiel: malade chez lequel la virémie a diminué
de plus de 2 log à S12 sans se négativé à S24
– Le répondeur nul: malade dont la virémie n’a pas diminué de
plus de 2 log pendant un TRT d’au moins 12 semaines
3
J Hepatol 2014
4. Définition des réponses virologiques sous
trithérapie à base de télaprévir
• La RVR (réponse virologique rapide): ARN VHC négatif à S4
• La RVRe (réponse virologique rapide étendue):
– ARN VHC négatif à S4 et S12.
• La RVS (réponse virologique soutenue): ARN VHC toujours
négatif 6 mois après la fin du TRT
J Hepatol 2014
4
5. Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– Malades cirrhotiques
• Interactions médicamenteuses
• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt
• Gestion des effets secondaires
• Les nouveautés sur le télaprevir
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6. Les études cliniques phase III/télapreviri
ADVANCE
N=1088
Malades naifs: T12PR vs PR
Jacobson NEJM 2011
ILLUMINATE
N=540
REALIZE
N=662
Malades naifs: T12PR48 vs T12PR24
Sherman NEJM 2011
Malades en échec d’un Traitement antérieur
T12PR: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine
PR: Interferon pégylé + Ribavirine
Zuzem NEJM 2011
6
7. La trithérapie à base de télaprevir chez les
malades naifs et largement supérieure à la
bithérapie
75%
RVS %
Délta: 31%
P<0.01
44%
T12PR
PR48
T12PR: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine 24 à 48 semaines
PR: Interferon pégylé + Ribavirine
7
Jacobson NEJM 2011
8. Un traitement de 24 semaines est suffisant
chez les malades avec RVRe (ILLUMINATE)
eRVR (RVRe): réponse virologique étendue
8
Sherman NEJM 2011
9. La RVS chez les malades en échec d’un TRT
antérieur (REALIZE)
T12PR48
83%
PR48
RVS %
59%
24%
29%
15%
5%
rechuteurs
Répondeurs partiels
Répondeurs nuls
T12PR48: télapréviri pendant 12 semaines + INFpégylé + Ribavirine pendant 48 semaines
9
PR48: Interferon pégylé + Ribavirine pendant 48 semaines
Zuzem NEJM 2011
10. Quels sont les résultats de la trithérapie (télaprevir)
chez les malades cirrhotiques dans les études
cliniques phase III?:
ADVANCE
Malades naifs: 108 malades cirrhotiques
ILLUMINATE
REALIZE
Malades en échec d’un Traitement antérieur:
N=139 cirrhotiques
10
11. Taux de RVS chez les malades cirrhotiques en
fonction du statut antérieur des malades
(études clinique phase III/télaprevir)
84%
RVS %
73%
34%
14%
Naifs
rechuteurs
Répondeurs partiels
Répondeurs nuls
Sherman NEJM 2011
Jacobson NEJM 2011 11
Zuzem NEJM 2011
12. Résultats du traitement par trithérapie avec le
télaprevir chez les cirrhotiques dans la vraie vie:
CUPIC
Cohorte CUPIC (ANRS CO20) : 674 malades inclus dans 56 centres
•
• Malades: génotype 1, cirrhose compensée, en échec (rechute, réponse partielle, réponse
nulle) dans le cadre de l’ATU de cohorte
RVS12
• Analyse intermédiaire à S60 de 485 malades
Analyse intermédiaire
PEGIFNα-2b
+ RBV
n = 190
Suivi
BOC + PEG-IFNα-2b + RBV
BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour
TVR + PEG-IFNα-2a +
RBV
n = 295
Suivi
PEG-IFNα-2a + RBV
TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour
0
4
8
12
16
36
48
60
72
Semaines
12
Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
13. CUPIC : RVS12 chez le cirrhotique avec le
télaprevir en fonction de la réponse au
traitement antérieur
Telaprevir
RVS totale: 40 %( 118/295)
100
p = 0,004
RVS12 (%)
80
60
53 %
40
32 %
29 %
20
0
61/116
Rechuteurs
43/135
Répondeurs
partiels
8/28
43/85
32/80
Répondeurs
nuls
13
Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé
14. Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– Malades cirrhotiques
• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt
• Interactions médicamenteuses
• Gestion des effets secondaires
• Les nouveautés sur le télaprevir
14
16. Schéma thérapeutique: AMM du Télaprevir
(Incivo 375 mg)
*
e
e
*RVRe: réponse virologique rapide étendue: ARN VHC négatif à S4 et S12
J Hepatol 16
2014
Hepatology 2011
17. Modalité de surveillance
• Clinique: consultation / 2 semaines
• Biologique:
– NFS-pq/ 2 semaines pendant les 3 premiers mois puis /mois
– Bilan hépatique mensuel
– TSHus, créatinine, uricemie: trimestriel
• Virologique: ARN VHC à S4, S12, S24, Fin TRT et 24 semaines post traitement
J Hepatol 2014 17
19. Les interactions médicamenteuses
Drug-drug interactions
CYP3A4
TVR
• Métabolisme hépatique: CYP3A4
metabolites
• Association contre indiquée:
– Alfusosine (antagoniste de récepteur alpha1)
– Amiodarpne, flécaine, quinidine
Co-médications souvent
utilisées et non contre
– Dérivés de l’ergot de seigle
– benzodiazépine: midazolam, triazolam indiquée:++++
paracétamol,
– Sildénafil
Métoclopramide,
– Cisapride, cimétidine
desloratadine
– Antihistaminique: térfénadine, astémizole
– Statines: simvastatine, lovastatine, atrovastatine
– Inducteurs de CYP3A: rifampicine, millepertuis, carbamazepine,
phenobarbital, dexamethasone…
www.hep-druginteractions.org
19
20. Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– Malades cirrhotiques
• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt
• Interactions médicamenteuses
• Gestion des effets secondaires
• Les nouveautés sur le télaprevir
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25. La réduction des doses de ribavirine ne réduit
pas les chances de RVS (REALIZE)
25
26. CAT devant une anémie chez les malades
sous trithérapie
Il ne faut jamais réduire les doses de télaprevir
Romeo-Gomez J Hepatol 2013
EASL J Hepatol 2014
26
27. Télaprevir: brulures ano-rectale
Étude ADVANCE: 13% des malades
Prise en charge:
-Éliminer une diarrhée infectieuse/lésion anale (fissure)
-Anti-diarrhéique
-Bain de siège
-- suppositoire/crème (lidocaine)
--corticoides (pommades/lavement)
Sam Lee. PHC 2013
www.aphc.info
28. Plan
• Résultats du traitement par trithérapie/télaprevir:
– Malades naifs
– Malade en échec d’un traitement antérieur
– Malades cirrhotiques
• Interactions médicamenteuses
• Schéma thérapeutique et règles d’arrêt
• Gestions des effets secondaires
• Les nouveautés sur le télaprevir
28
30. Chez les malades IL28B CC, naifs ou rechuteurs , non
cirrhotiques, la trithérapie à base de Telaprevir peut être
raccourcie à 12SEM sans réduire les chances de RVS
92%
86%
RVS (%)
Étude CONCISE: T12PR12 vs T12PR24
-128 malades HVC, génotype 1
--IL28BCC
- Rechuteurs ou naifs
- Non cirrhotiques
T12PR12
T12PR24
30
Nelson, EASL 2013 abstract 881
31. Conclusion
• La trithérapie à base de télaprevir est efficace:
– 75% de RVS chez les malades naifs
– 83% de RVS chez les rechuteurs
• Analyse exhaustive des médicaments associés (risque d’interaction
médicamenteuse) +++
• La durée totale du traitement dépend du statut antérieur du malade du degré
de fibrose et de la cinétique virale
• La durée totale du TRT peut être raccourcie à 12 semaines chez Les malades ,
naifs ou rechuteurs, IL28B CC non cirrhotiques
• Les principaux effets secondaires sont l’anémie et le rash cutané
• La réduction des dose de ribavirine pour pallier à l’anémie ne réduit pas les
chances de RVS
31
