1. 7ème Congrès SMMV
mai 2017 - Marrakech
LES AOD en Pratique
Développement clinique des antidotes
où en sommes-nous ?
U1059
Patrick Mismetti
CHU de Saint-Etienne
DPI : Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Daichii Sankyo, Pfizer, Portola.
2. Quand ? - Processus Hgique en cours, grave et/ou non contrôlable
- Procédures invasives / stratégies thérapeutiques à risque Hgique +++
à réaliser dans des délais incompatibles avec disparition effets des AOD
Antidotes et AOD
- Surdosage (IRA) / intoxication…
Implications : - situations rares expérience limitée
- stratégies multiples, complexes utilisation sub-optimale
mises au point sur PK/PD nécessaires et suffisantes et sur guidelines
Quoi ? - Antidotes réduire les effets d’un médicament
• Non spécifiques
o Pharmacodynamique : hémostase) CPP, aCPP, rFVIIa
o pharmacocinétique (PK) : c(t) charbon activé, EER
• Spécifiques
o PK : c(t) idarucizumab, andexanet alfa, ciraparantag
3. Choix du Dabigatran et soutien de Boehringer Ingelheim
Antidotes et AOD
Antidotes non spécifiques disponibles :
• PK : EER – charbon activé
• PD : CPP – aCPP - rFVIIa
Antidotes spécifiques disponibles :
• Idarucizumab (Praxbind®)
Expériences disponibles
Expériences disponibles
• Case-reports
• PK/PD volontaires sains
• Volontaires sains
• Cohorte prospective (REVERSE AD)
• Case-reports
Extrapolation autres AOD (Xabans)
autres antidotes spécifiques (andexanet alfa, ciraparantag)
5. • Distribution vasculaire : Vd = 0.06 L/kg (# 5 L)
• T1/2 élimination initiale = 45’
95% éliminé en 4 h
• Elimination rénale dose-dépendante
dégradation tube proximal saturable
élimination sous forme inchangée
10 % si 1 g – 20 % si 2 g – 40 % si 4 g
AUC - de 44 % si IR légère
- de 84 % si IR modérée
Propriétés PK – Idarucizumab
idarucizumab
Dabigatran fixé
sur Fab
• Liaison équimolaire 1/1 avec abigatran
6. 100,000
10,000
1,000
100
10
0 8 16 24 32 40 48 h
45 - 64 ans : 5 g idarucizumab
C(t)idarucizumab(semi-log)
Glund et al. Clin Pharmacokinet 2017;56:41-54.
Propriétés PK - Idarucizumab : effet âge et rein / phase 1b
CL mL/mn
Vd SS L
T1/2 initiale h
45-64 ans
5 g n=8
47 ± 18
8.9 ± 25
0.78 ± 11
65 - 80 ans ‘’ ‘’
60 - 90 ml/mn : ‘’ ‘’
30 - 60 ml/mn : 2.5 g x 2 ‘’
65-80 ans
5 g n=8
60-90 ml/mn
5 g n=6
30-60 ml/mn
2.5 g x 2 n=6
40 ± 19
8.0 ± 34
0.91 ± 18
33 ± 11
6.3 ± 13
0.90 ± 16
26 ± 12
7.0 ± 12
1.16 ± 15
PK - Idarucizumab : Clairance, Vol. de distribution (steady-state), T1/2 d’élimination
8. 800 ng/ml
600
300
200
0
100
400
700
500
-2 0 2 4 6 8 10 -2 0 2 4 6 12 24 48 72 h
J3 J4
Dabigatran non lié dosage par MMS
Dabigatran total
DE 150 mg
Glund et al. Lancet 2015;386:680-90.
C(t)dabigatran
Propriétés PK du dabigatran avec ou sans idarucizumab
9 volontaires sains recevant 150 mg bid de DE pendant 3 jours puis
administration d’un bolus de 2 g d’Idarucizumab après dose de DE au 4ème jour
Dabigatran actif dosage par TTD
Idarucizumab 2 g
lié à idarucizumab et non lié
dosage par MMS
9. 200
0-2 8 124 20 24 h16
100
150
0
50
Volontaires âgés de 65 à 80 ans : n = 8
bolus idaru
dose 220 mg DE
C(t) dabigatran non lié ng/ml
Glund et al. Clin Pharmacokinet 2017;56:41-54.
Propriétés PD - Idarucizumab : effet dose / phase 1b
1 g idaru
5 g idaru
placebo
Idarucizumab totalement efficace
si et seulement si en excès par
rapport au dabigatran présent
dans le plasma et les tissus
(interaction équimolaire)
2 g idarucizumb # équimolaire à
Cmaxss 155 ng/ml dabigatran
chez VS recevant DE - 220 mg bid
(# Cmax médiane de RE-LY)
2 x 2.5 g pour couvrir c(t) toxiques
(> 90 percentiles de RE-LY)
10. Cohorte prospective de 300 pts sous dabigatran
Expérience clinique avec idarucizumab : REVERSE AD
• Groupe A : Hgie nécessitant réversion 3 sous-groupes: ICH, GIB, trauma
• Groupe B : procédure invasive ne pouvant être différée ≥ 8 h et nécessitant réversion
T0 10-30’ 1h 2h 4h 12h 24h …
2.5 g
bolus
Idaru
2.5 g
bolus
Idaru
90 jours
PK-PD
outcomes
PK dabi, idaru – PD = dTT, ECT, TCA évaluation centraliée
outcomes : AVC IDM MTEV décès (CV – autre) ‘’
Pollack et al. Thromb Haemost 2015;114:198-205
11. Cohorte prospective de 90 pts Groupe A
Hgie
n=51
Groupe B
Invasif
n=39
77 (48-93) 76 (56-93)âge (ans) : médiane (range)
10 % 18 %ClCr < 30 ml/mn
35 % -ICH
18 % -trauma
39 % -GIB
Pollack et al. N Engl J Med 2015.
REVERSE-AD : résultats intermédiaires n=90
n = 5 5.5 %ETE
n = 1 (20 %)• précoce ≤ 72 h
n = 18 20 %Décès
n = 4 (22 %)• liés au processus Hgique
12. 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1 2 3 4 5 6 7 8
médiane
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
1 2 3 4 5 6 7 8
75ème percentile
post
bolus 1
10’
30’
1h 2h 4h 12h 24hT0 post
B1
10’
30’
1h 2h 4h 12h 24hT0
C(t) libre en dabigatran / administration 2 bolus d’idaru de 2,5 g (15’ intervalle) soit 5 g au total
B1 B2
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1 2 3 4 5 6 7 8
95ème percentile
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
1 2 3 4 5 6 7 8
Maximum
post
B1
10’
30’
1h 2h 4h 12h 24hT0 post
B1
10’
30’
1h 2h 4h 12h 24hT0
Idarucizumab totalement efficace
si et seulement si en excès par
rapport au dabigatran présent
dans le plasma et les tissus
(interaction équimolaire)
REVERSE-AD : interaction PK idarucizumab - dabigatran
13. Réversion non spécifique des AOD dont dabigatran
Réduction effet des AOD
Réduction concentrations AOD
- CCP* inactifs PPSB 50 UI/kg
- CCP* activés FEIBA® 35 – 50 UI/kg
- rFVIIa Novosen® 90 µg/kg
• Mesure non spécifiques - charbon activé 50 g
- Epuration Extra-Rénale
• Facteurs de coagulation
• Produits hémostatiques - acide tranexamique 15 – 30 mg/kg
* CCP : concentrés de complexes prothrombinique
16. Réversion non spécifique AOD dont dabigatran
Réduction effet des AOD
Réduction concentrations AOD
- CCP* inactifs PPSB 50 UI/kg
- CCP* activés FEIBA® 35 – 50 UI/kg
- rFVIIa Novosen® 90 µg/kg
• Mesure non spécifiques - charbon activé 50 g
- Epuration Extra-Rénale
• Facteurs de coagulation
• Produits hémostatiques - acide tranexamique 15 – 30 mg/kg
* CCP : concentrés de complexes prothrombinique
17. Période 1 : HD à 200 ml/mn n = 7
Période 2 : HD à 400 ml/mn n = 7
Dabigatran 150 mg D1 H0 110 mg D2 H21 75 mg D3 H42
Hémodialyse : HD D1 : H-4 – 0 D3 : H50 – 54 D5 : H91- 95
Concentrationsng/ml
• 48.8 % de dabigatran épuré en 4 h si HD 200 ml/mn (147 74.6 ng/ml)
• 59.3 % de dabigatran épuré en 4 h si HD 400 ml/mn (140 56.5 ng/ml)
heures
Réversion non spécifique : hémodialyse et dabigatran
Khadzhynov et al. Thromb Haemost 2013;109:596-605.
7 insuffisants rénaux dialysés
Hémodialyse : réduction de 50 % des concentrations en dabigatran en 4H
quelque soit les modalités d’hémodilayse
18. 4.5
3.0
1.5
1.0
800 ng/ml
600
300
200
0
100
400
700
500
H0 H24 H48 H53 H60 H70 H90 H120H80
aPTT ratio Dabigatran c(t)
Créat = 996 µmol/l
Dabi = 730 ng/ml
aPTT ratio = 4.7
F 70 ans, FA, Chimio / LA IRA / obstruction rénale sur lyse tumorale
hématurie + épistaxis avec hypoTA
5 g idarucizumab
PCC
Sonde JJ
Hgie active Arrêt Hgie sans récidive
Quintard et al. Thromb Hæmost 2017;117:196-7.
Idarucizumab et situations critiques particulières…
• Réversion non spécifique par CPP insuffisante si c(t) élevée
• Idarucizumab temporairement efficace (biologique et clinique) si c(t) élevée et IRA
• 2ème bolus ± EER non nécessaire même ac c(t) élevée si Hgie contrôlée et voie élimination
restaurée (levée d’obstacle…)
19. H0H-30 H6 H12 H24 H36 H60H48H-24
2002000
aPTT sDabigatran ng/ml
1600
2200
8000
400
0
160
120
80
40
5 g idarucizumab
2 CGR
H 77 ans, FA / CHA2DS2-VASC = 3 sous dabi 110 g bid
- atcd HD il y a 19 mois, HTP primitive, BPCO IRC à 33 ml/mn
Admis / dyspnée, anurie > 48 h, sepsis, T° 35.7, TA = 80/63 créat = 365 µmol/l, apTT= 143 s, Hb=13,8 g/dl
rectorragies
Hb = 9 g/dl
Dabi = 1630 ng/ml
aPTT = 180 s
Fgène = 0.9 g/l
Simon et al. J Thromb Hæmost 2017. online.
Idarucizumab et situations critiques particulières…
H-6
Idarucizumab efficace ssi en excès par rapport dabigatran (intercation équimolaire)
• Envisager 2ème bolus si c(t) très élevées
• Envisager EER
• Envisager réversion non spécifique / management usuel si Hgie non contrôlé
DCEER 4h EER 4h
2 CGR
TXA 1g TXA 1g
1 pool PS
389 ng/ml
4 CGR
1530 ng/ml
20. H - 85 ans sous DE 110 bid / FA
• AVC isch. sévère – NIHSS = 30
• Occlusion en tandem CI-sylvienne G
• H17 de dernière prise DE mais TT > 60 s / 20
Idarucizumab à 160 mn / début Σtômes
rt-PA à 167 mn ‘’ ‘’
Scanner J1 - infarctus hémisphérique +++ (CM/CA)
- transformation Hgique (PH1 voire 2)
- effet de masse
Détérioration clinique progressive DC à J4
Idarucizumab et indications neurovasculaires
Ng et al. J Neurol 2017;264-594
Idarucizumab sans interférence avec rapport bénéfice risque thrombolyse en dehors dabi
• bénéfice rtPA sur lésion en tandem et à 3 h des Σtômes si > 85 ans ?
• sécurité rtPA sur 85 ans et NIHSS = 30 ?
Utilisation hazardeuse en neuro-vasculaire sans dosage spécifique ng/ml (TTD – MMS)
21. Réversion effet des inhibiteurs facteurs Xa : Xabans, HBPM, fondaparinux
Andexanet alfa : développement
Ruff et al. Circulation 2016;134:248-61.
Leurre pour aXa car
Conservation affinitéAndexanet alpha
Perte domaine GLA
Petre pp procaogulante
Ser Arg : perte activité
Catalytique / FII
23. Rivaroxaban : n = 26 Apixaban : n = 20
> 7 h post-dose AOD : bolus 400 mg + perf /2H 480 mg
< 7 h post-dose AOD : bolus 800 mg + perf /2H 960 mgDose d’Andexanet
fin de
bolus
fin de
perf H2
H4 H8 H12basal fin de
bolus
fin de
perf H2
H4 H8 H12basal
277 17 31 178 127 98 150 10 13 103 107 100
Efficacité de l’Andexanet-α : étude ANNEXA-4
Connolly et al. N Engl J Med 2016;375:1131-41.
Efficacité clinique bonne/excellente
81 % [IC95% 61-93]
Efficacité clinique bonne/excellente
75 % [IC95% 51-91]
N = 67 - 77 ans GIB = 49% - HIC = 42% - autres = 9% andexanet à 5h ± 2 / admission
24. o Sites de fixation / edoxaban, rivaroxaban, dabigtaran et héparines
o Sites de fixation / rivaroxaban apixaban, dabigatran, argatroban et héparines
o Sites de fixation / rivaroxaban, dabigatran et héparines
o Sites de fixation / edoxaban et apixaban
petite molécule synthétique avec plusieurs sites capables de se lier par liaisons hydrogène
non-covalente et par interactions charge-charge avec différents anticoagulants
Aripazine (Ciraparantag et PER977)
25. Effet de l’Aripazine et Edoxaban chez le vol sain : single bolus
Ansell et al N Engl J Med 2014;371:2141-2.
Aripazine : antidote universel
26. [Dabigatran initiale]
< 500 ng / ml
[Dabigatran initale]
> 500 ng / ml
Dabigatran libre post-bolus # 0 pour 24 heures
contrôle c(t) précoce (H12) si insuf. rénale sévère
• si Hgie non contrôlée ou CNS Hgique /geste invasif
mesures habituelles / Hgie ± réversion si c(t) > 0
Dabigatran libre post-bolus # 0 temporairement (< H4 - H8)
• Si insuf. rénale aigue ou IRC sévère selon risque hgique
suivi précoce c(t) et envisager 2ème bolus et EER
• Si Hgie non contrôlée ou CNS Hgique / geste invasif
dosage c(t) et 2ème bolus ± EER
réversion non spécifique (CCP >> aCCP >> rFVIIA)
mesures habituelles / Hgie
Considérations PK et interprétations personnelles
/ stratégies thérapeutiques potentielles